CN108623601A - 替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法。具体的，本发明所述的共晶其X射线粉末衍射图在2theta值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶与现有替莫唑胺、黄芩素原料药相比，两种药物成分的稳定性、溶解性、药代动力学性质等方面具有明显优势，对未来开发这两种药物的联合用药具有重要价值。

Description

替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法。
背景技术
替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是一种含有咪唑四嗪环的烷化剂类抗肿瘤药物，化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺，其化学结构式为：
替莫唑胺属于前体药物，本身并没有活性，在生理pH水平下经非酶途径转化为活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-酰胺)，后者进一步水解成AIC(5-氨基-咪唑-4-酰胺)和甲基重氮离子，随后甲基重氮离子通过作用于鸟嘌呤上的O6和N7位点甲基化DNA，使其无法与胸腺嘧啶配对而产生细胞毒性，发挥抗肿瘤活性。该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病，黑色素瘤，淋巴瘤及实体瘤也有明显的效果。
该药于1999年1月20日获得欧洲药品管理局(EMEA)批准上市，获准适应症为常规治疗后病情仍有发展或复发的多形性胶质母细胞瘤(脑癌)；1999年8月11日通过美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，获准适应症为多形性胶质母细胞瘤和退形性星形胶质细胞瘤等。临床常用为口服胶囊，口服后吸收迅速，生物利用度高，药代动力学显示其血药浓度于1小时内达峰，之后消除迅速，平均半衰期为1.7～1.8小时，在病灶处难以维持有效的药物浓度。为了确保替莫唑胺的安全和疗效，迫切需要改善其稳定性、延长其口服半衰期。
黄芩素(baicalein)的化学名为5，6，7-三羟基黄酮，其化学结构式为：
黄芩素是唇形科植物黄芩中的一个黄酮类化合物，具有多种药理作用，如抗氧化、清除自由基、抗炎、抗病毒、抗过敏等，对也脑血管、肾脏、肝脏、神经系统均具有保护作用。此外，黄芩素具有广谱的抗肿瘤活性，对包括肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤具有显著的抑制效果。最近有研究表明，黄芩素可以通过降低U87胶质瘤中HIF-1α,VEGF和VEGFR2的表达，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡并阻滞细胞周期，显著抑制小鼠脑胶质瘤的生长并延长其生存期(F.Wang and Y.Jiang,J.Neurooncol.,2015,124,5-11)。
黄芩素化合物为黄色针状晶体，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯及热冰醋酸，微溶于氯仿。黄芩素不溶于水，亲水性很差，所以它难以被消化道粘膜吸收，口服吸收差，大大限制了它的临床应用。目前国内临床上主要用于抗菌消炎和抗感染，国外还没黄芩素制剂上市。
药物共结晶是指药物分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐及非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力等非共价键作用而结合在同一晶格中的晶体。在不破坏药物共价键的前提下，共晶的形成可以改变药物的理化性质，包括稳定性、溶解性和生物利用度等。此外，形成共晶以后，也可以改变一些药物的药代动力学参数，如Cmax(血药峰浓度)、Tmax(达峰时间)、t1/2(消除半衰期)和AUC(血药浓度-时间曲线下面积)等(A.H.Smith,P.Kavuru,K.K.Arora,S.Kesani,J.Tan,M.J.Zaworotko,R.D.Shytle,Mol Pharmaceutics,2013,10(8),2948-2961)。当两种药物形成共晶时，可以在改善两者理化性质和药动学参数的同时，达到联合用药的目的(R.Thipparaboina,D.Kumar,R.B.Chavan,N.R.Shastri,DrugDiscov.Today,2016,21,481-490)。
迄今为止，专利WO 2011/036676报道了替莫唑胺和草酸、琥珀酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、D,L-苹果酸、D,L-酒石酸的共晶，稳定性相比替莫唑胺原料药得到显著改善，且共晶中的替莫唑胺在生理条件下的半衰期也明显延长。另有文献报道了替莫唑胺与烟酰胺、异烟碱、糖精、咖啡因、吡嗪酰胺、对羟基苯甲酰胺的共晶(P.Sanphui,N.J.Babu,A.Nangia,Cryst.Growth Des.,2013,13(5),2208-2219)。专利CN103848803A中涉及一种黄芩素和烟酰胺的共晶，溶解度相比黄芩素本身提高约2倍。专利CN105218500A公开了黄芩素和咖啡因形成的一种共晶，其最大溶出浓度超过黄芩素原料药3倍以上，大鼠口服生物利用度提高了4倍。此外，有文献还报道了黄芩素与异烟肼、烟酰胺、茶碱的共晶(B.Zhu,Q.Zhang,J.Wang,X.Mei,Cryst.Growth Des.,2017,17(4),1893-1901)。目前，尚未见将替莫唑胺和黄芩素两种药物活性成分制成共晶的相关报道。
发明内容
为了解决上述存在问题，本发明通过研究发现了一种替莫唑胺和黄芩素的共晶，一方面可以改善这两种药物的稳定性、溶解性和药代动力学性质；另一方面可以联合替莫唑胺和黄芩素用于癌症，特别是神经胶质细胞瘤的治疗。
本发明的目的在于提供替莫唑胺-黄芩素共晶及其制备方法和应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种替莫唑胺和黄芩素的共晶，所述的共晶结构式如式(I)所示，包含摩尔比为1：1的替莫唑胺和黄芩素；
进一步的，上述所述共晶以CuKα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。
进一步的，上述所述共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为18.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
进一步的，上述所述共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为10.7±0.2°、15.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
进一步的，上述所述共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为18.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、10.7±0.2°、15.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°处均具有特征峰。
进一步的，上述所述共晶在被加热至192～202℃时出现一个放热峰。
进一步的，上述所述共晶在被加热至180℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
供一种莫唑胺和黄芩素的共晶单晶，该共晶单晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数α＝90°,β＝99.2±0.2°,γ＝90°。在一个具体的实施方案中，晶胞参数为α＝90°,β＝99.157°,γ＝90°。
进一步的，上述共晶单晶的不对称结构单元中包含有一个替莫唑胺分子，一个黄芩素分子；晶体的单位晶胞中包含四个替莫唑胺分子，四个黄芩素分子。
一种替莫唑胺和黄芩素的共晶的制备方法，其包括将摩尔比为1：0.9～1.1的替莫唑胺和黄芩素在水、醇类、酯类、酮类、醚类、烷基腈类中的一种或多种溶剂体系中混匀，通过搅拌析晶得固体即为替莫唑胺和黄芩素共晶。
进一步的，醇类溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种；酯类溶剂为乙酸甲酯；酮类溶剂为丙酮；醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的至少一种；烷基腈类溶剂为乙腈。
进一步的，所述的溶剂体系选自水、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、丙酮、乙腈中的一种或多种。
进一步的，所述搅拌的温度为0～50℃。
进一步的，所述的替莫唑胺和黄芩素的混合物的投料质量与所述的溶剂体系的投料体积比为10～50mg/mL。
一种药物组合物，包括上述所述替莫唑胺和黄芩素的共晶和药学上可接受的赋形剂。
上述所述替莫唑胺和黄芩素的共晶在制备治疗癌症的药物制剂中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次提供替莫唑胺和黄芩素的共晶，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。二者形成共晶后可显著改善替莫唑胺稳定性和口服半衰期，同时提高黄芩素的水溶性和口服生物利用度，具有很强的现实应用价值。
附图说明
图1是替莫唑胺－黄芩素共晶的X射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是替莫唑胺－黄芩素共晶的差示扫描量热(DSC)分析图；
图3是替莫唑胺－黄芩素共晶的热失重(TG)分析图；
图4是替莫唑胺－黄芩素共晶的核磁(1H NMR)图；
图5是替莫唑胺－黄芩素共晶的不对称单元示意图；
图6是替莫唑胺－黄芩素共晶的单位晶胞示意图；
图7是替莫唑胺及替莫唑胺－黄芩素共晶于40℃/75％RH条件下放置3个月的含量变化图；
图8是替莫唑胺、黄芩素及替莫唑胺－黄芩素共晶的粉末溶出曲线图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例1
称取1.94g替莫唑胺与2.70g黄芩素，加入150mL甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌21h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例2
称取19.48mg替莫唑胺与27.12mg黄芩素，加入2mL蒸馏水中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，离心取下层黄色固体，干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例3
称取19.84mg替莫唑胺与27.95mg黄芩素，加入1mL甲醇与1mL蒸馏水的混合溶剂中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌4h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例4
称取20.37mg替莫唑胺与28.11mg黄芩素，加入2mL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于50℃下搅拌18h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例5
称取20.02mg替莫唑胺与27.60mg黄芩素，加入2mL乙腈得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌18h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例6
称取19.58mg替莫唑胺与27.41mg黄芩素，加入2mL丙酮中得混悬液，将该混悬液置于50℃下搅拌16h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例7
称取19.76mg替莫唑胺与27.48mg黄芩素，加入2mL乙酸甲酯中得混悬液，将该混悬液置于50℃下搅拌18h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例8
称取22.64mg替莫唑胺与27.32mg黄芩素，加入1mL丙酮与1mL蒸馏水的混合溶剂得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌4h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例9
称取19.40mg替莫唑胺与26.95mg黄芩素，加入1mL乙腈与1mL蒸馏水的混合溶剂中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌4h，过滤，所得黄色固体干燥，获得替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
实施例10
称取19.24mg替莫唑胺与26.62mg黄芩素，加入1mL乙酸甲酯与1mL蒸馏水的混合溶剂中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌4h，过滤，所得黄色固体干燥，得到替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品。
本发明提供的一种替莫唑胺－黄芩素共晶，通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热失重分析(TG)以及核磁共振波谱(NMR)等方法表征。
对实施例1制得的替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用德国布鲁克仪器有限公司BrukerD2PHASER型的衍射仪，CuKα射线，电压为30千伏，电流为10毫安，步长0.01°，扫描速度6°/min，扫描范围5.0～60°，测试温度为室温。其分析结果见附图1，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1本发明替莫唑胺－黄芩素共晶的X射线粉末衍射结果
本领域技术人员公知，结晶物质包括共晶可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为共晶表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的共晶的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知共晶的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的共晶。
对实施例1制得的替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 200F3型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图2。DSC曲线显示，替莫唑胺－黄芩素共晶在被加热至192～202℃左右出现一个放热峰。
对实施例1制得的替莫唑胺－黄芩素共晶的固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG 209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3。TG曲线显示，替莫唑胺－黄芩素共晶被加热至180℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
对实施例1制得的替莫唑胺－黄芩素共晶样品进行核磁共振氢谱分析，其采用德国Bruker公司Avance III 400M核磁共振波谱仪于室温检测。其分析结果见附图4，其中，替莫唑胺的峰为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),3.87(s,3H)；黄芩素的峰为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),10.57(s,1H),8.82(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,2H),7.64–7.51(m,3H),6.94(s,1H),6.63(s,1H)。根据各个峰的积分结果可知共晶分子中替莫唑胺和黄芩素的化学计量比为1：1。
实施例11
共晶中替莫唑胺与黄芩素摩尔比的研究
共晶中替莫唑胺与黄芩素的摩尔比是将样品溶于乙腈，通过高效液相色谱确定的，结果表明共晶中替莫唑胺与黄芩素的摩尔比是1：1，如表2所示。
表2本发明共晶中替莫唑胺与黄芩素的摩尔比
化合物 替莫唑胺－黄芩素共晶
替莫唑胺浓度(mmol/L) 0.440
黄芩素浓度(mmol/L) 0.448
摩尔比 1：1
实施例12
替莫唑胺－黄芩素共晶的单晶研究：
取2mL丁酮，加实施例1制得的共晶样品至过饱和状态，0.22μm滤头过滤，然后放置于室温下，缓慢挥发约2个星期即得黄色透明的棒状晶体。
X射线单晶衍射仪型号：Agilent Xcalibur Nova
波长：Cu-Kα
测试温度：100K
用于结构解析的计算机程序：Olex2
实验通式：C21H16N6O7
分子量：464.40
晶系：单斜晶系
空间群：P21/c
晶胞参数：
α＝90°
β＝99.157(2)°
γ＝90°
单位晶胞体积：
Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：4
计算密度：1.551g/cm3
结构描述：单晶衍射及结构解析表明，晶体的不对称结构单元中包含有一个替莫唑胺分子，一个黄芩素分子。晶体的单位晶胞中包含四个替莫唑胺分子，四个黄芩素分子，其不对称结构单元示意图如附图5所示，单位晶胞示意图如附图6所示。
实施例13
替莫唑胺－黄芩素共晶与替莫唑胺原料药的稳定性对比研究
加速稳定性试验：分别取一定量的替莫唑胺原料药与替莫唑胺－黄芩素共晶于10mL小烧杯中，将其敞口放置于40℃/75％RH的恒温恒湿条件下。分别于0，1，2，3个月的月末取样通过高效液相色谱检测替莫唑胺的含量。
实验结果见附图7。替莫唑胺原料药的药物含量随时间呈急剧下降趋势，1个月末，2个月末和3个月末药物含量分别降至96.62％±2.36％，84.54％±3.33％和降至15.95％±0.84％；相比之下，共晶中替莫唑胺的含量仅有轻微下降，至3个月末仍有96.78％±4.94％。由此可见替莫唑胺－黄芩素共晶的稳定性优于替莫唑胺原料药。
实施例14
替莫唑胺－黄芩素共晶与替莫唑胺、黄芩素原料药的粉末溶出曲线对比研究
受试样品来源：替莫唑胺－黄芩素共晶由本发明提供的方法制备；替莫唑胺原料药购买于上海升德医疗科技有限公司，纯度98％；黄芩素原料药购买于上海升德医疗科技有限公司，纯度98％。
实验方法：将替莫唑胺－黄芩素共晶及替莫唑胺、黄芩素原料药研磨后过100目筛，分别称量500mg替莫唑胺，135mg黄芩素及232mg的替莫唑胺－黄芩素共晶，加入50mL溶出介质中，每隔一段时间取1mL溶液，经0.22μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到共晶及单组分原料药的粉末溶出曲线。
溶出条件：
溶出介质：pH 1.2的盐酸溶液
搅拌速度：100转/分钟
溶出温度：37±0.5℃
取样时间：0.17，0.5，1，3，5，10，20，30，60分钟
液相条件：
仪器：Shimadzu LC-20A
色谱柱：InertsilODS-3(4.6mm×150mm,5μm)
紫外检测波长：替莫唑胺329nm，黄芩素276nm
流动相：甲醇：pH 2.4磷酸水溶液＝40:60
柱温：30℃
流速：0.4mL/min
实验结果见附图8。本发明提供的共晶中的替莫唑胺相比替莫唑胺原料药具有较慢的溶出速率，1小时内的最大溶出浓度为0.78±0.01mg/mL，降低至替莫唑胺原料药的1/10左右；而共晶中的黄芩素相比黄芩素原料药具有较快的溶出速率，其在1分钟内迅速溶解，最大溶出浓度达到579.23±57.24μg/mL，为黄芩素原料药的25倍以上。
实施例15
替莫唑胺单组分、黄芩素单组分以及替莫唑胺－黄芩素共晶在体内的药代动力学研究
对替莫唑胺单组分(A组)、黄芩素单组分(B组)以及替莫唑胺－黄芩素共晶(C组)在大鼠体内的药代动力学分别进行了研究。选择标准体重(200g左右)的SD大鼠为试验对象，每组5只，灌胃给药。A组剂量为43.78mg/kg，B组剂量为60.50mg/kg，C组剂量为103.78mg/kg(通过分子量折算，其中替莫唑胺、黄芩素各自的剂量分别为43.78mg/kg，60.50mg/kg)。在给药后不同时间点采大鼠眼眶静脉血，分别测替莫唑胺、黄芩素的含量。所得药代动力学参数如表3所示。
表3不同实验组中药代动力学参数表
Cmax(μg·mL-1) Tmax(h) t1/2(h) AUC0→∞(μg·h·mL-1)
替莫唑胺(A) 21.13±3.05 0.80±0.21 9.57±1.08 216.33±33.04
共晶中的替莫唑胺(C) 6.42±1.90 2.35±1.54 24.64±8.33 208.15±35.01
黄芩素(B) — — — —
共晶中的黄芩素(C) 13.90±2.90 0.55±0.11 2.56±0.37 24.18±3.77
—检测不到
结果显示，在各组分给药剂量基本一致的情况下，替莫唑胺的药时曲线下面积(AUC0→∞)A组为216.33±33.04μg·h·mL-1，C组为208.15±35.01μg·h·mL-1，消除半衰期(t1/2)A组为9.57±1.08h，C组为24.64±8.33h，说明共晶中替莫唑胺的暴露量与替莫唑胺单独给药相当，但是口服半衰期延长了2.6倍；黄芩素单独给药的血药浓度太低，超出HPLC的检测范围，而C组共晶给药后，黄芩素的暴露量明显提高，AUC0→∞达到24.18±3.77μg·h·mL-1。
综上可得出替莫唑胺和黄芩素制成共晶给药后，可以在一定程度上延长替莫唑胺的口服半衰期，提高黄芩素的生物利用度。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种替莫唑胺和黄芩素的共晶，其特征在于：所述的共晶结构式如式(I)所示：
包含摩尔比为1：1的替莫唑胺和黄芩素。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述的共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图在2θ值为7.7±0.2°、8.6±0.2°、12.7±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于：所述的共晶的X射线粉末衍射图还在2θ值为18.4±0.2°、26.9±0.2°、27.6±0.2°、10.7±0.2°、15.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
4.一种替莫唑胺和黄芩素的共晶单晶，其特征在于：该共晶为权利要求1～3中任一项所述的共晶，该共晶单晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为 α＝90°,β＝99.2±0.2°,γ＝90°。
5.根据权利要求4所述的替莫唑胺和黄芩素的共晶单晶，其特征在于：该共晶单晶的晶胞参数为α＝90°,β＝99.157°,γ＝90°。
6.权利要求1～5中任一项所述的替莫唑胺和黄芩素共晶的制备方法，其特征在于：将摩尔比为1：0.9～1.1的替莫唑胺和黄芩素在水、醇类、酯类、酮类、醚类、烷基腈类中的一种或多种溶剂体系中混匀，通过搅拌析晶得固体即为替莫唑胺和黄芩素共晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：醇类溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种；酯类溶剂为乙酸甲酯；酮类溶剂为丙酮；醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的至少一种；烷基腈类溶剂为乙腈。
8.权利要求4～5中任一项所述替莫唑胺和黄芩素的共晶单晶的制备方法，其特征在于：将权利要求6～7任一项制备的替莫唑胺和黄芩素共晶加入丁酮中至过饱和状态，过滤，将滤液自然挥发，得黄色透明的棒状晶体，即替莫唑胺和黄芩素的共晶单晶。
9.一种药用组合物，其特征在于：所述药用组合物包含权利要求1～3中任意一项所述的共晶及药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1～3中任意一项所述的替莫唑胺和黄芩素的共晶在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
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