CN101357118B

CN101357118B - 一种含15种氨基酸的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN101357118B
Application number: CN2008101669065A
Authority: CN
Inventors: 郑飞雄
Original assignee: Individual
Current assignee: Fujian fengkaisi Investment Co.,Ltd.
Priority date: 2008-09-26
Filing date: 2008-09-26
Publication date: 2010-07-28
Anticipated expiration: 2028-09-26
Also published as: CN101357118A

Abstract

本发明公开了一种含15种氨基酸的药物组合物及其制备方法，其特征在于它是由15种氨基酸为原料及附加剂按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液：L-异亮氨酸6.1-10.8，L-亮氨酸8.8-16.6，L-醋酸赖氨酸4.6-10.4，L-蛋氨酸0.8-3.0，L-苯丙氨酸0.8-3.9，L-苏氨酸1.6-5.4，L-色氨酸0.5-1.1，L-缬氨酸6.7-10.7，L-丙氨酸3.2-9.3，L-精氨酸4.6-7.2，L-组氨酸1.2-2.9，L-脯氨酸5.0-9.6，L-丝氨酸2.6-6.0，甘氨酸2.6-10.8，L-盐酸半胱氨酸0.1-1.0，柠檬酸0.1-0.5，注射用水适量；该注射液不含亚硫酸盐类抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐类对人体的危害，使所得产品更安全。该注射液pH值为5.5-7.0。经加速试验和质量检测，结果表明本发明的一种含15种氨基酸的药物组合物稳定性与市售含亚硫酸盐类的同类产品相同或更好。

Description

一种含15种氨基酸的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说涉及一种含15种氨基酸的药物组合物及其制备方法。

背景技术

含15种氨基酸的药物组合物是由15种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于非肠道营养剂。

由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。

目前，我国大部分复方氨基酸注射液生产厂家普遍采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。由于产品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。

到目前为止，国家药监局已批准上市销售的复方氨基酸注射液类药物许多品种的质量标准中，对亚硫酸盐的用量高的达到1000mg/L，低的为300mg/L.并且均无对亚硫酸盐含量的测定。药品质量国家标准之所以不对亚硫酸盐的含量作更严格的控制，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在现有技术条件下，还无法生产出不含或含亚硫酸盐极少的复方氨基酸注射液。

然而自20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的副作用并在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究。同时，西方发达国家的药政当局也加紧收集有关临床不良反应的报告。临床上最常见的有关副反应是亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性喉部水肿、低血压、休克、甚至死亡。

对亚硫酸盐的药理学、分子生物学、毒理学及药物相互作用等方面的研究也证实了亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。

亚硫酸盐在复方氨基酸注射液中有特殊的药物相互作用。含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液能造成某些维生素的降解，降解的速度同亚硫酸盐的浓度有密切关系。如在含500mg/l亚硫酸氢钠的复方氨基酸注射液中加入硫胺，室温储存24小时后，几乎全部降解，VB₁和叶酸在亚硫酸盐浓度为100mg/l的静脉全营养混合液中24小时后会明显降解。在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75％，人们尤其怀疑色氨酸的6种转化产物对人体肝脏的毒性作用，因为试验发现接受含有亚硫酸盐的复方氨基酸注射液注射的大鼠的肝细胞组织发生了变化，其肝酶、胆红素和门静脉周脂肪浸润均有增高。

在人体上能观察到的共同指征是血浆中胆红素和氨基转氨酶的下降。研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响。亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、维生素K—3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚硫酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。

至80年代中期，亚硫酸盐对人体的副作用已被较充分地认识。为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。各国药典对注射剂中附加剂的类型和用量亦有差异。从安全性考虑，认为附加剂的用量越少越好。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量(ADI)在西方国家被限定为约0.7mgSO₂/kg体重，相当于70公斤体重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。

我国对复方氨基酸注射液(15-HBC)中亚硫酸盐含量的规定为每1000毫升产品中含500毫克，国际上的标准也基本相同。成人每天需要输入500毫升复方氨基酸注射液方能满足生理需要。以复方氨基酸注射液中含500mg/L的亚硫酸氢钠为例，在输入500毫升复方氨基酸注射液的同时被迫接受了比口服允许摄入量2倍多的亚硫酸盐。因此，病人和医生面对两难的选择：要么为降低副作用的发生而减少复方氨基酸注射液的剂量，但疗效不能保证；要么为保证疗效，接受明知有害的过多的亚硫酸盐，从而面临副作用的危险。这种情况大大限制了复方氨基酸注射液这种重要药品的临床应用。

中国专利CN1189167C公开了一种复方氨基酸注射液，其特征是：该注射液中作为抗氧化剂的亚硫酸盐含量为0.001—0.003％。

中国专利CN101120917A和CN101120918A公开了不含抗氧化剂的复方氨基酸注射液，其特征是在生产的全过程用氮气保护。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加亚硫酸盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平。从其公开的工艺看还存在漏洞，能否达到目的还存在不确定因素。

值得指出的是，我国目前绝大多数复方氨基酸注射液生产企业还不具备生产全过程氮气保护的工艺条件和设备，要达到这样的要求，需要进行脱胎换骨的彻底改造，不仅投入巨大，而且能否达到目的还存在不确定因素。

因此探索生产不含亚硫酸盐类抗氧化剂的复方氨基酸注射液，值得研究。

发明内容

本发明的目的在于研制一种不含亚硫酸盐的含15种氨基酸的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供制备一种不含亚硫酸盐的15种氨基酸的药物组合物的制备方法。

在这种药物组合物内，亚硫酸盐的含量为0，因此这种药物组合物消除了亚硫酸盐类对人体的副作用。

按照本发明的技术方案，该药物组合物是一种含15种氨基酸为原料和附加剂按以下重量份数比例制成不同浓度的注射液：

L-异亮氨酸6.1—10.8，L-亮氨酸8.8—16.6，L-醋酸赖氨酸4.6—10.4，L-蛋氨酸0.8—3.0，L-苯丙氨酸0.8—3.9，L-苏氨酸1.6—5.4，L-色氨酸0.5—1.1，L-缬氨酸6.7—10.7，L-丙氨酸3.2—9.3，L-精氨酸4.6—7.2，L-组氨酸1.2—2.9，L-脯氨酸5.0—9.6，L-丝氨酸2.6—6.0，甘氨酸2.6—10.8，L-盐酸半胱氨酸0.1—1.0，柠檬酸0.1—0.5，注射用水适量；

所述药物组合物的注射液的PH值为5.5—7.0。

按照本发明的技术方案，该药物组合物是一种含15种氨基酸原料及附加剂按以下优选重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液：

L-异亮氨酸6.1—9.2，L-亮氨酸11.0—16.6，L-醋酸赖氨酸4.6—7.0，L-蛋氨酸2.0—3.0，L-苯丙氨酸2.5—3.9，L-苏氨酸1.6—2.4，L-色氨酸0.7—1.1，L-缬氨酸7.0—10.7，L-丙氨酸3.2—4.8，L-精氨酸4.6—7.0，L-组氨酸1.2—2.0，L-脯氨酸5.0—7.6，L-丝氨酸2.6—4.0，甘氨酸2.6—4.0，L-盐酸半胱氨酸0.1—0.5，柠檬酸0.1—0.4。

L-异亮氨酸7.66，L-亮氨酸13.75，L-醋酸赖氨酸5.8，L-蛋氨酸2.5，L-苯丙氨酸3.2，L-苏氨酸2.0，L-色氨酸0.9，L-缬氨酸8.86，L-丙氨酸4.0，L-精氨酸5.8，L-组氨酸1.6，L-脯氨酸6.3，L-丝氨酸3.3，甘氨酸3.3，L-盐酸半胱氨酸0.1，柠檬酸0.2—0.3。

按照本发明的技术方案，一种不含亚硫酸盐的含15种氨基酸的药物组合物注射液的制备方法是：

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在调配容器中放入80％的注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在85℃以上，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

(3)在充氮气保护下将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，并用冰乙酸调整pH值到5.5—7.0；

(4)在充氮气保护下将溶液冷却到60℃，加入L-色氨酸，L-盐酸半胱氨酸，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，在全程充氮气保护下，按0.05％(W/V)加入活性炭保温吸附15min，粗滤；

(5)在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，将精滤液灌装到输液瓶或非PVC多层共挤输液袋中，每瓶(袋)250ml，轧盖，于110℃灭菌30min，即得本发明的一种不含亚硫酸盐的含15种氨基酸的药物组合物注射液.

研究中发现，只要处于溶液状态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与，金属离子在这个过程中具有催化作用。因此，尽管产品溶液密封在输液瓶中，外界氧气无法进入，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加亚硫酸盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平，并不能完全解决氨基酸的氧化分解反应问题。

因此要解决氨基酸的氧化分解反应就需要从2个方面入手：一是尽可能降低溶液状态的氨基酸同极微量的氧气接触；二是解决微量金属离子的催化问题。这二个环节解决得好，就可以阻断氨基酸的氧化分解反应的发生。

本发明技术方案的基本原理是：通过加热注射用水，驱除溶解于水中的微量氧；在氮气保护下，能较好地抑制氧的溶入；同时由于加入的柠檬酸具有较好的螯合性能，抑制了溶液中微量金属离子的催化作用，较好的解决了氨基酸的氧化问题；此外由于L-盐酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用对保持复方氨基酸注射液的稳定有积极意义。

本发明的优点在于：

1.通过加热的方法，解决了溶于水中的微量氧问题；

2.通过全程充氮气保护，解决了工艺过程中的氧溶入问题；

3.通过柠檬酸的螯合作用，解决了溶液中的微量金属离子的催化作用问题；

4.通过L-盐酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用，保持复方氨基酸注射液的稳定；

通过上述优点的综合作用，杜绝了复方氨基酸注射液生产中可能存在的工艺漏洞，故本发明生产出的产品完全不含亚硫酸盐类抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐类对人体的危害，使所得产品更安全。同时可以大大节省复方氨基酸注射液生产企业的改造投入。

以下通过有关试验对本发明的技术方案作进一步说明：

一.样品稳定性试验

根据预试验结果，制剂的稳定性随着柠檬酸加入量的增加而提高，同时也发现当柠檬酸的加入量达到0.03％(重量体积比)后，稳定性就达到较高的水平，进一步增加柠檬酸的加入量对制剂稳定性并没有进一步的贡献。基于复方氨基酸注射液中尽可能少的加入附加剂的原则，故确定柠檬酸的加入量为0.01％--0.05％(重量体积比)。

按本发明的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(15-HBC)不同的样品：空白对照不含L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸，试验组1含0.01％L-盐酸半胱氨酸(w/v)，不含柠檬酸；试验组2含0.01％L-盐酸半胱氨酸和0.01％柠檬酸(w/v)；试验组3含0.01％L-盐酸半胱氨酸和0.02％柠檬酸(w/v)；试验组4含0.01％L-盐酸半胱氨酸和0.03％柠檬酸(w/v)；试验组5为含0.01％L-盐酸半胱氨酸和0.05％焦亚硫酸钠(w/v)的市售同类产品。

根据本产品的国家标准报道的方法检测样品的外观性状，透光率和pH值，结果见表1，表2，表3。

从实验结果可看出含有L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸的样品，完全可取代现有技术使用的可致严重副作用的焦亚硫酸钠，其抗氧化性能及所得制剂稳定性更好，所得产品质量经加速试验全部合格。样品在0天时检测结果见表1。

表1：样品在0天时检测结果

为考查所制备的样品的稳定性，我们采用加速试验方法，将试验的样品置于60℃恒温箱中，以提高其氧化速率。如果在加速条件下制剂能保持稳定，那么在常温条件下制剂的稳定性就会更好。

取上述试验的样品分别置于60℃恒温箱中放置5，10天，保持空气流通，分别于第5天，第10天取样检查其性状、透光率、pH值等，以考察制剂的稳定性，结果见表2。

表2：样品在第5天的检测结果

透光率可反应样品被氧化的程度，透光率数值越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。

从表中结果可见：不含L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸的产品在储藏期间不稳定。联合加入L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸，其抗氧化性能比单纯只加L-盐酸半胱氨酸的好，可见柠檬酸在抑制氨基酸被氧化，稳定制剂方面发挥了很好的作用，同时对L-盐酸半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用；试验中还发现制剂中随着柠檬酸浓度的增加，其稳定性提高，当柠檬酸的加入量达到0.03％(重量体积比)后，稳定性就达到较高的水平，进一步增加柠檬酸的加入量对制剂稳定性并没有进一步的贡献。

取上述置于60℃恒温箱中放置10天的试验样品，检查其性状、透光率、pH值等，以考察制剂的稳定性，结果见表3。

3：样品在第10天的检测结果

与0天及5天结果比较，表中结果可见：不含L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸的产品在储藏期间不稳定；单加L-盐酸半胱氨酸的产品在储藏期间也不稳定，产品不合格。同时含有L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸的产品，其稳定性比单纯只加L-盐酸半胱氨酸的好，可见柠檬酸对L-盐酸半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用；并且随着柠檬酸浓度的增加，样品抗氧化性增强，稳定性更好。与市售的复方氨基酸注射液(15—HBC)相比较，含有L-盐酸半胱氨酸和柠檬酸的样品稳定性和市售的复方氨基酸注射液(15—HBC)的相同或更好。

二、样品质量检测

为考查本发明产品的质量，我们分别于产品制成后的0月，1月，2月，3月，6月，按《中华人民共和国卫生部药品标准》WS1-(X-021)-93Z“复方氨基酸注射液(15-HBC)”的标准进行检验。

检测结果表明：含L-盐酸半胱氨酸0.01％和柠檬酸0.02％的复方氨基酸注射液(15—HBC)样品的各项指标合格，产品合格。具体检测结果见表4。

表4：本发明的复方氨基酸注射液(15—HBC)质量检测结果

从上述检测结果看，本发明产品的稳定性良好。也反应了本发明的技术方案是可行的，有效的。

下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明技术方案并不局限于实施例。

实施例1：

1、处方：

L-异亮氨酸7.66g L-亮氨酸13.75g L-醋酸赖氨酸5.8g L-蛋氨酸2.5g

L-苯丙氨酸3.2g L-苏氨酸2.0g L-色氨酸0.9g L-缬氨酸8.86g

L-丙氨酸 4.0g L-精氨酸5.8g L-组氨酸1.6g L-脯氨酸6.3g

L-丝氨酸 3.3g 甘氨酸 3.3g L-盐酸半胱氨酸0.1g

柠檬酸 0.3g 注射用水适量全量 1000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在三颈瓶中加入800ml热注射用水，充氮30分钟，温度保持在90±2℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，再将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸，调整PH值到6.0；

在充氮气保护下，将溶液冷却到60℃，加入L-色氨酸，L-盐酸半胱氨酸，加注射用水定容到1000ml均匀搅拌，在全程充氮气保护下，按0.05％(W/V)加入活性炭保温吸附15min，然后粗滤；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到输液瓶中，每瓶250ml，轧盖；于110度灭菌30分钟，即得浓度为6.9％(W/V)的复方氨基酸注射液(15—HBC).

实施例2：

1、处方：

L-异亮氨酸 77g L-亮氨酸138g L-醋酸赖氨酸 58g L-蛋氨酸 25g

L-苯丙氨酸 32g L-苏氨酸 20g L-色氨酸 9g L-缬氨酸 89g

L-丙氨酸 40g L-精氨酸 58g L-组氨酸 16g L-脯氨酸 63g

L-丝氨酸 33g 甘氨酸 33g L-盐酸半胱氨酸 1g

柠檬酸 2.6g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在90±1℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，继续充氮，再用冰乙酸，调整PH值到5.5；

在充氮气保护下，将溶液冷却到60℃，加入L-色氨酸，L-盐酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml，均匀搅拌，在全程充氮气保护下，按0.05％(W/V)加入活性炭保温吸附15min，然后粗滤；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml，封口；于110度灭菌30分钟，即得浓度为6.9％的复方氨基酸注射液(15—HBC)40袋.

实施例3：

1、处方：

L-异亮氨酸 62g L-亮氨酸 88g L-醋酸赖氨酸 46g L-蛋氨酸 8g

L-苯丙氨酸 8g L-苏氨酸 16g L-色氨酸 5gL-缬氨酸 69g

L-丙氨酸 33g L-精氨酸 46g L-组氨酸 12gL-脯氨酸 50g

L-丝氨酸 26g 甘氨酸 28g L-盐酸半胱氨酸 2g

柠檬酸 4g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在90±3℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸调整PH值到6.5；

在充氮气保护下，将溶液冷却到60℃，加入L-色氨酸，L-盐酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均匀搅拌，在全程充氮气保护下，按0.05％(W/V)加入活性炭保温吸附15min，然后粗滤；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封输液瓶中，每瓶250ml，轧盖；于110度灭菌30分钟，即得浓度为5％(W/V)的复方氨基酸注射液(15—HBC)40瓶.

实施例4：

1、处方：

L-异亮氨酸 108g L-亮氨酸 166g L-醋酸赖氨酸 84g L-蛋氨酸 30g

L-苯丙氨酸 29g L-苏氨酸 34g L-色氨酸 11gL-缬氨酸 107g

L-丙氨酸 43g L-精氨酸 52g L-组氨酸 29gL-脯氨酸 68g

L-丝氨酸 60g 甘氨酸 58g L-盐酸半胱氨酸 10g

柠檬酸 5g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在88±2℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸调整PH值到7.0；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到输液瓶中，每瓶250ml，轧盖；于110度灭菌30分钟，即得浓度为8.9％(W/V)的复方氨基酸注射液(15—HBC)40瓶.

实施例5：

1、处方：

L-异亮氨酸 100g L-亮氨酸 165g L-醋酸赖氨酸 103g L-蛋氨酸 10g

L-苯丙氨酸 12g L-苏氨酸 20g L-色氨酸 7g L-缬氨酸 100g

L-丙氨酸 67g L-精氨酸 48g L-组氨酸 15g L-脯氨酸 66g

L-丝氨酸 35g 甘氨酸 64g L-盐酸半胱氨酸 2g

柠檬酸 1g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在89±1℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸调整PH值到5.8；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到250ml的非PVC输液袋中，每袋250ml，封口；于110度灭菌30分钟，即得浓度为8.14％(W/V)的复方氨基酸注射液40袋.

实施例6：

1、处方：

L-异亮氨酸 85g L-亮氨酸 145g L-醋酸赖氨酸 58g L-蛋氨酸 14g

L-苯丙氨酸 9g L-苏氨酸 42g L-色氨酸 9g L-缬氨酸 85g

L-丙氨酸 92g L-精氨酸 45g L-组氨酸 14g L-脯氨酸 52g

L-丝氨酸 31g 甘氨酸 33g L-盐酸半胱氨酸 5g

柠檬酸 1.8g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在88±3℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸调整PH值到6.8；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到250ml的非PVC输液袋中，每袋250ml，封口；于110度灭菌30分钟，即得浓度为7.2％(W/V)的复方氨基酸注射液40袋.

实施例7：

1、处方：

L-异亮氨酸 90g L-亮氨酸 142g L-醋酸赖氨酸 48g L-蛋氨酸 12g

L-苯丙氨酸 10g L-苏氨酸 30g L-色氨酸 8g L-缬氨酸 93g

L-丙氨酸 43g L-精氨酸 72g L-组氨酸 16g L-脯氨酸 86g

L-丝氨酸 28g 甘氨酸 30g L-盐酸半胱氨酸 3g

柠檬酸 3.5g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在89±2℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸调整PH值到6.2；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到250ml的输液瓶中，每瓶250ml，轧盖；于l10度灭菌30分钟，即得浓度为7.67％(W/V)的复方氨基酸注射液40袋.

实施例8：

1、处方：

L-异亮氨酸 95g L-亮氨酸 150g L-醋酸赖氨酸 98g L-蛋氨酸 14g

L-苯丙氨酸 9g L-苏氨酸 42g L-色氨酸 9g L-缬氨酸 90g

L-丙氨酸 92g L-精氨酸 45g L-组氨酸 14g L-脯氨酸 52g

L-丝氨酸 31g 甘氨酸 33g L-盐酸半胱氨酸 4g

柠檬酸 4.8g 注射用水适量全量 10000ml

2、制备工艺

按处方称取各原辅料。

在调配罐中加入8000ml注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在90±2℃，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

在充氮气保护下，将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，再用冰乙酸调整PH值到6.0；

在充氮气保护下，粗滤液用0.22um微孔滤膜精滤，然后灌封到250ml的非PVC输液袋中，每袋250ml，封口；于110度灭菌30分钟，即得浓度为8.0％(W/V)的复方氨基酸注射液40袋.

Claims

1.一种含15种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由15种氨基酸为原料和附加剂按以下重量份数比例制成的不同浓度的复方氨基酸注射液：

L-异亮氨酸6.1-10.8，L-亮氨酸8.8-16.6，L-醋酸赖氨酸4.6-10.4，L-蛋氨酸0.8-3.0，L-苯丙氨酸0.8-3.9，L-苏氨酸1.6-5.4，L-色氨酸0.5-1.1，L-缬氨酸6.7-10.7，L-丙氨酸3.2-9.3，L-精氨酸4.6-7.2，L-组氨酸1.2-2.9，L-脯氨酸5.0-9.6，L-丝氨酸2.6-6.0，甘氨酸2.6-10.8，L-盐酸半胱氨酸0.1-1.0，柠檬酸0.1-0.5，注射用水适量；所述组合物的注射液的pH值为5.5-7.0。

2.根据权利要求1的一种含15种氨基酸的药物组合物，所述的15种氨基酸原料及附加剂重量份数比例为：

L-异亮氨酸6.1-9.2，L-亮氨酸11.0-16.6，L-醋酸赖氨酸4.6-7.0，L-蛋氨酸2.0-3.0，L-苯丙氨酸2.5-3.9，L-苏氨酸1.6-2.4，L-色氨酸0.7-1.1，L-缬氨酸7.0-10.7，L-丙氨酸3.2-4.8，L-精氨酸4.6-7.0，L-组氨酸1.2-2.0，L-脯氨酸5.0-7.6，L-丝氨酸2.6-4.0，甘氨酸2.6-4.0，L-盐酸半胱氨酸0.1-0.5，柠檬酸0.1-0.4。

3.根据权利要求1的一种含15种氨基酸的药物组合物，所述的15种氨基酸原料及附加剂重量份数比例为：

L-异亮氨酸7.66，L-亮氨酸13.75，L-醋酸赖氨酸5.8，L-蛋氨酸2.5，L-苯丙氨酸3.2，L-苏氨酸2.0，L-色氨酸0.9，L-缬氨酸8.86，L-丙氨酸4.0，L-精氨酸5.8，L-组氨酸1.6，L-脯氨酸6.3，L-丝氨酸3.3，甘氨酸3.3，L-盐酸半胱氨酸0.1，柠檬酸0.2-0.3。

4.如权利要求1、2或3的一种含15种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在调配罐中加入80％的注射用水，加热，充氮30分钟，温度保持在85℃以上，在充氮气保护下加入柠檬酸，搅拌，溶解；

(3)在充氮气保护下将上述称重的L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-醋酸赖氨酸、L-蛋氨酸、L-缬氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸投入柠檬酸溶液中，均匀搅拌，使之溶解，并用冰乙酸调整pH值到5.5-7.0；

(4)在充氮气保护下将溶液冷却到60℃，加入L-色氨酸，L-盐酸半胱氨酸，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，在全程充氮气保护下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，粗滤；

(5)在充氮气保护下，粗滤液用0.22μm微孔滤膜精滤，将精滤液灌装到输液瓶或非PVC多层共挤输液袋中，每瓶或每袋250ml，轧盖或封口，于110℃灭菌30min，即得。