CN113402458B - 一种恩诺沙星共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩诺沙星共晶及其制备方法,涉及药物共晶技术领域,所述恩诺沙星共晶是由恩诺沙星与共晶形成物通过O‑H...O氢键结合形成的药物共晶;所述共晶形成物为香兰素、糖精、辛二酸中的任意一种;其制备方法是采用溶剂蒸发结晶法、溶液冷却结晶法、湿法研磨结晶法中的任意一种方法。本发明提出了一种恩诺沙星药物共晶,拓宽了恩诺沙星的固体形态,改善了恩诺沙星药物的水溶性、稳定性和生物利用度,且制备方法简单、便于操作。
Description
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域,尤其涉及一种恩诺沙星共晶及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星是一种兽用氟喹诺酮类药物,为畜禽和水产专用的抗菌药物。其药物作用机理是抑制细菌脱氧核糖核酸回旋酶,阻止细菌DNA的正常转录与复制,从而呈现抗菌作用。恩诺沙星具有广谱抗菌活性及很强的渗透性,但是由于其极低的溶解性所以通常会限制难溶性药物的生物利用度。
药物共晶,即药物活性成分(API)与共晶形成物(CCF)通过弱的分子间作用力(如氢键、卤键、范德华力等)而形成的一种新晶型。药物共晶不改变药物活性成分的分子结构,但可以改变药物活性成分的溶解度、溶出速率、稳定性、生物利用度、可压缩性及流动性等,是当前药物晶体研究的前沿和焦点。药物形成共晶后,由于分子间作用力、晶格内晶体堆积方式改变,可以防止药物发生水解、氧化等化学降解反应或发生晶型转化。例如,API与CCF之间形成氢键后,其结构中可与水分子形成氢键的基团被占用,从而阻碍了药物与水之间的作用,降低了药物的吸湿性。药物共晶的合成方法有很多,其中最常用的是溶液结晶法,即将API和CCF按照一定的化学计量比加入到合适的溶剂中进行共结晶,溶液结晶法又分为反应结晶法、溶剂介导相变法、溶剂挥发法、不良溶剂扩散法、溶剂热法、混悬法及熔融结晶法等。
药物共晶作为一种新的固体形态,已经成为新药开发的一个重要方向,因此,世界上有关药物共晶的专利申请数量逐年增加。2014年1月,FDA批准了第一个药物共晶糖尿病药物Farxiga上市。2016年8月FDA修订了“药物共晶监管分类指南”,并将药物共晶归为药物制剂中间体,无需单独作为新的原料药注册,简化了审批手续,极大地节约了研发成本,降低了风险。
目前,临床上常用的恩诺沙星制剂主要有盐酸恩诺沙星、乳酸恩诺沙星、恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星钠、恩诺沙星固体分散体和微囊制剂等,还没有恩诺沙星共晶的制剂上市。本发明以发现新的兽药分子共晶为目的之一,应用于药物制剂中,可以改善恩诺沙星的水溶性、稳定性和生物利用度,具有广阔的临床应用前景。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种恩诺沙星共晶,以改善恩诺沙星药物的水溶性、稳定性和生物利用度;本发明的另一个目的是提供一种上述恩诺沙星共晶的制备方法。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案是这样的:
一种恩诺沙星共晶,是由恩诺沙星与共晶形成物通过O-H...O氢键结合形成的药物共晶;所述共晶形成物为香兰素、糖精、辛二酸中的任意一种。
优选地,所述恩诺沙星与香兰素形成的恩诺沙星-香兰素共晶,是通过O-H...O氢键结合,其空间群为单斜晶系、P21/c,其晶体学数据为:键长键角α=90°、β=108.170(5)°、γ=90°,Z=4,V=2463.2(2),不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子、1个香兰素分子;
所述恩诺沙星与糖精形成的恩诺沙星-糖精共晶,是通过O-H...O氢键结合,其空间群为单斜晶系、P21/c,其晶胞参数为:键长 键角α=90°、β=98.967(2)°、γ=90°,不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子、1个糖精分子和1个H2O分子;
所述恩诺沙星与辛二酸形成的恩诺沙星-辛二酸共晶,是通过O-H...O氢键结合,其空间群为三斜晶系、P-1,其晶胞参数为:键长 键角α=91.066(2)°、β=93.354(2)°、γ=101.223(2)°,不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子和1个辛二酸分子。
在本发明中,恩诺沙星-香兰素共晶的化学式如式(Ⅰ)所示:
恩诺沙星-糖精共晶的化学式如式(Ⅱ)所示:
恩诺沙星-辛二酸共晶的化学式如式(Ⅲ)所示:
优选地,所述恩诺沙星-香兰素共晶的X射线粉末衍射谱的特征衍射峰2θ为:5.325±0.2°、8.736±0.2°、11.606±0.2°、12.906±0.2°、15.830±0.2°、16.588±0.2°、17.617±0.2°、19.946±0.2°、21.787±0.2°、23.249±0.2°、24.170±0.2°、24.874±0.2°、25.848±0.2°、26.444±0.2°、28.502±0.2°、33.538±0.2°;
所述恩诺沙星-香兰素共晶的红外光谱图在2713.22、1711.24、1681.42cm-1处有特征峰吸收;
所述恩诺沙星-香兰素共晶的熔点在110.73±5℃。
优选地,所述恩诺沙星-糖精共晶的X射线粉末衍射谱的特征衍射峰2θ为:9.711±0.2°、11.661±0.2°、13.123±0.2°、15.993±0.2°、19.729±0.2°、20.110±0.2°、20.704±0.2°、22.220±0.2°、24.386±0.2°、26.011±0.2°、28.069±0.2°;
所述恩诺沙星-糖精共晶的红外光谱图在3510.97、3445.33、2611.42、2462.99、1718.72、1632.44cm-1处有特征峰吸收;
所述恩诺沙星-糖精共晶的熔点在223.93±5℃。
优选地,所述恩诺沙星-辛二酸共晶的X射线粉末衍射谱的特征衍射峰2θ为:7.545±0.2°、9.711±0.2°、11.173±0.2°、11.769±0.2°、13.394±0.2°、14.477±0.2°、15.884±0.2°、18.159±0.2°、18.971±0.2°、19.567±0.2°、20.325±0.2°、21.191±0.2°、23.087±0.2°、24.549±0.2°、25.686±0.2°、26.877±0.2°、30.505±0.2°;
所述恩诺沙星-辛二酸共晶的红外光谱图在3492.34、3433.37、2547.21、2511.52、2456.75、1729.07、1629.76cm-1处有特征峰吸收;
所述恩诺沙星-辛二酸共晶的熔点在112.47±5℃。
本发明还提出了一种上述恩诺沙星共晶的制备方法,是采用溶剂蒸发结晶法制备,具体步骤如下:将恩诺沙星和共晶形成物按摩尔比0.5~4:1混合,向其中加入有机溶剂,加热至40~80℃搅拌至完全溶解;然后于0~40℃静置挥发1~5d后析出淡黄色晶体,30~60℃真空干燥,即得恩诺沙星药物共晶。
上述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃中的一种或一种以上混合物,优选二氯甲烷或乙腈。
优选地,加入有机溶剂后控制料液比g/mL为1:8~30。
本发明还提出了一种上述恩诺沙星共晶的制备方法,是采用溶液冷却结晶法制备,步骤如下:将恩诺沙星和共晶形成物按摩尔比0.5~4:1混合,向其中加入有机溶剂,升温40~80℃溶解,趁热过滤除去不溶物,密封;在-10~15℃下静置12~72h,冷却析出结晶,过滤,即得恩诺沙星药物共晶。
上述有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMF、二甲基亚砜、丙酮、二氯甲烷、乙腈中的一种或一种以上混合物,优选二氯甲烷或甲醇。
本发明还提出了一种上述恩诺沙星共晶的制备方法,是采用湿法研磨结晶法制备,步骤如下:将恩诺沙星和共晶形成物按摩尔比0.5~4:1加入到研钵中,加入少量溶剂,研磨15min~4h,即得恩诺沙星药物共晶。
上述溶剂包括水、甲醇、乙醇中的一种,优选乙醇。
与现有技术相比,本发明的有益效果体现在以下几个方面:
1.本发明提出了一种恩诺沙星药物共晶,拓宽了恩诺沙星的固体形态,改善了恩诺沙星药物的水溶性、稳定性和生物利用度;
2.本发明制备方法简单,可采用溶剂蒸发结晶法、溶液冷却结晶法、湿法研磨结晶法制备,便于操作。
附图说明
图1为本发明恩诺沙星-香兰素共晶的结构单元示意图;
图2为本发明恩诺沙星-香兰素共晶的结构堆积图;
图3为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-香兰素共晶的粉末衍射对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-香兰素共晶;
图4为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-香兰素共晶的FT-IR对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-香兰素共晶;
图5为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-香兰素共晶的DSC对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-香兰素共晶;
图6为本发明恩诺沙星-糖精共晶的结构单元示意图;
图7为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-糖精共晶的粉末衍射对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-糖精共晶;
图8为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-糖精共晶、恩诺沙星-辛二酸共晶的FT-IR对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-糖精共晶,c为恩诺沙星-辛二酸共晶;
图9为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-糖精共晶的DSC对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-糖精共晶;
图10为本发明恩诺沙星-辛二酸共晶的结构单元示意图;
图11为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-辛二酸共晶的粉末衍射对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-辛二酸共晶;
图12为本发明恩诺沙星、恩诺沙星-辛二酸共晶的DSC对比图;其中,a为恩诺沙星,b为恩诺沙星-辛二酸共晶。
具体实施方式
下面,通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
本发明实施例中所用的测试仪器参考如下:晶体结构由Rigaku OxfordDiffraction超新星衍射仪铜靶测定;粉末XRD图谱是由Rigaku-Ultima IV射线粉末衍射仪测定,测试范围为5~80℃(V=40KV,and I=40A);FT-IR图谱采用德国布鲁克公司的Vertex 70FT-IR红外光谱仪测定,测试范围为4000cm-1~400cm-1;DSC采用TA Q200测定,温度范围为25~280℃,氮气保护,升温速率为20℃/min。
实施例1
一种恩诺沙星-香兰素共晶的制备
步骤1:称恩诺沙星(0.23g,0.64mmol)和香兰素(0.09g,0.64mmol)混合后,搅拌均匀倒入锥形瓶中,向其中加入4ml二氯甲烷溶液,50℃加热搅拌至完全溶解;
步骤2:用玻璃塞封口,瓶口放入滤纸留下空隙,25℃静置挥发3天后析出淡黄色晶体,过滤,二氯甲烷洗涤后,55℃真空干燥,得淡黄色恩诺沙星-香兰素共晶0.158g。
实施例2
一种恩诺沙星-糖精共晶的制备
步骤1:称恩诺沙星(0.23g,0.64mmol)和糖精(0.135g,0.74mmol)混合后,搅拌均匀倒入锥形瓶中,向其中加入5ml四氢呋喃溶液,60℃加热搅拌至完全溶解;
步骤2:用玻璃塞封口,瓶口放入滤纸留下空隙,20℃静置挥发5天后析出淡黄色晶体,过滤,四氢呋喃洗涤后,52℃真空干燥,得白色恩诺沙星-糖精共晶0.167g。
实施例3
一种恩诺沙星-辛二酸共晶的制备
步骤1:称恩诺沙星(0.21g,0.58mmol)和辛二酸(0.165g,0.95mmol)混合后,搅拌均匀倒入锥形瓶中,向其中加入5ml丙酮溶液,56℃加热搅拌至完全溶解;
步骤2:用玻璃塞封口,瓶口放入滤纸留下空隙,35℃静置挥发5天后析出淡黄色晶体,过滤,丙酮洗涤后,55℃真空干燥,得白色或类白色恩诺沙星-辛二酸共晶0.172g。
实施例4
一种恩诺沙星-香兰素共晶的制备
步骤1:称取2.3g(6.4mmol)恩诺沙星、0.9g香兰素(6.4mmol)置于50ml烧瓶中,加入70ml乙腈搅拌溶解,过滤除去不溶物,滤液加入100ml三角瓶中;
步骤2:用保鲜膜密封,保鲜膜用针扎数个小孔,放置在通风柜中3天,析出恩诺沙星-香兰素共晶,过滤,60℃真空干燥,得到淡黄色共晶物2.1g。
实施例5
一种恩诺沙星-香兰素共晶的制备
称取2.3g(6.4mmol)恩诺沙星、0.9g香兰素(6.4mmol)置于研钵中,加入1ml乙醇,研磨90min,得到恩诺沙星-香兰素共晶1.9g。
实施例6
一种恩诺沙星-香兰素共晶的制备
步骤1:称取2.3g(6.4mmol)恩诺沙星、0.9g香兰素(6.4mmol)置于100ml烧瓶中,加入50ml甲醇升温40℃搅拌溶解,趁热过滤除去不溶物,滤液加入100ml三角瓶中;
步骤2:三角瓶密封,4℃下静置36h,析出恩诺沙星-香兰素共晶,过滤,60℃真空干燥,得到淡黄色共晶物2.0g。
对本发明实施例1-6制备的恩诺沙星共晶进行表征和性能测试。
1.恩诺沙星药物共晶结构表征
本发明实施例1和实施例4-6制备的恩诺沙星-香兰素共晶的结构单元示意图如图1所示、结构堆积图如图2所示,不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子、1个香兰素分子通过O-H...O氢键结合,其空间群为单斜晶系、P21/c,其晶体学数据为:键长键角α=90°、β=108.170(5)°、γ=90°,Z=4,V=2463.2(2);共晶熔点在110.73±5℃。
上述恩诺沙星-香兰素共晶的粉末衍射对比图如图3所示,从图中可以看出,恩诺沙星-香兰素共晶的X射线粉末衍射谱特征衍射峰2θ为:5.325±0.2°、8.736±0.2°、11.606±0.2°、12.906±0.2°、15.830±0.2°、16.588±0.2°、17.617±0.2°、19.946±0.2°、21.787±0.2°、23.249±0.2°、24.170±0.2°、24.874±0.2°、25.848±0.2°、26.444±0.2°、28.502±0.2°、33.538±0.2°,与恩诺沙星原料的特征峰差异明显,说明生成了新晶相;FT-IR图如图4所示,从图中可以看出恩诺沙星-香兰素共晶中恩诺沙星的酮羰基因为与香兰素的羟基形成氢键,红外吸收峰的位置发生明显地偏移,迁移范围从1628.7cm-1到1681.4cm-1,结果与单晶解析一致;DSC图如图5所示,从图中可以看出,恩诺沙星的DSC吸热峰位置在228.06℃,恩诺沙星-香兰素共晶的DSC吸热峰位置在110.73℃,产生了新相。
实施例2制备的恩诺沙星-糖精共晶的结构单元示意图如图6所示,不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子、1个糖精分子和1个H2O分子,通过O-H...O氢键结合,其空间群为单斜晶系、P21/c,其晶胞参数为:键长 键角α=90°、β=98.967(2)°、γ=90°;
图7-9分别为恩诺沙星及恩诺沙星-糖精共晶的粉末衍射对比图、FT-IR对比图和DSC对比图,从图中可以看出,上述恩诺沙星-糖精共晶的X射线粉末衍射谱的特征衍射峰2θ为:9.711±0.2°、11.661±0.2°、13.123±0.2°、15.993±0.2°、19.729±0.2°、20.110±0.2°、20.704±0.2°、22.220±0.2°、24.386±0.2°、26.011±0.2°、28.069±0.2°;红外光谱图在3510.97、3445.33、2611.42、2462.99、1718.72、1632.44cm-1处有特征峰吸收;共晶熔点在223.93±5℃。
实施例3制备的恩诺沙星-辛二酸共晶的结构单元示意图如图10所示,不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子和1个辛二酸分子通过O-H...O氢键结合,其空间群为三斜晶系、P-1,其晶胞参数为:键长 键角α=91.066(2)°、β=93.354(2)°、γ=101.223(2)°;
图11、图8和图12分别为恩诺沙星及恩诺沙星-辛二酸共晶的粉末衍射对比图、FT-IR对比图和DSC对比图,从图中可以看出,上述恩诺沙星-辛二酸共晶的X射线粉末衍射谱的特征衍射峰2θ为:7.545±0.2°、9.711±0.2°、11.173±0.2°、11.769±0.2°、13.394±0.2°、14.477±0.2°、15.884±0.2°、18.159±0.2°、18.971±0.2°、19.567±0.2°、20.325±0.2°、21.191±0.2°、23.087±0.2°、24.549±0.2°、25.686±0.2°、26.877±0.2°、30.505±0.2°;红外光谱图在3492.34、3433.37、2547.21、2511.52、2456.75、1729.07、1629.76cm-1处有特征峰吸收;共晶熔点在112.47±5℃。
2、恩诺沙星药物共晶在水中的溶解度测试。
取过量的恩诺沙星药物共晶放到5ml试管中,加入2.5ml超纯水,涡旋半分钟后放到25±5℃的恒温振荡器中震荡24h后用0.22um滤膜过滤,适当稀释后用安捷伦1260Infinity II高效液相色谱测试,样品做三个平行。结果如表1所示。
表1恩诺沙星药物共晶在水中的溶解度数据
结果表明,与恩诺沙星相比较,恩诺沙星共晶的溶解度增加了5~120倍,明显提升了恩诺沙星的溶解度。
3、恩诺沙星-香兰素共晶的稳定性试验(影响因素试验)
a.高温试验:按处方制备3批供试品,将其置密封洁净容器中,在60℃条件下放置10天,于第0、5、10天取样检测;
b.高湿试验:按处方制备3批供试品,将其置密封洁净容器中,在25℃、相对湿度(90±5)%放置10天,于第0、5、10天取样检测;
c.强光照射试验:按处方制备3批供试品(置于棕色瓶),将其置有日光灯的光照箱内,于强度4500±500lx条件下放置10天,于第0、5、10天取样检测。
结果如表2所示。
表2恩诺沙星-香兰素共晶的稳定性数据
由实验结果可知,与实验样品开始相比较,恩诺沙星-香兰素共晶的外观色泽未发生变化,含量无明显变化(含量变化<5%)。由此可见,恩诺沙星香兰素共晶的晶型结构较稳定,适合长期储存。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种恩诺沙星共晶,其特征在于,是由恩诺沙星与辛二酸通过O-H...O氢键结合形成的药物共晶;
所述恩诺沙星与辛二酸形成的恩诺沙星-辛二酸共晶,是通过O-H...O氢键结合,其空间群为三斜晶系、P-1,其晶胞参数为:键长 键角α=91.066(2)°、β=93.354(2)°、γ=101.223(2)°,不对称结构单元包括1个恩诺沙星分子和1个辛二酸分子;
所述恩诺沙星-辛二酸共晶的X射线粉末衍射谱的特征衍射峰2θ为:7.545±0.2°、9.711±0.2°、11.173±0.2°、11.769±0.2°、13.394±0.2°、14.477±0.2°、15.884±0.2°、18.159±0.2°、18.971±0.2°、19.567±0.2°、20.325±0.2°、21.191±0.2°、23.087±0.2°、24.549±0.2°、25.686±0.2°、26.877±0.2°、30.505±0.2°;
所述恩诺沙星-辛二酸共晶的红外光谱图在3492.34、3433.37、2547.21、2511.52、2456.75、1729.07、1629.76cm-1处有特征峰吸收;
所述恩诺沙星-辛二酸共晶的熔点在112.47±5℃。
2.一种基于权利要求1所述的恩诺沙星共晶的制备方法,其特征在于,是采用溶剂蒸发结晶法制备,具体步骤如下:将恩诺沙星和辛二酸按摩尔比0.5~4:1混合,向其中加入有机溶剂,加热至40~80℃搅拌至完全溶解;然后于0~40℃静置挥发1~5d后析出淡黄色晶体,30~60℃真空干燥,即得恩诺沙星药物共晶。
3.一种基于权利要求1所述的恩诺沙星共晶的制备方法,其特征在于,是采用溶液冷却结晶法制备,步骤如下:将恩诺沙星和辛二酸按摩尔比0.5~4:1混合,向其中加入有机溶剂,升温40~80℃溶解,趁热过滤除去不溶物,密封;在-10~15℃下静置12~72h,冷却析出结晶,过滤,即得恩诺沙星药物共晶。
4.一种基于权利要求1所述的恩诺沙星共晶的制备方法,其特征在于,是采用湿法研磨结晶法制备,步骤如下:将恩诺沙星和辛二酸按摩尔比0.5~4:1加入到研钵中,加入少量溶剂,研磨15min~4h,即得恩诺沙星药物共晶。
5.根据权利要求2所述的恩诺沙星共晶的制备方法,其特征在于,加入有机溶剂后控制料液比g/mL为1:8~30。
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