CN111166716A - 一种萘普生注射剂及其制备方法 - Google Patents

一种萘普生注射剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种萘普生注射剂及其制备方法，该萘普生注射剂由一定配比的萘普生、成盐剂、络合剂、稳定剂、吸附剂和注射用水制备而成。其制备方法为：1)将成盐剂用注射用水配制成成盐剂溶液；2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入成盐剂溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入络合剂和稳定剂，搅拌均匀，此时体系的pH值为7.5‑9.0，再加入吸附剂，搅拌均匀后静置20‑30分钟，过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在115‑121℃下灭菌25～35分钟。该注射剂稳定高，可用于肌肉注射给药，给药方便、迅速，而且配制容积小，方便运输，运输成本低。

Description

一种萘普生注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于临床用制剂技术领域，具体涉及一种萘普生注射剂及其制备方法。
背景技术
萘普生(Naproxen)又名甲氧异丙酸，属芳基丙酸类非甾体药物，白色或类白色粉末状晶体，化学名(+)—α—甲基—6—甲氧基—2—萘乙酸，无臭或几乎无臭，在水中几乎不溶，在甲醇或氯仿中溶解。该药抗炎、解热、镇痛效果良好，不良反应较小。萘普生具有明显的抑制前列腺素合成的作用，可使前列腺素的释放减少甚至停止，因而有较强的消炎、解热、镇痛作用。萘普生的消炎作用是保泰松的11倍，解热作用是阿斯匹林的22倍，镇痛作用是阿斯匹林的7倍。萘普生临床用于缓解普通或严重的疼痛、发热、发炎以及由风湿性关节炎、类风湿性关节炎等病症引发的强直性反应。
萘普生毒性较低，副作用小而轻微，耐受性良好，是全球最主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。临床常用剂型有片剂、栓剂、胶囊剂、缓控释制剂等。近年来又开发了专供静脉给药的注射剂，但未见可供肌肉注射的制剂。由于肌肉注射给药要求容积较小、浓度较高以保证临床给药剂量和给药方便，所以在工艺处方构成方面具有一定技术要求和难度。同时，小容量注射剂使用玻璃安瓿瓶作为容器具有成本低、生产制造容易量产化，质量易控制，运输成本便宜，用药成本低等，所以是众多制药企业竞相追求的剂型。
但是萘普生在水中几乎不溶，在乙醇或氯仿中溶解，在氢氧化钠溶液中极易溶解。常温条件下，pH值为8时，萘普生的溶解度可达15％，碱性增加可使溶解度增加。市售萘普生原料多用于制备片剂、胶囊剂等口服制剂，也有萘普生钠用于制备溶液型制剂，如滴眼剂、注射剂等，但萘普生钠需利用萘普生与碱成盐，再利用有机溶剂低温结晶，经精制后得到，此过程可能引入的杂质较难控制，同时也使制造成本升高，并且未见利用萘普生钠制备供肌肉给药的注射剂的报道。
发明内容
为解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种萘普生注射剂及其制备方法，该注射剂稳定高，可用于肌肉注射给药，给药方便、迅速，而且配制容积小，方便运输，运输成本低。
该方法简单，操作方便，生产成本低。
实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000021
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000022
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000023
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000024
进一步，所述的成盐剂为氢氧化钠。
进一步，所述的络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
进一步，所述的稳定剂为亚硫酸钠、枸橼酸钠、酒石酸钠和焦亚硫酸钠中的一种。
进一步，所述的吸附剂为活性炭。
一种萘普生注射剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将成盐剂用注射用水配制成成盐剂溶液；
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入成盐剂溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入络合剂和稳定剂，搅拌均匀后，此时体系的pH值为7.5-9.0，再加入吸附剂，搅拌均匀后静置20-30分钟，过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在115-121℃下灭菌25～35分钟。
进一步，所述的成盐剂的质量百分浓度为8-15％。
与现有技术相比，本发明的有益效果和优点在于：
1、本发明利用不溶于水的萘普生与碱性物质成盐的同时加入络合剂、稳定剂和吸附剂，制得一种可均匀溶解在水中、供临床使用的较高剂量的萘普生注射剂。该萘普生注射剂与市售萘普生注射液相比，不仅使萘普生的溶解度大幅度提高，给药更加方便、迅速，而且稳定性大幅度提高，常温下存放可达36个月。
2、本发明的萘普生注射剂为碱性溶液，pH值为7.5～9.0，溶解度可达到5％～15％，每支该萘普生注射剂只需灌装2mL即可达到临床给药剂量(约0.2g)，而每支市售萘普生钠注射液需灌装100mL(甚至更多)才能达到临床使用剂量。与市售萘普生钠注射液相比，在达到相同给药剂量的同时，每支该萘普生注射剂的体积大幅度减小，能通过肌肉注射给药，不仅使给药更加方便快捷，而且降低了运输成本。
3、本发明的制备方法简单，工艺条件简单易控制，可操作性强，生产成本低，适用于大批量的工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种萘普生注射剂，由以下原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000031
Figure BDA0001864244210000041
上述的萘普生注射剂的制备方法，其步骤是：
1)将氢氧化钠配用注射用水配制成质量百分浓度为12％的氢氧化钠溶液；
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入氢氧化钠溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入亚硫酸钠和乙二胺四乙酸二钠，搅拌均匀，此时体系的pH值为8.5，再加入活性炭，搅拌均匀后静置26分钟，再过滤(脱除活性炭)，灌装，填充氮气，封口，最后在117℃下灭菌32分钟，制得所述的萘普生注射剂。
试验一、本发明的萘普生注射剂稳定性试验。
根据《药品稳定性试验技术规范》的要求，特设定如下条件下的加速试验测定本发明的萘普生注射剂的稳定性，以实施例1制得的萘普生注射剂为例进行测定。
将实施例1制得的萘普生注射剂在温度为40±2℃，相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，在0、1、2、3、6个月时各取样一次，分别按稳定性重点考察项目进行考察，考察其性状、含量和pH值三项指标。
试验结果见下表：
时间 萘普生含量(％) 外观性状 pH值
0月 5.03 微黄色澄明液体 8.50
1月 5.03 微黄色澄明液体 8.40
2月 5.01 微黄色澄明液体 8.45
3月 5.02 微黄色澄明液体 8.38
6月 5.00 微黄色澄明液体 8.40
由上表可知，实施例1制得的萘普生注射剂在加速稳定性试验期内，外观性状均未发生变化，含量下降小于1％，pH值没有发生明显变化，各项指标符合要求。
萘普生注射液在室温条件下放置36个月的稳定性考察结果表明其稳定性极好，具体见下表：
萘普生注射剂室温36个月稳定性考察结果
Figure BDA0001864244210000042
Figure BDA0001864244210000051
由此表明，本发明的萘普生注射剂的稳定性良好，在常温下至少可以存放36个月。
实施例2
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000052
该萘普生注射剂的制备方法，其步骤是：
1)将氢氧化钠用注射用水制成质量百分浓度为8％的氢氧化钠溶液；
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入氢氧化钠溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入乙二胺四乙酸二钠和枸橼酸钠，搅拌均匀，此时体系的pH值为9.0，再加入活性炭，搅拌均匀后静置20分钟，脱除活性炭，再过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在115℃下灭菌35分钟，制得所述的萘普生注射剂。
实施例3
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000053
Figure BDA0001864244210000061
该萘普生注射剂的制备方法，其步骤是：
1)将氢氧化钠用注射用水配制成质量百分浓度为15％的氢氧化钠溶液。
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入氢氧化钠溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入乙二胺四乙酸二钠和枸橼酸钠，搅拌均匀，此时体系的pH值为8.5，再加入活性炭，搅拌均匀后静置23分钟，脱除活性炭，再过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在121℃下灭菌25分钟，制得所述的萘普生注射剂。
实施例4
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000062
该萘普生注射剂的制备方法，其步骤是：
1)将氢氧化钠用注射用水配制成质量百分浓度为10％的氢氧化钠溶液；
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入氢氧化钠溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入乙二胺四乙酸二钠和酒石酸钠，搅拌均匀，此时体系的pH值为7.5，再加入活性炭，搅拌均匀后静置30分钟，脱除活性炭，再过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在119℃下灭菌28分钟，制得所述的萘普生注射剂。
实施例5
一种萘普生注射剂，由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure BDA0001864244210000063
Figure BDA0001864244210000071
该萘普生注射剂的制备方法，其步骤是：
1)将氢氧化钠用注射用水配制成质量百分浓度为10％的氢氧化钠溶液；
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入氢氧化钠溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入乙二胺四乙酸二钠和枸橼酸钠，搅拌均匀，此时体系的pH值为8.5，再加入活性炭，搅拌均匀后静置30分钟，脱除活性炭，再过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在115℃下灭菌30分钟。
下表给出在室温条件下(25℃)，萘普生在不同pH值条件下的溶解度。
Figure BDA0001864244210000072
由上表可知，萘普生在pH值2.5～5.5之间的溶解度明显低于pH值7.0～10.0之间的溶解度。因此，本发明的萘普生注射剂的pH为7.5～9.0，能明显提高萘普生的溶解度，在满足临床给药剂量的条件下，能明显减少每支该萘普生注射剂的药液体积，从而能够通过肌肉注射给药。试验表明，在满足给药剂量为0.2g的情况下，每支该萘普生注射剂的体积为2ml，而每支市售萘普生钠注射剂最少需要100ml。

Claims (10)

1.一种萘普生注射剂，其特征在于由以下质量百分比的原料制备而成：
Figure FDA0001864244200000011
2.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：
Figure FDA0001864244200000012
3.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：
Figure FDA0001864244200000013
4.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：
Figure FDA0001864244200000014
5.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：所述的成盐剂为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：所述的络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
7.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：所述的稳定剂为亚硫酸钠、枸橼酸钠、酒石酸钠和焦亚硫酸钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的萘普生注射剂，其特征在于：所述的吸附剂为活性炭。
9.一种权利要求1所述的萘普生注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将成盐剂用注射用水配制成成盐剂溶液；
2)先将萘普生加入到剩余的注射用水中，然后加入成盐剂溶液，持续搅拌至萘普生溶解完全，接着加入络合剂和稳定剂，搅拌均匀后，此时体系的pH值为7.5-9.0，再加入吸附剂，搅拌均匀后静置20-30分钟，过滤，灌装，填充氮气，封口，最后在115-121℃下灭菌25～35分钟。
10.根据权利要求9所述的萘普生注射剂的制备方法，其特征在于：所述的成盐剂的质量百分浓度为8-15％。
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