CN103315998A - 一种含18种氨基酸的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含18种氨基酸的药物组合物，该药物组合物的特征在于它是由18种氨基酸为原料，抗氧剂作为辅料，制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-V)；所述组合物的注射液的pH值为5.5-7.0。该组合物不含亚硫酸盐类抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐类对人体的危害，使所得产品在临床使用上更安全。

Description

一种含18种氨基酸的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种含18种氨基酸的药物组合物。 

背景技术

含18种氨基酸的药物组合物是由18种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于非肠道营养剂。 

由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。 

目前，我国大部分复方氨基酸注射液生产厂家均采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。可以说没有抗氧剂就不能生产出合格的复方氨基酸注射液，抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。 

到目前为止，国家药监局已批准上市销售的复方氨基酸注射液类药物许多品种的质量标准中，对亚硫酸盐的用量高的达到1000mg/L，低的为30mg/L.并且均无对亚硫酸盐含量测定。药品质量国家标准之所以不对亚硫酸盐的含量作更严格的控制，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在目前的技术条件下，还无法生产出不含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液。 

然而自20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的毒副作用，是在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究后，对亚硫酸盐类的药理学、分子生物学、毒理学及药物相互作用等方面的研究也证实了亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。 

亚硫酸盐类在复方氨基酸注射液中有特殊的药物相互作用。含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液能造成某些维生素的降解，如在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75％；研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响。亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、维生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚硫酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。 

至80年代中期，亚硫酸盐类对人体的毒副作用已被较充分地认识。为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。各国药典对注射剂中附加剂的类型和用量虽有差异，但从安全性考虑，认为附加剂的用量越少越好。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量(ADI)在西方国家被限定为约0.7mgSO₂/kg体重，相当于70公斤体重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。 

我国对复方氨基酸注射液(18AA-V)中亚硫酸盐含量的规定为每1000毫升产品中含500毫克，国际上的标准也基本相同。成人每天需要输入500毫升复方氨基酸注射液(18AA-V)方能满足生理需要。以复方氨基酸注射液中含500mg/L的亚硫酸氢钠为例，在输入500毫升复方氨基酸注射液的同时被迫接受了比口服允许摄入量2倍多的亚硫酸盐。因此，病人和医生面对两难的选择：要么为降低副作用的发生而减少复方氨基酸注射液的剂量，但疗效不能保证；要么为保证疗效，接受明知有害的过多的亚硫酸盐，从而面临副作用的危险。这种情况大大限制了复方氨基酸注射液这种重要药品的临床应用。 

中国专利CN1189167C公开了一种复方氨基酸注射液，其特征是：该注射液中作为抗氧化剂的亚硫酸盐含量为0.001-0.003％。 

中国专利CN101120917A和CN101120918A公开了不含抗氧化剂的复方氨基酸注射液，其特征是在生产的全过程用氮气保护。理论上只要将体系中的氧 气彻底除去，就可不加亚硫酸盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平。从其公开的工艺看还存在漏洞，能否达到目的还存在不确定因素。 

值得指出的是，我国目前绝大多数复方氨基酸注射液的生产企业还不具备生产全过程氮气保护的工艺条件和设备，要达到这样的要求，需要进行脱胎换骨的彻底工艺改造，不仅投入巨大，而且能否达到目的还存在不确定因素。 

因此探索生产不含亚硫酸盐类抗氧化剂的复方氨基酸注射液，值得研究。 

发明内容

本发明的目的在于研制一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂的含18种氨基酸的药物组合物。 

本发明的另一目的在于提供制备一种不含亚硫酸盐类抗氧化剂的18种氨基酸的药物组合物的制备方法。 

在这种药物组合物内，亚硫酸盐类的含量为0，因此这种药物组合物能彻底消除了亚硫酸盐类对人体的毒副作用。 

按照本发明的技术方案： 

一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐、木糖醇和抗氧剂为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-V)： 

所述抗氧剂是选自谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、偏亚硫酸酯、氯化亚锡、没食子酸戊酯、没食子酸丙酯、天然维生素E、茶多酚、天然虾青素、类黑精类、红辣椒提取物、香辛料提取物、2，6一二叔丁基甲酚、叔丁基对羟基茴香醚、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠、硫醇、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、曲酸、葡萄糖酸及其衍生物、乙二胺四乙酸(EDTA)、4-己基间苯二酚、草酸、苹果酸、植酸、氨基三乙酸(NTA)、二亚乙基三胺五乙酸、酒石酸及其盐、羟乙基乙二胺三乙酸(HEDTA)、二羟乙基甘氨酸(DEG)、聚磷酸盐、磷酸、偏磷酸盐、羟基乙叉二膦酸(EDTMPS)和乙二胺四甲叉二膦酸中的一种或二种及以上组合；所述pH调节剂是冰醋酸和0.1-1mol/L的NaOH溶液； 

所述组合物的注射液的pH值为5.5-7.0。 

一种含18种氨基酸的药物组合物，所述的18种氨基酸和/或其盐、木糖醇和柠檬酸的重量份数比例为： 

所述抗氧剂是选自谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、曲酸、植酸、酒石酸及其盐和葡萄糖酸及其衍生物中的一种或二种及以上组合； 

所述pH调节剂是冰醋酸和0.1-1mol/L的NaOH溶液； 

所述组合物的注射液的pH值为5.5-7.0。 

3.根据权利要求1的一种含18种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 

(1)按处方称取各原、辅料； 

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空处理和充氮气置换，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：抗氧化剂、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、木糖醇、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH5.5至7.0，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤； 

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物； 

(4)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋， 密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。 

研究中发现，只要处于溶液状态的氨基酸同极微量的氧气一经接触，就能促发氨基酸的氧化分解反应，此后该化学反应就能自动进行下去，并不一定需要外界氧气的不断参与，金属离子在这个过程中具有催化作用。因此，尽管产品溶液密封在输液瓶中，外界氧气无法进入，产品还是会不断分解，直至变质无法使用。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加抗氧化剂亚硫酸类盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平，并不能完全解决氨基酸的氧化分解反应问题。 

因此要解决氨基酸的氧化分解反应就需要从2个方面入手：一是尽可能降低溶液状态的氨基酸同极微量的氧气接触；二是解决微量金属离子的催化问题。这二个环节解决得好，就可以切断氨基酸的氧化分解反应的发生。 

本发明技术方案的基本原理是：通过加热注射用水，驱除溶解于水中的微量氧；在氮气保护下，能较好地抑制环境氧的再溶入；同时由于加入的抗氧剂选自谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、偏亚硫酸酯、氯化亚锡、没食子酸戊酯、没食子酸丙酯、天然维生素E、茶多酚、天然虾青素、类黑精类、红辣椒提取物、香辛料提取物、2，6一二叔丁基甲酚、叔丁基对羟基茴香醚、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠、硫醇、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、曲酸、葡萄糖酸及其衍生物、乙二胺四乙酸、4-己基间苯二酚、草酸、苹果酸、植酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、酒石酸及其盐和羟乙基乙二胺三乙酸、二羟乙基甘氨酸、聚磷酸盐、磷酸、偏磷酸盐、羟基乙叉二膦酸、乙二胺四甲叉二膦酸中的一种或二种及以上组合；它们都具有较好的螯合性能，抑制了溶液中微量金属离子的催化作用，本身还具有的一定的抗氧化作用能较好地解决了氨基酸的被 氧化问题，切断了氨基酸同极微量的氧气接触，保持复方氨基酸注射液的稳定。 

药物组合物中的盐酸半胱氨酸具有良好的抗氧作用，也进一步切断了氨基酸同极微量的氧气接触. 

本发明的优点在于： 

1.通过加热的方法，解决了溶于水中的微量氧问题； 

2.通过全程充氮气保护，解决了工艺过程中的氧再溶入问题； 

3.通过抗氧剂的螯合作用，解决了生产过程中不可避免带入到溶液中的微量金属离子的催化作用问题； 

4.通过抗氧剂和制剂中含有的盐酸半胱氨酸所具有的抗氧化作用，切断了氨基酸同极微量的氧气接触。 

通过上述优点的综合作用，杜绝了复方氨基酸注射液生产中可能存在的工艺漏洞，故本发明生产出的产品完全不含亚硫酸盐类抗氧剂，彻底解决了亚硫酸盐类对人体的危害，使所得产品更安全。同时可以大大节省复方氨基酸注射液生产企业的改造投入，生产设备和工艺简单，非常适合大规模的工业化生产。 

以下通过有关试验对本发明的技术方案作进一步说明： 

一.抗氧剂的选择及用量的试验 

按本发明的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(18AA-V)不同的样品：空白对照：不含抗氧剂；试验组1：含谷胱甘肽1.0g/L；试验组2：含抗坏血酸1.0g/L；试验组3：含异抗坏血酸1.0g/L；试验组4：含硫代二丙酸月桂酯0.8g/L；试验组5：含酒石酸1.0g/L，；试验组6：含乙二胺四乙酸钠钙0.1g/L；试验组7：含乙二胺四乙酸二钠0.1g/L；试验组8：含曲酸1.0g/L，；试验组9含植酸1.0g/L；试验组10含葡萄糖酸0.8g/L；试验组11含酒石酸钠0.5g/L；试验组12含EDTA0.05g/L+酒石酸0.3g/L；试验组13含氨基三乙酸0.05g/L+茶多酚 0.1g/L；试验组14含HEDTA0.05g/L+二巯基丙醇0.1g/L。试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、透光率、pH值等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表1。 

表1：不同抗氧剂及用量的试验情况表 

试验结果表明：不含抗氧剂的产品在储藏期间不稳定。而使用了抗氧剂的产品都合格，说明在制备复合氨基酸注射液时必需要加入抗氧剂。此外在抗氧剂用量上，在一定范围内，其抗氧效果与用量有正相关性，但超过这个范围，用量增加对抗氧效果影响不大.所以在满足制剂稳定性的前提下，尽量使用较少的附加剂，因为不同的抗氧剂的抗氧化能力和作用机理不同，所以对于氨基羧酸类螯合剂优选用量是0.05g/L-0.5g/L，而对于羟基羧酸类螯合剂优选用量是0.5g/L-2.0 g/L，其它类抗氧剂的优选用量为0.1g/L-1.0g/L。 

二.样品与市售含亚硫酸氢钠的同类产品的稳定性比较试验 

按上述试验的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(18AA-V)的样品：试验组编号与上述试验的相同。 

为考查所制备的样品的稳定性，我们采用加速试验方法，将试验的样品置于60℃恒温箱中，提高其氧化速率。如果在加速条件下能保持稳定，那么在5-25℃且遮光条件下的稳定性就会更好。每组生产40瓶，每批各取10瓶，分别放入置于60℃恒温箱中放置5天、10天、30天，保持空气流通。 

按《国家食品药品监督管理局药品标准》WS1-(X-324)-2003Z，检测样品的外观性状，透光率和pH值，结果见表2，表3，表4，表5。 

1、样品在0天时检测其性状、透光率、pH值等，结果见表2。 

表2：样品在0天时检测结果 

2、样品第5天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表3。 

表3：样品在第5天的检测结果 

与0天结果比较，透光率可反应样品被氧化的程度，透光率数值越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。结果表明：14组含抗氧剂的试验样品第5天的性状、透光率、PH值与市售产品比较均无显著性差异；而空白对照已出现明显改变。 

3、样品第10天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表4。 

表4：样品在第10天的检测结果 

试验结果表明：与0天及5天结果比较，14组试验样品第10天的性状、透光率、PH值表现出细微的差异，实验组样品和市售产品质量经加速试验全部合格；但空白对照组样品进一步变为黄色，透光率和PH值显著下降，样品判定不合格并剔除。 

4、样品第30天取出，检查其性状、透光率、pH值等，结果见表5。 

表5：样品在第30天的检测结果 

试验结果表明：与0天，5天，10天结果比较，14组试验样品第30天的性状、透光率、PH值与市售产品比较均未表现出较大差异，说明所用抗氧剂均可用于18AA-V的生产中，完全可取代可致严重毒副作用的亚硫酸盐，其抗氧化性完全符合同类药品国家标准的要求。 

三、样品质量检测 

为考查本发明产品的质量，我们取经加速试验30天的产品，按《国家食品药品监督管理局药品标准》WS1-(X-324)-2003Z，“复方氨基酸注射液(18AA-V)”的标准进行检验。 

检测结果表明：含抗氧剂的14组复方氨基酸注射液(18AA-V)样品的各项指标均合格，产品合格，反应了本发明的技术方案是可行的，有效的。 

下面通过实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明技术方案并不局限于实施例。 

实施例1： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为10000ml 

2、制备工艺 

(1)按处方称取各原、辅料； 

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空处理和充氮气置换，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：谷胱甘肽、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、木糖醇、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH5.8，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤； 

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物； 

实施例2： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为100000ml； 

2、制备工艺 

(1)按处方称取各原、辅料； 

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空处理和充氮气置换，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：抗坏血酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、木糖醇、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH6.0，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤； 

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。 

实施例3： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为100000ml； 

2、制备工艺与实施例1相同，但制剂pH为6.2. 

实施例4： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为100000ml； 

2、制备工艺与实施例1相同，但制剂pH为6.4. 

实施例5： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为100000ml； 

2、制备工艺与实施例2相同，但制剂pH为6.5. 

实施例6： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为100000ml； 

2、制备工艺与实施例2相同，但制剂pH为6.8. 

实施例7： 

1、处方： 

注射用水适量，配成注射液总量为100000ml； 

2、制备工艺与实施例1相同，但制剂pH为6.0. 

实施例8： 

处方与实施例1相同，但抗氧剂为曲酸10g； 

制备工艺与实施例1相同，制剂pH为6.2. 

实施例9： 

处方与实施例2相同，但抗氧剂为植酸100g； 

制备工艺与实施例2相同，制剂pH为5.8. 

实施例10： 

处方与实施例3相同，但抗氧剂为葡萄糖酸80g； 

制备工艺与实施例1相同，制剂pH为6.0. 

实施例11： 

处方与实施例4相同，但抗氧剂为酒石酸钠50g； 

制备工艺与实施例2相同，制剂pH为6.4. 

实施例12： 

处方与实施例5相同，但抗氧剂为EDTA5g+酒石酸30g； 

制备工艺与实施例2相同，制剂pH为6.3. 

实施例13： 

处方与实施例6相同，但抗氧剂为氨基三乙酸5g+茶多酚10g； 

制备工艺与实施例1相同，制剂pH为5.6. 

实施例14： 

处方与实施例7相同，但抗氧剂为HEDTA5g+二巯基丙醇10g； 

制备工艺与实施例2相同，制剂pH为6.2. 

实施例15： 

处方与实施例7相同，但抗氧剂为乙二胺四乙酸钠钙3g+酒石酸6g+抗坏血酸2g； 

制备工艺与实施例2相同，制剂pH为6.0。 

Claims (3)

1.一种含18种氨基酸的药物组合物，其特征在于它是由18种氨基酸和/或其盐、木糖醇和抗氧剂为原料按以下重量份数比例制成不同浓度的复方氨基酸注射液(18AA-V)：

所述抗氧剂是选自谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、硫代二丙酸月桂酯、乙氧喹、卵磷脂、偏亚硫酸酯、氯化亚锡、没食子酸戊酯、没食子酸丙酯、天然维生素E、茶多酚、天然虾青素、类黑精类、红辣椒提取物、香辛料提取物、2，6一二叔丁基甲酚、叔丁基对羟基茴香醚、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠、硫醇、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、曲酸、葡萄糖酸及其衍生物、乙二胺四乙酸、4-己基间苯二酚、草酸、苹果酸、植酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、酒石酸及其盐、羟乙基乙二胺三乙酸、二羟乙基甘氨酸、聚磷酸盐、磷酸、偏磷酸盐、羟基乙叉二膦酸和乙二胺四甲叉二膦酸中的一种或二种及以上组合；

所述PH调节剂是冰醋酸和0.1-1mol/L NaOH溶液；

所述组合物的注射液的PH值为5.5-7.0。

2.根据权利要求1的一种含18种氨基酸的药物组合物，所述的18种氨基酸和/或其盐、木糖醇和柠檬酸的重量份数比例为：

所述抗氧剂是选自谷胱甘肽、抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、乙二胺四乙酸钠钙、乙二胺四乙酸二钠、曲酸、植酸、酒石酸及其盐和葡萄糖酸及其衍生物中的一种或二种及以上组合；

所述PH调节剂是冰醋酸和0.1-1mol/L NaOH溶液；

所述组合物的注射液的PH值为5.5-7.0。

3.根据权利要求1的一种含18种氨基酸的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)按处方称取各原、辅料；

(2)在配药罐中加入注射用水，加热煮沸，反复采用抽真空处理和充氮气置换，来降低配药罐中氧气的含量，然后在全程充氮下，在水温100℃-50℃之间依次投入原辅料：抗氧化剂、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、药用活性炭、苯丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、醋酸赖氨酸、苏氨酸、甘氨酸、木糖醇、精氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸和色氨酸，搅拌至全溶，用醋酸或NaOH溶液调节pH5.5至7.0，加注射用水定容到规定量，均匀搅拌，再将粗滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤芯连续精滤；

(3)于氮气流保护下将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250ml或500ml，上塞轧盖，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物；

(4)于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋中，每袋250ml或500ml，封口，于110℃-121℃灭菌5-40min，灯检，再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的一种含18种氨基酸的药物组合物。