CN101439031A - 一种含18种氨基酸的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是以如下成分按重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA－II)：门冬氨酸1.50，谷氨酸2.50，丝氨酸1.90，组氨酸3.00，甘氨酸3.50，苏氨酸2.50，丙氨酸7.20，精氨酸4.90，酪氨酸0.20，胱氨酸0.20，缬氨酸3.20，蛋氨酸2.50，色氨酸0.85，苯丙氨酸3.50，异亮氨酸2.50，亮氨酸3.40，赖氨酸醋酸盐5.50，脯氨酸2.90，盐酸半胱氨酸0.10，柠檬酸0.20。该组合物不含亚硫酸盐类抗氧剂，使所得产品在临床使用上更安全。经加速试验，检测结果表明本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物的稳定性与市售含亚硫酸盐类的同类产品相同或更好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种含18种氨基酸的药物组合物。
背景技术
含18种氨基酸的药物组合物是由18种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于非肠道营养剂。
由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。
目前，我国大部分复方氨基酸注射液生产厂家均采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。由于产品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。
到目前为止，国家药监局已批准上市销售的复方氨基酸注射液类药物许多品种的质量标准中，对亚硫酸盐的用量高的达到1000mg/L，低的为30mg/L.并且均无对亚硫酸盐含量测定。药品质量国家标准之所以不对亚硫酸盐的含量作更严格的控制，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在目前的技术条件下，还无法生产出不含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液。
然而自20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的毒副作用，是在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究后。同时，西方发达国家的药政当局也加紧收集有关临床不良反应的报告。临床上最常见的有关副反应是亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性喉部水肿、低血压、休克、甚至死亡。
对亚硫酸盐类的药理学、分子生物学、毒理学及药物相互作用等方面的研究也证实了亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。
亚硫酸盐类在复方氨基酸注射液中有特殊的药物相互作用。含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液能造成某些维生素的降解，降解的速度同亚硫酸盐的浓度有密切关系。如在含500mg/l亚硫酸氢钠的复方氨基酸注射液中加入硫胺，室温储存24小时后，几乎全部降解，VB1和叶酸在亚硫酸盐浓度为100mg/l的静脉全营养混合液中24小时后会明显降解。在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75％，人们尤其怀疑色氨酸的6种转化产物对人体肝脏的毒性作用，因为试验发现接受含有亚硫酸盐的复方氨基酸注射液注射的大鼠的肝细胞组织发生了变化，其肝酶、胆红素和门静脉周脂肪浸润均有增高。
在人体上能观察到的共同指征是血浆中胆红素和氨基转氨酶的下降。研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响。亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、维生素K—3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚硫酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。
至80年代中期，亚硫酸盐类对人体的毒副作用已被较充分地认识。为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。各国药典对注射剂中附加剂的类型和用量虽有差异，但从安全性考虑，认为附加剂的用量越少越好。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量(ADI)在西方国家被限定为约0.7mgSO2/kg体重，相当于70公斤体重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。
国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-014)-2001Z—2002，对复方氨基酸注射液(18AA-II)中亚硫酸盐含量的规定为每1000毫升产品中含30毫克，国际上的标准也基本相同。尽管标准中亚硫酸盐含量低于允许日摄入量，但其毒副作用并未完全消除，因此研制彻底消除亚硫酸盐毒副作用的不含亚硫酸盐的制剂十分必要。
中国专利CN1189167C公开了一种复方氨基酸注射液，其特征是：该注射液中作为抗氧化剂的焦亚硫酸盐含量为1030mg/L。
中国专利CN101120917A和CN101120918A公开了不含抗氧化剂的复方氨基酸注射液，其特征是在生产的全过程用氮气保护。
理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加抗氧化剂亚硫酸类盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平。从其公开的工艺看还存在漏洞，能否达到目的还存在不确定因素。值得指出的是，我国目前绝大多数复方氨基酸注射液生产企业还不具备生产全过程氮气保护的工艺条件和设备，要达到这样的要求，需要进行脱胎换骨的彻底改造，不仅投入巨大，而且能否达到目的还存在不确定因素，可以说溶液中完全不含氧在实际生产中是不可能实现的。
因此探索生产不含亚硫酸盐类抗氧化剂的复方氨基酸注射液，值得研究。
发明内容
本发明的目的在于研制一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂的含18种氨基酸的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供制备一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂的18种氨基酸的药物组合物的制备方法。
在这种药物组合物内，亚硫酸盐类的含量为0，因此这种药物组合物能彻底消除了亚硫酸盐类对人体的毒副作用。
按照本发明的技术方案，该药物组合物是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA—II)：
门冬氨酸 1.275—3.795 谷氨酸 2.125—6.555
丝氨酸 1.615—5.175 组氨酸 2.550—7.820
甘氨酸 2.975—9.085 苏氨酸 2.125—6.555
丙氨酸 6.120—18.745 精氨酸 4.165—12.880
酪氨酸 0.160—0.360 胱氨酸 0.160—0.240
缬氨酸 2.720—8.395 蛋氨酸 2.125—6.555
色氨酸 0.722—2.185 苯丙氨酸 2.975—9.085
异亮氨酸 2.125—6.555 亮氨酸 2.890—9.085
赖氨酸醋酸盐 4.675—14.605 脯氨酸 2.465—7.820
盐酸半胱氨酸 0.010—1.000， 柠檬酸 0.010—1.000，
注射用水适量，配成1000体积份溶液；
所述组合物的注射液的PH值为5.06.2。
按照本发明的技术方案，该药物组合物是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料的重量份数比例为：
门冬氨酸 1.275—2.875 谷氨酸 2.125—4.830
丝氨酸 1.615—3.910 组氨酸 2.550—5.750
甘氨酸 2.975—6.785 苏氨酸 2.125—4.830
丙氨酸 6.120—14.030 精氨酸 4.165—9.660
酪氨酸 0.160—0.240 胱氨酸 0.160—0.240
缬氨酸 2.720—6.325 蛋氨酸 2.125—4.830
色氨酸 0.722—1.610 苯丙氨酸 2.975—6.785
异亮氨酸 2.125—4.830 亮氨酸 2.890—6.785
赖氨酸醋酸盐 4.675—10.925 脯氨酸 2.465—5.750
盐酸半胱氨酸 0.100—0.500， 柠檬酸 0.100—0.500
按照本发明的技术方案，该药物组合物是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料的重量份数比例为：
门冬氨酸 1.50 谷氨酸 2.50
丝氨酸 1.90 组氨酸 3.00
甘氨酸 3.50 苏氨酸 2.50
丙氨酸 7.20 精氨酸 4.90
酪氨酸 0.20 胱氨酸 0.20
缬氨酸 3.20 蛋氨酸 2.50
色氨酸 0.85 苯丙氨酸 3.50
异亮氨酸 2.50 亮氨酸 3.40
赖氨酸醋酸盐 5.50 脯氨酸 2.90
盐酸半胱氨酸 0.10 柠檬酸 0.20.
按照本发明的技术方案，该药物组合物的一种含18种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将加入胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45um、0.22um微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于115℃灭菌30min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA—II)。
(7)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于115℃灭菌30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA-II)。
研究中发现，只要处于溶液状态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与，金属离子在这个过程中具有催化作用。因此，尽管产品溶液密封在输液瓶中，外界氧气无法进入，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加抗氧化剂亚硫酸类盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平，并不能完全解决氨基酸的氧化分解反应问题。
因此要解决氨基酸的氧化分解反应就需要从2个方面入手：一是尽可能降低溶液状态的氨基酸同极微量的氧气接触；二是解决微量金属离子的催化问题。这二个环节解决得好，就可以切断氨基酸的氧化分解反应的发生。
本发明技术方案的基本原理是：通过加热注射用水，驱除溶解于水中的微量氧；在氮气保护下，能较好地抑制氧的再溶入；同时由于加入的柠檬酸具有较好的螯合性能，抑制了溶液中微量金属离子的催化作用，较好地解决了氨基酸的被氧化问题；此外还由于盐酸半胱氨酸具有的抗氧化作用，切断了氨基酸同极微量的氧气接触，与柠檬酸协同保持复方氨基酸注射液的稳定。
本发明的优点在于：
1.通过加热的方法，解决了溶于水中的微量氧问题；
2.通过全程充氮气保护，解决了工艺过程中的氧再溶入问题；
3.通过柠檬酸的螯合作用，解决了生产过程中不可避免带入到溶液中的微量金属离子的催化作用问题，同时我们发现柠檬酸对盐酸半胱氨酸的抗氧化作用有很好的增效作用；
4.通过盐酸半胱氨酸具有的抗氧化作用，切断了氨基酸同极微量的氧气接触。
通过上述优点的综合作用，杜绝了复方氨基酸注射液生产中可能存在的工艺漏洞，故本发明生产出的产品完全不含亚硫酸盐类抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐类对人体的危害，使所得产品更安全。同时可以大大节省复方氨基酸注射液生产企业的改造投入，生产设备和工艺简单，非常适合大规模的工业化生产。
以下通过有关试验对本发明的技术方案作进一步说明：
一.抗氧化剂柠檬酸和盐酸半胱氨酸组合选择及用量的试验
按本发明的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(18AA—II)不同的样品：空白对照：不含盐酸半胱氨酸和柠檬酸；试验组1：含盐酸半胱氨酸0.1g/L，不含柠檬酸；试验组2：含盐酸半胱氨酸0.5g/L，不含柠檬酸；试验组3：不含盐酸半胱氨酸，含柠檬酸0.1g/L；试验组4：不含盐酸半胱氨酸，含柠檬酸0.5g/L；试验组5：含盐酸半胱氨酸0.1g/L，柠檬酸0.1g/L；试验组6：含盐酸半胱氨酸0.1g/L，柠檬酸0.2g/L；试验组7：含盐酸半胱氨酸0.1g/L，柠檬酸0.3g/L；试验组8：含盐酸半胱氨酸0.1g/L，柠檬酸0.5g/L；试验组9：含盐酸半胱氨酸0.2g/L，柠檬酸0.2g/L；试验组10：含盐酸半胱氨酸0.3g/L，柠檬酸0.2g/L。试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、透光率、pH值等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表1。
表1：柠檬酸和盐酸半胱氨酸组合及用量的试验情况表
试验结果表明：不含盐酸半胱氨酸和柠檬酸的产品在储藏期间不稳定。单用盐酸半胱氨酸的产品质量也不稳定，用量增加，产品颜色更深，可见盐酸半胱氨酸用量不是越多越好。可能因为盐酸半胱氨酸在保护其它氨基酸被氧化的同时，其自身氧化变色，给产品澄明度带来不利影响，使产品澄明度不合格。单用柠檬酸产品质量也不稳定，用量增加，抗氧化性提高不明显，也不允许加入太多的附加剂。联合加入盐酸半胱氨酸和柠檬酸，其抗氧化性能比单加盐酸半胱氨酸或柠檬酸的好，因此我们认为：柠檬酸在抑制氨基酸被氧化，稳定制剂方面发挥了很好的作用，同时对盐酸半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用。试验中还发现盐酸半胱氨酸添加量不变时，制剂中随着柠檬酸添加量的增加，其抗氧化性略有增加但不明显，增加柠檬酸添加量不仅增加成本，而且使附加剂的量无谓增加，不符合制剂原则。还发现柠檬酸添加量不变时，制剂中随着盐酸半胱氨酸添加量的增加，其抗氧化性无明显变化，但澄明度不合格。在满足制剂稳定性的前提下，尽量使用较少的附加剂，所以较好的效果是盐酸半胱氨酸的量是0.1g/L，柠檬酸的用量是0.1-0.3g/L，优选为盐酸半胱氨酸的量是0.1g/L，柠檬酸的用量是0.2g/L。
二.样品与市售含焦亚硫酸钠的同类产品的稳定性比较试验
按本发明的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(18AA-II)不同的样品：试验组1：含盐酸半胱氨酸0.1g/L和柠檬酸0.2g/L；试验组2：(参照中国专利CN1189167C方法，使用最低量的焦亚硫酸钠)含焦亚硫酸钠0.01g/L；试验组3：(参照中国专利CN1189167C方法，使用最高量的焦亚硫酸钠)含焦亚硫酸钠0.03g/L，与目前市售同类产品所含焦亚硫酸钠量相同。
为考查所制备的样品的稳定性，我们采用加速试验方法，将试验的样品置于60℃恒温箱中，提高其氧化速率。如果在加速条件下能保持稳定，那么在5—25℃且遮光条件下的稳定性就会更好。每组生产40瓶，每批各取10瓶，分别放入置于60℃恒温箱中放置5天、10天、30天，保持空气流通。
按国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-014)-2001Z—2002，检测样品的外观性状，透光率和pH值，结果见表2，表3，表4，表5。
1、样品在0天时检测其性状、透光率、pH值等，结果见表2。
表2：样品在0天时检测结果
2、样品第5天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表3。
表3：样品在第5天的检测结果
与0天结果比较，通光率可反应样品被氧化的程度，通光率数值越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。结果表明：3组试验样品第5天的性状、透光率、PH值均无显著性差异。
3、样品第10天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表4。
表4：样品在第10天的检测结果
试验结果表明：与0天及5天结果比较，3组试验样品第10天的性状、透光率、PH值表现出细微的差异，实验组1、2、3所得产品质量经加速试验全部合格，但实验组2所得产品性状为微黄色。
4、样品第30天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表5。
表5：样品在第30天的检测结果
试验结果表明：与0天，5天，10天结果比较，3组试验样品第30天的性状、透光率、PH值表现出了较大差异，实验组1、3所得产品质量经加速试验全部合格，但实验组1比实验组3的稳定性更好，实验组2所得产品质量经加速试验不合格。
从实验结果可看出含有盐酸半胱氨酸和柠檬酸的样品的性状、透光率、PH值，具有与含焦亚硫酸盐抗氧剂30mg/L的制剂的略优的效果，完全可取代可致严重毒副作用的焦亚硫酸钠，其抗氧化性完全符合同类药品国家标准的要求。
三、样品质量检测
为考查本发明产品的质量，我们分别于产品制成后的0月，1月，2月，3月，6月，按国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-014)-2001Z—2002“复方氨基酸注射液(18AA—II)”的标准进行检验。
检测结果表明：含盐酸半胱氨酸0.1g/L和柠檬酸0.2g/L的复方氨基酸注射液(18AA-II)样品的各项指标合格，产品合格。具体检测结果见表6。
表6：本发明的复方氨基酸注射液(18AA-II)质量检测结果
| 检测项目 | 标准指标 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| PH值 | 应为5.0—6.2 | 5.74 | 5.74 | 5.74 | 5.74 | 5.73 |
| 性状 | 几乎无色的澄明液体 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 透光率 | 不得低于95％ | 99.0％ | 99.0％ | 99.0％ | 99.0％ | 89.8％ |
| 门冬氨酸 | 标示量85—115％ | 92.0％ | 92.0％ | 92.0％ | 91.9％ | 91.7％ |
| 谷氨酸 | 标示量85—115％ | 108.0％ | 108.0％ | 108.0％ | 108.0％ | 107.9％ |
| 丝氨酸 | 标示量85—115％ | 95.8％ | 95.8％ | 95.8％ | 95.8％ | 95.7％ |
| 精氨酸 | 标示量85—115％ | 95.5％ | 95.5％ | 95.5％ | 95.5％ | 95.3％ |
| 甘氨酸 | 标示量85—115％ | 92.6％ | 92.6％ | 92.5％ | 92.1％ | 92.0％ |
| 苏氨酸 | 标示量85—115％ | 93.6％ | 93.6％ | 93.6％ | 93.5％ | 93.2％ |
| 脯氨酸 | 标示量85—115％ | 90.7％ | 90.7％ | 90.7％ | 90.7％ | 90.5％ |
| 丙氨酸 | 标示量85—115％ | 103.8％ | 103.8％ | 103.8％ | 103.8％ | 103.8％ |
| 缬氨酸 | 标示量85—115％ | 88.4％ | 88.4％ | 88.3％ | 88.1％ | 88.0％ |
| 蛋氨酸 | 标示量85—115％ | 110.0％ | 110.0％ | 110.0％ | 110.0％ | 110.0％ |
| 异亮氨酸 | 标示量85—115％ | 96.4％ | 96.4％ | 96.4％ | 96.2％ | 96.0％ |
| 亮氨酸 | 标示量85—115％ | 102.1％ | 102.1％ | 102.1％ | 102.1％ | 102.0％ |
| 色氨酸 | 标示量85—115％ | 89.1％ | 89.1％ | 88.9％ | 88.8％ | 88.7％ |
| 组氨酸 | 标示量85—115％ | 93.0％ | 93.0％ | 93.0％ | 92.8％ | 92.5％ |
| 苯丙氨酸 | 标示量85—115％ | 92.0％ | 92.0％ | 91.9％ | 91.7％ | 91.6％ |
| 赖氨酸醋酸盐 | 标示量85—115％ | 93.3％ | 93.3％ | 93.3％ | 93.3％ | 93.1％ |
| 酪氨酸 | 标示量80—120％ | 90.0％ | 90.0％ | 89.8％ | 89.7％ | 89.5％ |
| 胱氨酸 | 标示量80—120％ | 101.0％ | 100.9％ | 100.9％ | 100.7％ | 100.4％ |
从上述检测结果看，样品各指标无明显变化，表明样品质量稳定。本发明产品的稳定性良好，也反应了本发明的技术方案是可行的，有效的。
下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明技术方案并不局限于实施例。
实施例1：
1、处方：
门冬氨酸 15.0g 谷氨酸 25.0g 丝氨酸 19.0g
组氨酸 30.0g 甘氨酸 35.0g 苏氨酸 25.0g
丙氨酸 72.0g 精氨酸 49.0g 酪氨酸 2.0g
胱氨酸 2.0g 缬氨酸 32.0g 蛋氨酸 25.0g
色氨酸 8.5g 苯丙氨酸 35.0g 异亮氨酸 25.0g
亮氨酸 34.0g 赖氨酸醋酸盐 55.0g 脯氨酸 29.0g
盐酸半胱氨酸 1.0g 柠檬酸 2.0g 注射用水 适量
全量10000ml
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml，上塞轧盖，于115℃灭菌30min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA—II)40瓶。
实施例2：
1、处方：
门冬氨酸 12.75g 谷氨酸 21.25g 丝氨酸 16.15g
组氨酸 25.5g 甘氨酸 29.75g 苏氨酸 21.25g
丙氨酸 61.2g 精氨酸 41.65g 酪氨酸 1.6g
胱氨酸 1.6g 缬氨酸 27.2g 蛋氨酸 21.25g
色氨酸 7.22g 苯丙氨酸 29.75g 异亮氨酸 21.25g
亮氨酸 28.9g 赖氨酸醋酸盐46.75g 脯氨酸 24.65g
盐酸半胱氨酸 1.0g 柠檬酸 1.0g 注射用水 适量
全量10000ml。
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml，封口，于115℃灭菌30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA-II)40袋。
实施例3：
1、处方：
门冬氨酸 28.75g 谷氨酸 48.3g 丝氨酸 39.1g
组氨酸 57.5g 甘氨酸 67.85g 苏氨酸 48.3g
丙氨酸 140.3g 精氨酸 96.6g 酪氨酸 2.4g
胱氨酸 2.4g 缬氨酸 63.25g 蛋氨酸 48.3g
色氨酸 16.1g 苯丙氨酸 67.85g 异亮氨酸 48.3g
亮氨酸 67.85g 赖氨酸醋酸盐 109.25g 脯氨酸 57.5g
盐酸半胱氨酸 2.0g 柠檬酸 3.0g 注射用水 适量
全量10000ml
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)在调配罐中加入80％的注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在85℃以上，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；
(3)将上述称重的亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、门冬氨酸、谷氨酸和缬氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，并用10％氢氧化钠溶液调整pH值到5.5-7.0；
(4)将溶液冷却到60℃，再依次加入余下的各原辅料，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，在全程充氮气保护下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附18min，粗滤；
(5)在充氮保护下，经钛棒过滤至稀配罐：定容、搅拌均匀后，经0.45um、0.22um微孔滤芯精滤，于氮气流保护下将精滤液灌装到输液瓶中，每瓶500ml，轧盖，于-110℃灭菌30min，灯检包装即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA)20瓶。
实施例4：
1、处方：
门冬氨酸 15g 谷氨酸 25g 丝氨酸 19g
组氨酸 30g 甘氨酸 35g 苏氨酸 25g
丙氨酸 72g 精氨酸 49g 酪氨酸 2g
胱氨酸 2g 缬氨酸 32g 蛋氨酸 25g
色氨酸 8.5g 苯丙氨酸 35g 异亮氨酸 25g
亮氨酸 34g 赖氨酸醋酸盐 55g 脯氨酸 29g
盐酸半胱氨酸 2.0g 柠檬酸 3.0g 注射用水 适量
全量10000ml
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋500ml，封口，于115℃灭菌30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA-II)浓度为5％的注射液20袋。
实施例5：
1、处方：
门冬氨酸 25g 谷氨酸 42g 丝氨酸 34g
组氨酸 50g 甘氨酸 59g 苏氨酸 42g
丙氨酸 122g 精氨酸 84g 酪氨酸 2g
胱氨酸 2g 缬氨酸 55g 蛋氨酸 42g
色氨酸 14g 苯丙氨酸 59g 异亮氨酸 42g
亮氨酸 59g 赖氨酸醋酸盐95g 脯氨酸 50g
盐酸半胱氨酸 1.0g 柠檬酸 2.0g 注射用水 适量
全量10000ml
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml，上塞轧盖，于115℃灭菌30min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA—II)浓度为8.5％的注射液40袋。
实施例6：
1、处方：
门冬氨酸 33g 谷氨酸 57g 丝氨酸 45g
组氨酸 68g 甘氨酸 79g 苏氨酸 57g
丙氨酸 163g 精氨酸 112g 酪氨酸 3g
胱氨酸 2g 缬氨酸 73g 蛋氨酸 57g
色氨酸 19g 苯丙氨酸 79g 异亮氨酸 57g
亮氨酸 79g 赖氨酸醋酸盐 127g 脯氨酸 68g
盐酸半胱氨酸 1.0g 柠檬酸 2.0g 注射用水 适量
全量10000ml
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml，封口，于115℃灭菌30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA-II，)浓度为11.4％的注射液40袋。
实施例7：
1、处方：
门冬氨酸 37.95g 谷氨酸 65.55g 丝氨酸 51.75g
组氨酸 78.20g 甘氨酸 90.85g 苏氨酸 65.55g
丙氨酸 187.45g 精氨酸 128.8g 酪氨酸 3.6g
胱氨酸 2.4g 缬氨酸 83.95g 蛋氨酸 65.55g
色氨酸 21.85g 苯丙氨酸 90.85g 异亮氨酸 65.55g
亮氨酸 90.85g 赖氨酸醋酸盐 146.05g 脯氨酸 78.2g
盐酸半胱氨酸 2.0g 柠檬酸 3.0g 注射用水 适量
全量10000ml
2、制备工艺
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶500ml，上塞轧盖，于115℃灭菌30min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA—II)浓度为12％的注射液20瓶。
Claims (4)
1.一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的18AA—II复方氨基酸注射液：
门冬氨酸 1.275—3.795 谷氨酸 2.125—6.555
丝氨酸 1.615—5.175 组氨酸 2.550—7.820
甘氨酸 2.975—9.085 苏氨酸 2.125—6.555
丙氨酸 6.120—18.745 精氨酸 4.165—12.880
酪氨酸 0.160—0.360 胱氨酸 0.160—0.240
缬氨酸 2.720—8.395 蛋氨酸 2.125—6.555
色氨酸 0.722—2.185 苯丙氨酸 2.975—9.085
异亮氨酸 2.125—6.555 亮氨酸 2.890—9.085
赖氨酸醋酸盐 4.675—14.605 脯氨酸 2.465—7.820
盐酸半胱氨酸 0.010—1.000， 柠檬酸 0.010—1.000，
注射用水适量，配成1000体积份溶液；所述组合物的注射液的PH值为5.0—6.2。
2.根据权利要求1的一种含18种氨基酸的药物组合物，所述的18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料的重量份数比例为：
门冬氨酸 1.275—2.875 谷氨酸 2.125—4.830
丝氨酸 1.615—3.910 组氨酸 2.550—5.750
甘氨酸 2.975—6.785 苏氨酸 2.125—4.830
丙氨酸 6.120—14.030 精氨酸 4.165—9.660
酪氨酸 0.160—0.240 胱氨酸 0.160—0.240
缬氨酸 2.720—6.325 蛋氨酸 2.125—4.830
色氨酸 0.722—1.610 苯丙氨酸 2.975—6.785
异亮氨酸 2.125—4.830 亮氨酸 2.890—6.785
赖氨酸醋酸盐 4.675—10.925 脯氨酸 2.465—5.750
盐酸半胱氨酸 0.100—0.500， 柠檬酸 0.100—0.500。
3、根据权利要求1所述的一种含18种氨基酸的药物组合物，所述的18种氨基酸和/或其盐及辅料为原料的重量份数比例为：
门冬氨酸 1.50 谷氨酸 2.50
丝氨酸 1.90 组氨酸 3.00
甘氨酸 3.50 苏氨酸 2.50
丙氨酸 7.20 精氨酸 4.90
酪氨酸 0.20 胱氨酸 0.20
缬氨酸 3.20 蛋氨酸 2.50
色氨酸 0.85 苯丙氨酸 3.50
异亮氨酸 2.50 亮氨酸 3.40
赖氨酸醋酸盐 5.50 脯氨酸 2.90
盐酸半胱氨酸 0.10 柠檬酸 0.20。
4.根据权利要求1所述的一种含18种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80—85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸，溶解；
(3)在氮气流保护下，将胱氨酸加入柠檬酸溶液中溶解后，再加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸和盐酸半胱氨酸，搅拌溶解，用醋酸调节pH5.0至6.2，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于115℃灭菌30min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物(18AA—II)。
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