CN102525894A - 盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸异丙肾上腺素注射液的配方成分及其制剂工艺，所述盐酸异丙肾上腺素注射液的成分为：每10000ml内含，盐酸异丙肾上腺素5g、氯化钠60g～110g、依地酸二钠（EDTA-2Na）1g～5g、注射用水加至10000ml。本发明的盐酸异丙肾上腺素注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的国食药监注【2008】7号文——《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定及中国药典2010年版二部的质量标准。

Description

盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其是涉及盐酸异丙肾上腺素注射液及其制剂工艺。 
背景技术
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
盐酸异丙肾上腺素注射液用于治疗心源性或感染性休克、完全性房室传导阻滞及心搏骤停，盐酸异丙肾上腺素的化学名称为：4-[（2-异丙氨基-1-羟基）乙基]-1，2-苯二酚盐酸盐，分子式：C11H17NO3·HCl，分子量：247.72，结构式为：
。
现有的处方成本较高，并且制备方法不能达到《通知》的要求。
因此，我们需要一种处方及制剂工艺，既可以保证盐酸异丙肾上腺素注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定及中国药典2010年版二部的质量标准，又能将成本降低。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种盐酸异丙肾上腺素注射液的处方。
本发明的第二个目的是提供上述盐酸异丙肾上腺素注射液的制剂工艺。
为实现上述目的，本发明公开以下技术方案：一种盐酸异丙肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
    盐酸异丙肾上腺素          5g 
    氯化钠                    60g～110g
    依地酸二钠（EDTA-2Na）   1g～5g 
注射用水  加至            10000ml。
上述盐酸异丙肾上腺素注射液的制剂工艺，在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃以下，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用80℃～85℃的热注射用水溶解，待用； 
（3）启动搅拌器，将氯化钠、盐酸异丙肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液依次加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌5分钟使溶解； 
（4）以10%的盐酸或5%的氢氧化钠调节步骤（3）所得溶液的pH值，使pH值达2.3～4.3，加注射用水至总量，搅拌10分钟至均匀； 
（5）用0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤步骤（4）所得溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（6）将步骤（5）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
优选地，所述步骤（1）～（6）均按无菌生产工艺进行。
优选地，在步骤（6）之后进一步包括灭菌步骤：
（7）对步骤（6）所得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟或者121℃灭菌10~20分钟。
本发明还提供一种盐酸异丙肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    盐酸异丙肾上腺素         5g             
    氯化钠                   60g～110g
    焦亚硫酸钠               8g～12g
    依地酸二钠               1g～5g            
注射用水  加至           10000ml。
上述的盐酸异丙肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃以下，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用80℃～85℃的热注射用水溶解，待用； 
（3）启动搅拌器，将氯化钠、焦亚硫酸钠、盐酸异丙肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液依次加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌5分钟使溶解； 
（4）以10%盐酸或5%氢氧化钠调节步骤（3）所得溶液的pH值，使pH值达2.3～4.3，加注射用水至总量，搅拌10分钟至均匀； 
（5）用0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤步骤（4）获得的溶液至澄清；
（6）将步骤（5）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
优选地，所述步骤（1）至（6）采用无菌生产的方法进行。
优选地，在步骤（6）之后进一步包括灭菌步骤：
（7）然后进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟。
需要说明的是，本发明中涉及的氯化钠、焦亚硫酸钠及依地酸二钠均为有市售的常规试剂。
本发明的积极效果：本发明的盐酸异丙肾上腺素注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定及中国药典2010年版二部的质量标准，并且处方及制剂工艺成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
实施例1
盐酸异丙肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    盐酸异丙肾上腺素          5g             
    氯化钠                    85g 
    焦亚硫酸钠                10g
    依地酸二钠                3g            
注射用水  加至            10000ml。
其制剂工艺为：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，冷却至30℃以下，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用80℃～85℃的热注射用水溶解，待用； 
（3）启动搅拌器，将氯化钠、焦亚硫酸钠、盐酸异丙肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液依次加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌5分钟使溶解； 
（4）以10%盐酸或5%氢氧化钠调节步骤（3）所得溶液的pH值，使pH值达2.3～4.3，加注射用水至总量，搅拌10分钟至均匀； 
（5）用0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤步骤（4）获得的溶液至澄清；
（6）将步骤（5）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
（7）100℃灭菌30分钟，或者121℃灭菌12分钟。
按照中国药典2010年版二部有关盐酸异丙肾上腺素注射液的质量标准要求，对上述分别在100℃30分钟和 121℃12分钟的灭菌条件下制备的两种样品进行稳定性考察和检测，结果比较如下：
Figure 580009DEST_PATH_IMAGE003
此处方中，焦亚硫酸钠作为抗氧化剂，用于防止盐酸异丙肾上腺素的氧化。但由于焦亚硫酸钠易与盐酸异丙肾上腺素反应产生磺化物，且进行121℃12分钟灭菌后的样品不能使磺化物达到中国药典2010年版二部中盐酸异丙肾上腺素注射液的质量标准。
因此，我们对盐酸异丙肾上腺素注射液的处方工艺进行了修订，主要着重于抗氧剂的筛选，再按121℃12分钟的灭菌工艺进行灭菌，将制备的样品再次进行检验，试验数据如下：
通过以上试验，我们可以发现，去除盐酸异丙肾上腺素注射液中的抗氧剂无水亚硫酸钠或焦亚硫酸钠能避免磺化物的产生，盐酸异丙肾上腺素注射液可以采用121℃灭菌12分钟的终端灭菌工艺，各检查项均符合规定，可以保证SAL≤10-6，且F0≥12；而采用无菌生产工艺也适用，可以满足SAL不大于10-3的技术要求。但因肾上腺素类注射液易氧化，因此，需要对生产工艺进行改进，过滤灌封过程中均应不断通N2。
实施例2
盐酸异丙肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    盐酸异丙肾上腺素          5g             
    氯化钠                    60g          
    依地酸二钠                1g            
注射用水  加至            10000ml。
所述的盐酸异丙肾上腺素注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的注射用水，冷却至30℃以下，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用80℃～85℃的热注射用水溶解，待用； 
（3）启动搅拌器，将氯化钠、盐酸异丙肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液依次加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌5分钟使溶解； 
（4）以10%盐酸或5%氢氧化钠调节步骤（3）所得溶液的pH值，使pH值达2.3～4.3，加注射用水至总量，搅拌10分钟至均匀； 
（5）用0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤步骤（4）获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（6）将步骤（5）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
（7）100℃灭菌30分钟，或者121℃灭菌12分钟。
当然，上述制剂工艺中步骤（1）至（4）也可以采用无菌生产的方法进行注射液的配制，然后经0.45μm、0.22μm过滤获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2，再进行无菌灌封，灌封时安瓿内通N2。
对制得的盐酸异丙肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
Figure 201210000782X100002DEST_PATH_IMAGE007
与实施例1相比，本发明的生产过程在密闭环境中进行，且在过滤灌封时通过不断地通N2对产品进行密闭保护，以确保原料“盐酸异丙肾上腺素”不被氧化，从而达到了从处方中去除抗氧化剂“焦亚硫酸钠”的目的。
实施例3
盐酸异丙肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    盐酸异丙肾上腺素          5g             
    氯化钠                    85g          
    依地酸二钠                3g            
注射用水  加至            10000ml。
其制剂工艺与实施例2相同。
对制得的盐酸异丙肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
Figure 879589DEST_PATH_IMAGE008
实施例4
盐酸异丙肾上腺素注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
    盐酸异丙肾上腺素          5g             
    氯化钠                    110g          
    依地酸二钠                5g            
注射用水  加至            10000ml。
其制剂工艺与实施例2相同。
对制得的盐酸异丙肾上腺素注射液进行质量检测，其结果如下：
Figure 756278DEST_PATH_IMAGE010
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种盐酸异丙肾上腺素注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，                          
盐酸异丙肾上腺素         5g             
氯化钠                   60g～110g
依地酸二钠               1g～5g            
注射用水  加至           10000ml。
2.如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素注射液，其特征在于，还包含以下成分：每10000ml注射液内还含，焦亚硫酸钠  8g～12g。
3.一种如权利要求1所述的盐酸异丙肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，所述制剂工艺在密闭环境中进行，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃以下，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用80℃～85℃的热注射用水溶解，待用； 
（3）启动搅拌器，将氯化钠、盐酸异丙肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液依次加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌5分钟使溶解； 
（4）以10%盐酸或5%氢氧化钠调节步骤（3）所得溶液的pH值，使pH值达2.3～4.3，加注射用水至总量，搅拌10分钟至均匀； 
（5）用0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤步骤（4）获得的溶液至澄清，过滤过程中溶液储罐内通N2；
（6）将步骤（5）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
4.如权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（6）均按无菌生产工艺进行。
5.如权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，在步骤（6）之后进一步包括灭菌步骤：
（7）对步骤（6）所得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟或者121℃灭菌10~20分钟。
6.一种如权利要求2所述的盐酸异丙肾上腺素注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
（1）在配制容器中加配制总体积量90％的热注射用水，冷却至30℃以下，通CO215分钟，使之饱和；
（2）将依地酸二钠用80℃～85℃的热注射用水溶解，待用； 
（3）启动搅拌器，将氯化钠、焦亚硫酸钠、盐酸异丙肾上腺素以及步骤（2）获得的依地酸二钠溶液依次加入步骤（1）获得的注射用水中，搅拌5分钟使溶解； 
（4）以10%盐酸或5%氢氧化钠调节步骤（3）所得溶液的pH值，使pH值达2.3～4.3，加注射用水至总量，搅拌10分钟至均匀； 
（5）用0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤步骤（4）获得的溶液至澄清；
（6）将步骤（5）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
7.如权利要求6所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（6）在密闭环境中进行，并按无菌生产工艺进行。
8.如权利要求6所述的制剂工艺，其特征在于，在步骤（6）之后进一步包括灭菌步骤：
（7）对步骤（6）所得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃灭菌30分钟。
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