CN102600139A - 一种含20种氨基酸的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含20种氨基酸的药物组合物，该组合物的特征在于它是由20种氨基酸和/或其盐及柠檬酸、N-乙酰-L-半胱氨酸和适量的pH调节剂配制而成的不同浓度的注射液；该组合物不含亚硫酸盐类抗氧化剂和依地酸二钠，克服了亚硫酸盐类物质和依地酸二钠对人体的危害，使所得产品在临床使用上更安全。经加速试验，检测结果表明本发明一种含20种氨基酸的药物组合物即复方氨基酸注射液(20AA)的稳定性和安全性比同类产品更好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种含20种氨基酸的药物组合物及其制备方法。
背景技术
复方氨基酸注射液(20AA)是由20种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床作为氨基酸补充剂，预防和治疗肝性脑病；肝病或肝性脑病急性期的静脉营养。
国家食品药品监督管理局标准YBH08632006复方氨基酸注射液(20AA)规定，每升20AA注射液中含依地酸二钠0.050g。
美国FDA批准的NDA号为19018、商品名为TrophAmine的复合氨基酸注射液(19AA)2004年3月24日新修改的说明书(label)中标明了每100毫升含焦亚硫酸钠小于0.050g.
美国FDA批准的NDA号为18676、商品名为HepatAmine的复合氨基酸注射液(15AA)，其2004年4月29日修改的说明书(label)中标明了每100毫升含亚硫酸氢钠小于0.10g.
由于氨基酸溶液极易氧化，甚至在微量氧的作用下即可启动氧化反应，并进而自发的进行，所以在复方氨基酸注射液的制备中都需要加入抗氧剂，可以说抗氧剂是制备该类制剂的关键成分之一.
传统使用的抗氧剂是亚硫酸盐类物质；80年代后的研究表明亚硫酸盐类在人体中具有较大的副作用，如对硫胺、VB1、叶酸、色氨酸的降解，对DNA及核苷酸的不可逆反应，因此世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。
在氨基酸溶液的氧化反应中，金属离子的存在，对氨基酸的氧化反应起到催化作用，因此加入依地酸二钠的目的是用于螯合制剂中的金属离子，抑制金属离子催化作用；但是依地酸二钠对金属离子螯合作用是不可逆的，同时它也可以螯合人体血液中含有的金属离子如钙、镁等金属离子，这就有可能给人体带来潜在的安全风险。
人体血液中含有金属离子，而且是血液细胞和体细胞中多种酶的活性中心，失去这些金属离子，血液细胞及体细胞中参与生理活动的多种酶就失去活性，特别是人体中的微量金属离子，在人体中起到重要的生理作用，如果被依地酸二钠螯合，将会给人体生命活动带来极大损害，有可能危及生命。
2008年1月16日，美国FDA发布关于依地酸二钠的重要安全信息，警示患者和医生误用依地酸二钠致死的可能性。(宣芸.误用依地酸二钠可能致死.药物不良反应杂志.2008，10(1)：72)
张守潘等报道：依地酸二钠可引起血小板聚集，出现假性血小板减少，PTCP的临床发生率约为0.09％～0.21％，住院患者的发生率高于门诊、急诊患者的发生率。其主要原因是由于依地酸二钠作为抗凝剂诱导抗凝血中血小板自身抗体直接作用于血小板膜糖蛋白IIb/IIIa上，同时，这种与血小板结合的自身抗体Fc端可与单核细胞或淋巴细胞膜上Fc受体结合，出现血小板互相聚集、堆积和发生卫星现象。
到目前为止，未检索到有关含20种氨基酸的药物组合物公布的中国专利申请。
因此探索生产不含亚硫酸盐类和依地酸二钠的20种氨基酸的药物组合物值得研究。
发明内容
本发明的目的在于研制一种含20种氨基酸的药物组合物，该组合物不含依地酸二钠和亚硫酸盐类。
本发明的另一目的在于提供制备一种含20种氨基酸的药物组合物的制备方法，该组合物不含依地酸二钠和亚硫酸盐类。
由于这种含20种氨基酸的药物组合物，即复方氨基酸注射液(20AA)内，依地酸二钠和亚硫酸盐类的含量为0，因此能彻底消除依地酸二钠和亚硫酸盐类对人体的安全隐患，使临床使用更安全。
按照本发明的技术方案，一种含20种氨基酸的药物组合物是由20种氨基酸和/或其盐及辅料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(20AA)：
所述组合物的pH值为5.5-6.5；
所述pH值调节剂为盐酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一种或二种，浓度均为0.1mol/L-1mol/L；
按照本发明的技术方案，一种含20种氨基酸的药物组合物的处方重量份数比例为：
所述组合物的pH值为5.8-6.2
所述pH值调节剂为盐酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一种或二种，浓度均为0.1mol/L；
按照本发明的技术方案，一种含20种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到100℃，保温通氮气30min以上，控制水温80-85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸溶解，备用；
(3)在氮气流保护下，加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、门冬酰氨、盐酸鸟氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸，搅拌溶解，调节pH5.5至6.5，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45um、0.22um微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于115℃-121℃灭菌10-30min，灯检，即得；
(7)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml封口，115℃-121℃灭菌10-30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得。
在我们进行一种含20种氨基酸的药物组合物研究中发现，只要处于溶液状态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与，金属离子在这个过程中起到催化作用。因此，尽管产品溶液密封在输液瓶中，外界氧气无法进入，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。
理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加抗氧化剂，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平，并不能完全解决氨基酸的氧化分解反应问题。实践中是加入亚硫酸盐类抗氧剂，或加入依地酸二钠螯合金属离子，以阻止氨基酸的氧化分解反应(如国家食品药品监督管理局标准YBH08632006)，但仅此并不能消除溶液中的微量氧，且依地酸二钠具有毒性，因此给制剂的安全性留下了隐患。
要解决氨基酸的氧化分解反应需要从三方面入手：一是尽可能降低溶液中的氨基酸同氧气接触，阻止环境氧进入溶液，减少溶剂中溶入的氧；二是解决微量金属离子的催化问题；三是要阻止溶液中残存的微量氧的作用。这三个环节解决得好，就可以切断氨基酸的氧化分解反应的发生。
本发明技术方案的基本原理是：通过加热注射用水，驱除溶解于水中的微量氧；在氮气保护下，能较好地抑制外界氧气的再溶入；同时由于加入的柠檬酸与N-乙酰-L-半胱氨酸具有协同增效作用，不仅可抑制了溶液中微量金属离子的催化作用，还能切断了氨基酸溶液中残存的极微量氧气作用，从而较好地解决了氨基酸的被氧化问题，保护了本发明的一种含20种氨基酸药物组合物制剂的稳定。
出乎意料之外的是我们发现加热的柠檬酸溶液具有较好的杀菌作用，这在配制易被空气中细菌污染的氨基酸制剂时创造了良好的条件.同时还发现柠檬酸溶液的杀菌效果与柠檬酸的浓度成正相关，与所加热的温度成正相关.当柠檬酸的浓度大于0.1％，溶液温度大于80℃，保温30分钟时，杀灭芽孢杆菌孢子的杀灭对数大于2.00；而当溶液温度大于90℃，保温5分钟时，该杀灭对数大于5.00.
本发明的优点在于：
1.通过加热的方法，解决了溶于水中的微量氧问题；
2.通过全程充氮气保护，解决了工艺过程中环境氧再溶入问题；
3.通过新发现的柠檬酸与N-乙酰-L-半胱氨酸的组合抗氧化剂的抗氧化作用，很好地解决了氨基酸的被氧化问题，同时我们发现柠檬酸对N-乙酰-L-半胱氨酸的抗氧化作用有很好的协同增效作用；
4.通过柠檬酸的热溶液的杀菌作用，对保证所配制产品的质量创造了良好条件。
通过上述优点的综合作用，本发明生产出的产品完全不含对人体有毒副作用的亚硫酸盐类和依地酸二钠，彻底解决这类成分对人体的危害，使所得产品更安全也更稳定。同时可以大大节省生产企业的设备改造投入，适合大规模的工业化生产，成本低廉。
以下通过有关试验对本发明的技术方案作进一步说明：
一.抗氧化剂组合：柠檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸用量的试验
按本发明的处方(但处方中的N-乙酰-L-半胱氨酸的量按以下表中的量加入)和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(20AA)不同的样品，样品中柠檬酸及N-乙酰-L-半胱氨酸的用量见表1：
表1样品中抗氧化剂柠檬酸用量
| 试验组 | ck | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 柠檬酸(g/L) | 0 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 1.0 | 2.0 | 0 | 2.0 |
| N-乙酰-L-半胱氨酸(g/L) | 0 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0.6 | 0.7 | 0.8 | 0.8 | 0 |
空白对照：不含柠檬酸；试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、透光率、pH值等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表2。
表2：柠檬酸用量的试验情况表
试验结果表明：不含柠檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸的样品在储藏期间不稳定；柠檬酸、N-乙酰-L-半胱氨酸抗氧化组合中的成分单独使用抗氧化作用不明显；当N-乙酰-L-半胱氨酸用量在0.2-0.8g/l时，柠檬酸用量增加，抗氧化性提高，而当柠檬酸用量超过0.8g/L，抗氧化性提高不明显；而当柠檬酸用量为0.4-0.8g/L时，N-乙酰-L-半胱氨酸随用量增加，抗氧化性提高，而当N-乙酰-L-半胱氨酸用量超过0.3g/L，抗氧化性提高不明显；我们认为：柠檬酸、N-乙酰-L-半胱氨酸抗氧化组合具有协同作用，在抑制氨基酸被氧化，稳定制剂方面发挥了很好的作用，同时柠檬酸对N-乙酰-L-半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用。在满足制剂稳定性的前提下，尽量使用较少的附加剂，由于制剂中含有N-乙酰-L-半胱氨酸，因此在产品生产中就不需要另外添加。经试验表明柠檬酸的用量优选为0.4-0.8g/L有较好抗氧化效果。
此外由于柠檬酸热溶液的杀菌作用，对提高一种含20种氨基酸的药物组合物的制剂的稳定性和质量作出了贡献。
二.样品与市售含依地酸二钠的同类产品的稳定性比较试验
按上述样品处方和制备工艺，配制一种含20种氨基酸的药物组合物的注射液(20AA)不同的样品：
试验组1：含柠檬酸0.5g/L，N-乙酰-L-半胱氨酸0.3g/L；
试验组2：参照国家药品标准YBH08632006规定含依地酸二钠0.050g/L，与目前市售同类产品相同。
为考查所制备的样品的稳定性，我们采用加速试验方法，将试验的样品置于60℃恒温箱中，提高其氧化速率。如果在加速条件下能保持稳定，那么在5-25℃且遮光条件下的稳定性就会更好。每组生产40瓶，每批各取10瓶，分别放入置于60℃恒温箱中放置，保持空气流通。于第5天、10天、30天各取10瓶，按国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH08632006，检测样品的外观性状，透光率和pH值，结果见表3，表4，表5，表6。
1、样品在0天时检测其性状、透光率、pH值等，结果见表3。
表3：样品在0天时检测结果
2、样品第5天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表4。
表4：样品在第5天的检测结果
与0天结果比较，通光率可反应样品被氧化的程度，通光率数值越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。结果表明：2组试验样品第5天的性状、透光率、pH值均无显著性差异。
3、样品第10天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表5。
表5：样品在第10天的检测结果
试验结果表明：与0天及10天结果比较，2组试验样品第10天的性状、pH值表现出细微的差异，实验组1、2所得产品质量经加速试验全部合格。
4、样品第30天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表6。
表6：样品在第30天的检测结果
试验结果表明：与0天，5天，10天结果比较，2组试验样品第30天的性状、pH值未出现差异，实验组1、2所得产品质量经加速试验全部合格。
从实验结果可看出含有柠檬酸、N-乙酰-L-半胱氨酸的样品的性状、PH值，具有与含依地酸二钠的制品相同的效果，完全符合同类药品国家标准的要求。
三、样品质量检测
为考查本发明产品的质量，我们分别于产品制成后的0月，1月，2月，3月，6月，按国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH08632006“复方氨基酸注射液(20AA)”的标准进行检验。
检测结果表明：含柠檬酸0.5g/L、N-乙酰-L-半胱氨酸0.8g/L的样品的各项指标合格，产品合格。具体检测结果见表7，表8。
表7：一种含20种氨基酸的药物组合物的注射液质量检测结果
表8：一种含20种氨基酸的药物组合物的注射液质量检测结果
从上述检测结果看，本发明制剂按国家食品药品监督管理局标准YBH08632006检验，结果符合规定。在6个月的加速试验中样品各指标无明显变化，表明样品质量稳定。本发明产品的稳定性良好，也反应了本发明的技术方案是可行的，有效的。
下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明技术方案并不局限于实施例。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到95℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80-85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸，溶解，备用；
(3)在氮气流保护下，加入门冬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、门冬酰胺、盐酸鸟氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸，搅拌溶解，调节pH5.5至6.5，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；
(6)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于115℃-121℃灭菌10-30min，灯检，即得；
(7)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml封口，115℃-121℃灭菌10-30min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得。
Claims (3)
1.一种含20种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由20种氨基酸和/或其盐及辅料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液：
所述组合物的pH值为5.5-6.5；
所述pH值调节剂为盐酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一种或二种，浓度均为0.1mol/L-1mol/L。
2.根据权利要求1的一种含20种氨基酸的药物组合物，其处方的重量份数比例为：
所述组合物的pH值为5.8-6.2；
所述pH值调节剂为盐酸溶液、乙酸溶液、NaOH溶液、Na2CO3溶液中的一种或二种，浓度均为0.1mol/L。
3.根据权利要求1，2所述的一种含20种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量80％左右的注射用水，加热到100℃以上，保温通氮气30min以上，控制水温80-85℃，于氮气流保护下加入柠檬酸和N-乙酰-L-半胱氨酸溶解，备用；
(3)在氮气流保护下，加入门冬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、组氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、门冬酰氨、盐酸鸟氨酸、N-乙酰-L-酪氨酸和赖氨酸醋酸盐，搅拌至溶解；
(4)在氮气流保护下，使药液降温至50℃左右，继续加入色氨酸，搅拌溶解，调节pH5.5至6.5，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g，保温吸附15min，然后回滤15min以上；
(5)在氮气流保护下，将粗滤液经0.45um、0.22um微孔滤芯连续精滤；
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