CN110642815A - 一种1/20水呋塞米化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1/20水呋塞米化合物及制法，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在6.06°，12.10°，18.16°，18.99°，22.96°，24.84°处显示出特征衍射峰。本发明制备的1/20水呋塞米化合物具有热稳定性好、纯度高、不易吸湿的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

Description

一种1/20水呋塞米化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1/20水呋塞米化合物及制法。
背景技术
呋塞米，化学名：为2-[(2-呋喃甲基氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸，分子式：C12H11ClN2O5S，分子量为330.75，结构式如下所示，
Figure BDA0002238440000000011
呋塞米是一种快速高效利尿药，在临床上常用于治疗与心力衰竭有关的水肿，包括肺水肿以及相关肾脏和肝脏疾病，对噻嗪类利尿药无反应的患者可能有效；它也可用于治疗因肾功能衰竭或不全引起的少尿，单独或与其他抗高血压药物联合使用治疗高血压。
呋塞米利尿作用机制是抑制髓袢升支粗段髓质和皮质部以及远端肾小管对电解质的重吸收，抑制近端肾小管对Na+、Cl-的重吸收，导致肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多，产生利尿作用。目前上市的呋塞米制剂主要为片剂、注射剂、口服溶液。
德国专利DE1277860中：以2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃为原料反应得到呋塞米，该工艺反应收率为90％，但原料2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸没有供应，合成困难，2-氯甲基呋喃不稳定，需现制现用且合成成本高，所以此类工艺路线同样不适用于大规模工业化生产。
英国专利GB1306574和美国专利US3780067中：以2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺为原料，反应中加入碳酸氢钠，反应完后反应液倒入水中加入氯化钠和碳酸氢钠析出呋塞米钠盐，再经处理得到呋塞米成品，收率50-55％。但反应中加入碳酸氢钠时产生大量气泡，加料困难，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成复合物固体，搅拌搅不动，需要加热到120℃以上待物料熔化后才能开搅拌，还会产生2,4-二氯-5- 磺酰胺基苯甲酸和糠胺反应生成的酰胺副产物，造成产品质量差，而且后处理过程中会产生大量高盐水和废异丙醇，环境污染较大，环保成本高。
专利CN201610495908.3公开了一种呋塞米的制备工艺，在有机溶剂存在下， 2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和碱反应得到反应液，经后处理得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐；在有机溶剂存在下，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐和糠胺反应；反应完毕后，减压蒸馏回收糠胺和溶剂，得到反应液，将所述反应液和异丙醇混合后，搅拌，析晶，过滤得到呋塞米钠盐；将所述呋塞米钠盐，加水溶解，活性炭脱色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。
专利CN201110423868.9公开了一种呋塞米注射液的制备工艺，特别是含有甲硫氨酸、氯化钠、聚乙二醇400和氢氧化钠的呋塞米注射液及其制备方法。其中甲硫氨酸为抗氧剂、氯化钠为等渗调节剂、聚乙二醇400做稳定剂，10％氢氧化钠溶液用来调节注射液的pH至9.3～9.5。
目前市场上的呋塞米原料主要为无水物，原料药稳定性较差，纯度低，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有呋塞米粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/20水的呋塞米化合物，并通过试验发现1/20 水的呋塞米化合物具有热稳定性好、纯度高、不易吸湿的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于开发和制备一种新的呋塞米化合物产品，克服目前市场上呋塞米原料药的稳定性差、纯度低、易吸湿等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种1/20水呋塞米化合物。
本发明还提供了一种1/20水呋塞米化合物及制法。
本发明还提供了一种含有1/20水呋塞米化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种1/20水呋塞米化合物，分子式为C12H11ClN2O5S·1/20H2O，分子量为331.65，结构式如下所示，
Figure BDA0002238440000000021
本发明所述的1/20水呋塞米化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.06°，12.10°，18.16°，18.99°， 22.96°，24.84°处显示出特征衍射峰。
一种1/20水呋塞米化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
Figure BDA0002238440000000031
(1)4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯在乙醇中溶解，然后加入20％氢氧化钠水溶液，室温反应，反应完毕后，3mol/L的盐酸调pH至6.5-7.5，加压浓缩至干，45℃减压干燥，得呋塞米粗品；
(2)将呋塞米粗品溶于乙酸乙酯，制成20～35％乙酸乙酯溶液；
(3)降温至室温，逐渐析出晶体，静置，过滤，用乙醇洗涤；
(4)将过滤得到的晶体减压干燥，得到呋塞米化合物。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中加入占起始物料量10％(V/W)的乙醇，溶解后再加起始物料量入1％(V/W)的20％氢氧化钠水溶液，3mol/L的盐酸调pH至7.0，加压浓缩至干，45℃减压干燥，得呋塞米粗品。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中加入乙酸乙酯适量，制成30％乙酸乙酯溶液；
作为本发明一优选实施方案，其步骤(3)中静置2～4小时。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(4)中减压干燥条件是35～50℃减压干燥 30～50min。
一种药物组合物，其包含本发明所述的1/20水呋塞米化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物还含有氢氧化钠、氯化钠。
本发明所述的药物组合物为呋塞米和氢氧化钠、氯化钠制成的无菌注射液。规格包含2ml：20mg。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明提供的呋塞米化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且不易吸湿。
2、本发明提供的呋塞米化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有呋塞米化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明的1/20水呋塞米化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 1/20水呋塞米化合物的制备
(1)4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯150.73g溶解在1.5L乙醇中，然后加入20％氢氧化钠水溶液150ml，室温反应，反应完毕后，3mol/L的盐酸调pH至6.5，加压浓缩至干，45℃减压干燥30min，得呋塞米粗品113.7g，收率 78.7％。
(2)将呋塞米粗品113g溶于578.2g乙酸乙酯中，制成20％乙酸乙酯溶液；
(3)降温至室温，逐渐析出结晶，静置4小时，过滤，用乙醇洗涤；
(4)将过滤得到的晶体45℃减压干燥40min，得到呋塞米化合物96.54g，收率85.4％。
实施例2 1/20水呋塞米化合物的制备
(1)4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯142.3g溶解在1.4L乙醇中，然后加入20％氢氧化钠水溶液140ml，室温反应，反应完毕后，3mol/L的盐酸调pH至7.0，加压浓缩至干，45℃减压干燥30min，得呋塞米粗品109.4g，收率79.3％。
(2)将呋塞米粗品109g溶于321.8g乙酸乙酯中，制成35％乙酸乙酯溶液；
(3)降温至室温，逐渐析出结晶，静置2小时，过滤，用乙醇洗涤；
(4)将过滤得到的晶体38℃减压干燥50min，得到呋塞米化合物93.88g，收率86.1％。
实施例3 1/20水呋塞米化合物的制备
(1)4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯160.1g溶解在1.6L乙醇中，然后加入20％氢氧化钠水溶液160ml，室温反应，反应完毕后，3mol/L的盐酸调pH至7.5，加压浓缩至干，45℃减压干燥30min，得呋塞米粗品132.9g，收率79.9％。
(2)将呋塞米粗品132g溶于452.1g乙酸乙酯中，制成30％乙酸乙酯溶液；
(3)降温至室温，逐渐析出结晶，静置3小时，过滤，用乙醇洗涤；
(4)将过滤得到的晶体50℃减压干燥30min，得到呋塞米化合物116.79g，收率88.5％。
实施例4 呋塞米药物组合物的制备
处方：
Figure BDA0002238440000000051
制备过程：
(1)取配制量70％的注射用水，冷却至40～50℃，加入呋塞米，搅拌，缓缓加入10％氢氧化钠溶液，边加边搅拌至全溶。
(2)加入预先用注射用水溶解的氯化钠，搅拌均匀。
(3)补加注射用水至全量，用10％氢氧化钠溶液调pH在9.1～9.5之间，按0.02％加入针剂用活性炭，回流30分钟。
(4)粗滤脱炭，取样，中间体检验合格后精滤，灌装于2ml安瓿中，通氮气，熔封。
(5)100℃水浴灭菌30min，检漏。
(6)灯检、包装、检验、入库。
对比例1 呋塞米(无水)的制备
根据专利CN201610495908.3公开了一种呋塞米的制备工艺，在有机溶剂存在下，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和碱反应得到反应液，再与糠胺反应，得到呋塞米钠盐，溶解、脱色、酸化，得呋塞米成品。
对比例2 呋塞米药物组合物的制备
根据专利CN201110423868.9公开的一种呋塞米注射液及其制备方法
取适量注射用水加入容器中，加入处方量的10％氢氧化钠溶液，加入呋塞米搅拌使完全溶解，加入甲硫氨酸、氯化钠搅拌使完全溶解，加入聚乙二醇400，搅拌15 分钟，用10％氢氧化钠溶液调节pH至9.3～-9.5，加水至全量，加0.1％(W/V)活性炭搅拌吸附15分钟，取样化验合格后，过滤、灌封、灭菌、灯检、包装即得呋塞米注射液。
试验例1 纯度比较
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的呋塞米化合物进行了纯度检测，结果如下：
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
纯度(％) 99.5 99.4 99.6 99.2
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的呋塞米化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高呋塞米化合物纯度具有显著效果。
试验例2 热稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～3呋塞米化合物和对比例1制备的呋塞米置于温度60℃，相对湿度75％条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、含量和有关物质。结果如下：
Figure BDA0002238440000000061
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的呋塞米化合物热稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高呋塞米化合物热稳定性具有显著效果。
试验例3 吸湿性考察
本发明人将本发明实施例1～3呋塞米化合物和对比例1制备的呋塞米置于开口洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入横式密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％和92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过水分检测试验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，结果如下：
Figure BDA0002238440000000071
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的呋塞米化合物吸湿性明显小于对比例1制备的样品，基本不吸湿，说明了本发明技术方案对改善呋塞米化合物吸湿性具有显著效果。
试验例4 稳定性考察
本发明人将本发明实施例4和对比例2制备的呋塞米药物组合物进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和有关物质。结果如下：
加速试验结果：
Figure BDA0002238440000000072
长期试验结果：
Figure BDA0002238440000000073
Figure BDA0002238440000000081
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～5制备的呋塞米药物组合物稳定性明显好于对比例2制备的样品，说明了本发明技术方案对提高呋塞米药物组合物稳定性具有显著效果。
试验例5 1/20水呋塞米化合物的确认
为了充分验证本发明呋塞米化合物中的0.05水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的呋塞米化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 0.27
实施例2 0.26
实施例3 0.27
对比例1 0.34
结果，实施例1～3制备的1/20水呋塞米化合物失重与含有的0.05个水的结果(理论值0.27％)基本一致。推断本发明实施例1～3制备的呋塞米化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/20水呋塞米化合物和对比例1制备的呋塞米分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 0.28 0.27
实施例2 0.26 0.25
实施例3 0.28 0.26
对比例1 0.35 0.08
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/20水呋塞米化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的呋塞米化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3 制备的呋塞米化合物所含水为结晶水，对比例1制备的呋塞米化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥16小时
将本发明实施例1～3制备的1/20水呋塞米化合物和对比例1制备的呋塞米分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 16小时(％)
实施例1 0.28 0.26
实施例2 0.26 0.25
实施例3 0.28 0.27
对比例1 0.35 0.09
结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备的1/20水呋塞米化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的呋塞米化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的呋塞米化合物所含水为结晶水，对比例1制备的呋塞米化合物所含水为吸附水。

Claims (8)

1.一种1/20水呋塞米化合物，其特征在于，所述的呋塞米化合物分子式为C12H11ClN2O5S·1/20H2O，分子量为331.65，结构式如式(I)所示，如下所示：
Figure FDA0002238439990000011
2.根据权利要求1所述的1/20水呋塞米化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在6.06°，12.10°，18.16°，18.99°，22.96°，24.84°处显示出特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的1/20水呋塞米化合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
Figure FDA0002238439990000012
(1)4-氯-2-[(呋喃-2-甲基)-氨基]-5-磺酰胺基苯甲酸甲酯在乙醇中溶解，然后加入20％氢氧化钠水溶液，室温反应，反应完毕后，3mol/L的盐酸调pH至6.5-7.5，加压浓缩至干，45℃减压干燥，得呋塞米粗品；
(2)将呋塞米粗品溶于乙酸乙酯，制成20～35％乙酸乙酯溶液；
(3)降温至室温，逐渐析出晶体，静置，过滤，用乙醇洗涤；
(4)将过滤得到的晶体减压干燥，得到呋塞米化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中加入占起始物料量10％(V/W)的乙醇，溶解后再加起始物料量入1％(V/W)的20％氢氧化钠水溶液，3mol/L的盐酸调pH至7.0，加压浓缩至干，45℃减压干燥，得呋塞米粗品。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中加入乙酸乙酯适量，制成30％乙酸乙酯溶液。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中静置2～4小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中减压干燥条件是35～50℃减压干燥30～50min。
8.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～3任一项所述的1/20水呋塞米化合物和药学上可接受的赋形剂。
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黄蓉等: "呋塞米多晶型研究", 《药物分析杂志》 *
黄蓉等: "拉曼光谱法研究呋塞米晶型及其定量模型的建立", 《中国药学杂志》 *

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