CN102697708A - 盐酸罗哌卡因注射液及其制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸罗哌卡因注射液的配方成分及其制剂工艺，制剂工艺包括：（1）按配方称取原辅料；（2）原辅料混合静置过滤；（3）测量并调节溶液pH值；（4）药液经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；（5）药液灌封，灌封时通N2；（6）进行灭菌。按照本发明公开的制剂工艺获得的产品符合国家《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的要求，以及国家关于该药物的质量标准。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其是涉及盐酸罗哌卡因注射液及其制剂工艺。
背景技术
国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12）,如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
盐酸罗哌卡因，化学名为S-(-)-N-(2,6-二甲基苯基)－1-丙基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐（或一水合物）CAS号为132112-35-7。盐酸罗哌卡因注射液适用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉，包括剖宫产术、区域阻滞、急性疼痛控制、持续硬膜外输注或间歇性单次用药，如术后或分娩镇痛，是一种常用药物。
目前盐酸罗哌卡因注射液的制剂工艺无法满足上述《通知》的要求，因此，我们需要一种新的制剂工艺，以使盐酸罗哌卡因注射液的质量满足上述《通知》的要求。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种盐酸罗哌卡因注射液。
本发明的第二个目的是提供上述盐酸罗哌卡因注射液的制剂工艺。
为实现上述第一个目的，本发明首先提供一种盐酸罗哌卡因注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 64g~96g
注射用水 加至 10000ml。
为实现上述第二个目的，本发明还提供一种上述盐酸罗哌卡因注射液的制剂工艺，包含以下步骤：
（1）按配方称取原料：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 64g~96g
注射用水 加至 10000ml
（2）在总配制量50%的注射用水中添加盐酸罗哌卡因、氯化钠，搅拌均匀；然后称取注射液总质量的0.1%的炭粉，加入溶液中，搅拌均匀后静置，进行过滤以去除炭粉，加注射用水至约90%，搅拌均匀；
（3）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；
（5）对步骤（4）获得的滤液进行灌封，灌封时通N2；
优选地，所述步骤（3）中控制溶液的pH值在4.8~5.1范围内，可用1%氢氧化钠溶液或1%盐酸溶液调节pH值。
优选地，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按无菌生产工艺进行。
优选地，在步骤（5）之后，进一步包括灭菌步骤：
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为：121℃灭菌10~20分钟。
需要说明的是，本发明中所使用的盐酸罗哌卡因和氯化钠均为有市售的试剂。
本发明的积极效果：本发明的盐酸罗哌卡因注射液的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
实施例1
一种盐酸罗哌卡因注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 64g
注射用水 加至 10000ml。
上述盐酸罗哌卡因注射液的制剂方法包括以下步骤：
（1）按配方称取原料，以及注射液总质量0.1%的炭粉；
（2）在50%的注射用水中添加盐酸罗哌卡因、氯化钠，搅拌均匀；加入炭粉，搅拌均匀后静置15分钟，用钛棒进行过滤以去除炭粉，加注射用水至约90%，搅拌3~5分钟，至药液完全均匀；
（3）测量药液的pH值，如不在4.8~5.1范围内，可用1%氢氧化钠溶液或1%盐酸溶液调节pH值；然后加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；
（5）对步骤（4）获得的滤液进行无菌灌封，灌封时通N2；
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为：121℃灭菌12分钟。
当然，上述制剂过程也可以采用无菌生产，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按无菌生产工艺进行，这样可以省略灭菌步骤（6）。
将以上制备得到的121℃终端灭菌产品及无菌生产样品进行对比试验，结果如表1所示。
表1 实施例1的盐酸罗哌卡因注射液的测试结果
| 灭菌方式 | 性状 | 标示含量（%） | 有关物质（%） |
| 无菌生产 | 无色的澄明液体 | 合格 | 合格 |
| 121℃12分钟 | 无色的澄明液体 | 合格 | 合格 |
以上结果表明，盐酸罗哌卡因注射液在制备时采用121℃灭菌12分钟及无菌生产，主要检测指标均可以达到合格的标准。在121℃灭菌12分钟的条件下可以保证灭菌保证水平（SAL）≤10-6，F0≥12，无菌生产可以保证灭菌保证水平（SAL）≤10-3，均可满足国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布的国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》的规定。
实施例2
一种盐酸罗哌卡因注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 80g
注射用水 加至 10000ml。
制备工艺同实施例1。
实施例3
一种盐酸罗哌卡因注射液，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 96g
注射用水 加至 10000ml。
制备工艺同实施例1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种盐酸罗哌卡因注射液，其特征在于，包含以下成分：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 64g~96g
注射用水 加至 10000ml。
2.一种如权利要求1所述的盐酸罗哌卡因注射液的制剂工艺，其特征在于，包含以下步骤：
（1）按配方称取原料：
每10000ml注射液内含，
盐酸罗哌卡因 75g
氯化钠 64g~96g
注射用水 加至 10000ml
（2）在总配制量50%的注射用水中添加盐酸罗哌卡因、氯化钠，搅拌均匀；然后称取注射液总质量的0.1%的炭粉，加入溶液中，搅拌均匀后静置，进行过滤以去除炭粉，加注射用水至约90%，搅拌均匀；
（3）测量并调节溶液pH值后，加注射用水至总量；
（4）将步骤（3）所获溶液经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤；
（5）对步骤（4）获得的滤液进行灌封，灌封时通N2。
3.如权利要求2所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（3）中控制溶液的pH值在4.8~5.1范围内。
4.如权利要求2所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）～（5）在密闭环境中进行，并均按无菌生产工艺进行。
5.如权利要求2所述的制剂工艺，其特征在于，在步骤（5）之后，进一步包括灭菌步骤：
（6）对步骤（5）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为：121℃灭菌10~20分钟。
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