CN114656445B - 一种加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体及其制备方法 - Google Patents

一种加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种加替沙星‑磺基水杨酸药物共晶单晶体及其制备方法。加替沙星与磺基水杨酸按一定摩尔比溶于水、乙醇和甲醇中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的8‑15 mL溶液中，待充分反应后，将混合溶液置于适宜环境下挥发，1‑30天后得到无色块状晶体，即为加替沙星‑磺基水杨酸药物共晶单晶体。本发明制备得到的加替沙星‑磺基水杨酸药物共晶单晶体，可以有效地改善加替沙星的溶解性、吸湿稳定性、渗透性及其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、和伤寒沙门氏菌的体外抗菌活性。表明加替沙星‑磺基水杨酸药物共晶单晶体对消除大肠杆菌对加替沙星耐药性具有积极的作用。

Description

一种加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体及其制备方法
技术领域
本发明提供了一种加替沙星药物共晶单晶体，具体地说涉及加替沙星- 磺基水杨酸药物共晶单晶体及其制备方法。
背景技术
加替沙星(Gatifloxacin，GAT)，C19H22FN3O4，其化学结构式如下：
加替沙星(Gatifloxacin,GAT)作为第四代氟喹诺酮类抗菌药的代表药物之一，具有广谱的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌，伤寒沙门氏菌等革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，临床主要用于治疗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等敏感病原体所致的各种轻、中度感染性疾病，如慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、单纯性尿路感染和复杂性尿路感染、膀胱炎、急性肾盂肾炎等。然而随着氟喹诺酮类药物在临床中的滥用，导致细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性日趋严重，致使其临床有效性及疗效大为降低。加替沙星也因其耐药性，致使其临床应用受到限制。但截止目前为止，并未有如何减弱细菌对氟喹诺酮类药物耐药性的报道。
因此如何在改善加替沙星溶解性，吸湿性，渗透性和体外抗菌活性的情况下消除细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性就成为一个富有挑战性的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体及其制备方法，可以改善加替沙星的溶解性，吸湿稳定性，渗透性及其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏菌的体外抗菌活性。并且相对于加替沙星而言，加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对人工诱导的耐加替沙星大肠杆菌的体外抑菌效果显著，表明加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对消除大肠杆菌对加替沙星耐药性具有积极的作用。此外，值得注意的是以大鼠血糖值作为活性检测指标，发现不同于加替沙星可使正常大鼠血糖上升的情况，本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶则具有明显的降低大鼠血糖的作用，使得后续开发具有降血糖功效的新型多功能加替沙星药物共晶成为可能。
本发明所选用原料药加替沙星，化学名称为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8- 甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，英文名称为Gatifloxacin，化学式为C19H22FN3O4，式量为375.39，其分子结构如式(a)所示；所选用磺基水杨酸化学式为C8H6O4，式为188.201，其分子结构如式(b)所示。
本发明制备得到的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体是一种均一稳定的固态形式，其晶体结构简单概括如下：加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的不对称单元包含加替沙星组分，磺基水杨酸组分和水。加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体为三斜晶系，空间群为C2/c， α＝90°，β＝93.939(14)°，γ＝90°，Mr＝643.59g·mol-1，/> Z＝8。其化学结构式如下：
本发明制备得到的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用X射线粉末衍射技术(XRD)来辅助验证加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，其X-射线粉末衍射(XRD)特征衍射峰出现在7.02-7.72°， 9.96-10.9°，11.38-12.12°，14.92-15.64°，19.02-19.72°，20.46-21.74°，23.02-24°，25.52-26.12°，26.14-26.66°，27.16-27.88°，27.98-28.4°。
加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的制备方法是将加替沙星和磺基水杨酸按摩尔比1:3-3:1一并置于玻璃容器中，共同溶解于水、乙醇和甲醇中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的8-15mL溶液中(混合溶液中的加替沙星所占质量浓度为2mg/mL-15mg/mL)，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，在40-80℃下恒温水浴并搅拌1-5小时，待充分反应后，于适宜环境下缓慢挥发，1-30天后得到无色块状晶体，即为加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。
有益效果：
本发明所制备的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体是一种均一稳定的固态形式，在保持加替沙星原有药物活性不改变的前提下，有效改善了加替沙星在水中溶解性，将有助于其在体内的吸收；提高了加替沙星的吸湿稳定性，这将有利地避免其在存储和运输中因引湿而导致的变质或发霉等现象；提高了加替沙星的渗透性，这将有利于提高其药物疗效；加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏菌的体外抗菌活性相比于加替沙星有明显的增强。而且相对于加替沙星而言，加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对人工诱导的耐加替沙星大肠杆菌的体外抑菌效果显著，表明加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对消除大肠杆菌对加替沙星耐药性具有积极的作用。此外，值得注意的是以大鼠血糖值作为活性检测指标，发现不同于加替沙星可使正常大鼠血糖上升的情况，本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶则具有明显的降低大鼠血糖的作用，使得后续开发具有降血糖功效的新型多功能加替沙星药物共晶成为可能。因此，本发明制备的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体具有显著的临床应用价值。
附图说明
图1是加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体结构的不对称单元图。
图2是加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的XRD谱图。
图3是加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的溶解速率曲线。
图4是加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的吸湿稳定性曲线。
图5是加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的(a)累积扩散量曲线，(b)透皮速率随时间的关系图。
图6是加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的(a)对大肠杆菌的抑菌结果对比图，(b)对金黄色葡萄球菌的抑菌结果对比图，(c)对伤寒沙门氏菌的抑菌结果对比图。
图7是加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对人工诱导的耐加替沙星大肠杆菌的抑菌结果对比图。
图8是禁食不禁水的空白对照组，加替沙星，磺基水杨酸和加替沙星- 磺基水杨酸药物共晶单晶体对禁食不禁水的大鼠血糖作用的变化趋势对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
一种所述加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的制备方法，将加替沙星(0.1mmol，0.0376g)和磺基水杨酸(0.3mmol，0.0654g)按摩尔比1:3 一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于水(8mL)和乙醇(7mL)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在40℃下恒温水浴并搅拌2小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，1-30天后生成无色块状晶体，即为加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。本发明通过单晶体合成技术制备得到了一种加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，有效地改善了加替沙星的溶解性，吸湿稳定性和渗透性及其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏菌的体外抗菌活性，并且相对于加替沙星而言，加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对人工诱导的耐加替沙星大肠杆菌的体外抑菌效果显著，表明加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对消除大肠杆菌对加替沙星耐药性具有积极的作用。此外，值得注意的是以大鼠血糖值作为活性检测指标，发现不同于加替沙星可使正常大鼠血糖上升的情况，本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶则具有明显的降低大鼠血糖的作用，使得后续开发具有降血糖功效的新型多功能的加替沙星药物共晶成为可能。因此，本发明制备的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体具有显著的学术研究意义和临床应用价值。
实施例2
一种所述加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的制备方法，将加替沙星(0.05mmol，0.0108g)和磺基水杨酸(0.1mmol，0.0218g)按摩尔比1:2一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于水(5mL)和甲醇(3mL)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在50℃下恒温水浴并搅拌3 小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，1-30天后生成无色块状晶体，即为加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。
实施例3
一种所述加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的制备方法，将加替沙星(0.05mmol，0.0108g)和磺基水杨酸(0.05mmol，0.0109g)按摩尔比1:1一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于水(9mL)和甲醇(1mL)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在80℃下恒温水浴并搅拌3 小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，30天后生成无色块状晶体，即为加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。
实施例4
一种所述加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的制备方法，将加替沙星(0.05mmol，0.0188g)和磺基水杨酸(0.1mmol，0.0218g)按摩尔比1:2一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于水(8mL)和乙醇(2mL)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在55℃下恒温水浴并搅拌2.5 小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，30天后生成无色块状晶体，即为加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。
以加替沙星(0.05mmol，0.0188g)为药物活性成分，磺基水杨酸(0.1mmol，0.0218g)为反应物，制备得到用于结构表征和性质研究的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。晶体特征如图1和图2所示。
如图1所示，加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的不对称单元中包含一分子加替沙星、一分子磺基水杨酸和三分子水。加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体为三斜晶系，空间群为C2/c， α＝90°，β＝93.939(14)°，γ＝90°，Mr＝643.59g·mol-1，/> Z＝8。
如图2所示，由加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的XRD谱图中可以看出在7.02-7.72°，9.96-10.90°，11.38-12.12°，14.92-15.64°，19.02-19.72°，20.46-21.74°，23.02-24.00°，25.52-26.12°，26.14-26.66°，27.16-27.88°， 27.98-28.40°。这些特征峰与加替沙星的XRD特征峰不同，所以本发明制得的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体是新的单相。
加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体在水中的溶解速率曲线如图3所示。由图可知：加替沙星的水溶性较差，而加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体在纯水中的溶解度可达到1.64mg/mL。本发明所提供的加替沙星- 磺基水杨酸药物共晶单晶体在纯水中的溶解性相对于加替沙星有显著提升，将有助于其在体内的吸收，增强其药效的发挥。
加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的吸湿稳定性曲线如图4所示。由图可知：本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的吸湿稳定性相对于加替沙星有显著的提高，这将有利地避免其在存储和运输中因引湿而导致的结块、潮解或变质等现象。
加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的单位面积累计渗透量曲线如图5a所示，透皮速率曲线如图5b所示。由图可知：本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的累计渗透量和透皮速率均优于加替沙星，有利于提高加替沙星的临床药物疗效；
加替沙星和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏菌的体外抗菌实验结果如图6所示。由图可知：本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏菌的抑菌能力相对于加替沙星有明显的提高，这有利于提高加替沙星的临床药用价值。
首先采用微量肉汤稀释法对加替沙星进行最低抑菌浓度(MIC)的测定。准确称量加替沙星6.4mg，将其配制成浓度为1280μg·mL-1的药液备用。将试验菌株接种于肉汤培养基中，在37℃培养18-24h，然后将菌液稀释至0.5麦氏比浊标准(Mcf)的菌悬液备用。将0.5Mcf菌悬液经肉汤1∶1000稀释后，向试管中加入稀释后的菌液，除第一孔加入稀释后的菌液1.8mL外，其余各管均加1mL菌液，再向第一管加入0.2mL加替沙星药物原液，混合均匀后，吸取1mL 加入第二支试管。用此法依次稀释至第17管，吸取1mL弃去，第18管为不加加替沙星药物溶液的生长对照，将这18支试管放入摇床中，37℃恒温培养18h。测得加替沙星相对于大肠杆菌的MIC值为0.0075ug/mL。再以加替沙星为受试药物，采用梯度浓度递增法对大肠杆菌进行耐药性诱导，从而获得稳定的耐加替沙星的大肠杆菌。将大肠杆菌接种于平板中，培养18-24h后，取1-2个纯菌落制备0.5Mcf的菌悬液，取菌悬液接种于含1/2MIC值的加替沙星药物平板中，在 37℃培养18h。待平板上长出单菌落，观察平板上大肠杆菌生长状态良好，挑取平板上生长良好的单菌落，转接到肉汤培养基中，在37℃培养18-24h，再将其转接至含1×MIC的含加替沙星的药物平板上。以此类推，重复梯度培养，逐渐提高培养基中加替沙星的药物浓度直到256×MIC。将每个梯度诱导所得的菌株在不含任何药物的培养基中传代培养2代。试验完毕，高压灭菌。加替沙星和和按照实施例4制备得到的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对人工诱导的耐加替沙星大肠杆菌的体外抑菌实验结果如图7所示。由图可知：相对于加替沙星而言，加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对人工诱导的耐加替沙星大肠杆菌的体外抑菌效果显著，表明加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体对消除大肠杆菌对加替沙星耐药性具有积极的作用。这有利于提高加替沙星的临床药用价值。
选取4只健康，成熟，清洁，生长状况相同的SD大鼠，随机分为空白对照组，加替沙星组、磺基水杨酸组和加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体组。并将其置于恒温，定时交换空气，明亮，相对湿度50％-60％的动物实验室。在进行试验前，所有大鼠提前禁食12h，自由饮水。并将药物经口灌胃给予大鼠，每组灌胃给药剂量以大鼠体质量计算(12mg/kg)，空白对照组给予同体积的蒸馏水。具体灌胃剂量如表1所示。灌胃后即在设定时间进行眼眶内眦静脉采血0.2mL，并用精密血糖仪测定大鼠血糖。空白对照组，加替沙星组、磺基水杨酸组和按照实施例4制备得到的的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体组的大鼠的体外血糖变化结果如图8所示。由图可知：以大鼠血糖值作为活性检测指标，发现不同于加替沙星可使正常大鼠血糖上升的情况，本发明所提供的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶则具有明显的降低大鼠血糖的作用，使得后续开发具有降血糖功效的新型多功能加替沙星药物共晶成为可能。
表1大鼠灌胃剂量表

Claims (4)

1.一种加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，其特征在于：加替沙星与磺基水杨酸通过溶剂挥发法制备得到均一稳定的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的不对称单元包含加替沙星组分，磺基水杨酸组分和水，单晶X-射线衍射结构分析显示表明：加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体为三斜晶系，空间群为C2/c，a = 25.794(4) Å，b = 9.7787(12) Å，c = 24.184(4) Å，α = 90 °，β = 93.939(14)°，γ = 90 °，Mr =643.59 g·mol-1，V = 6085.6(14) Å3, Z = 8，
加替沙星化学结构式如下：
磺基水杨酸化学结构式如下：
。
2. 如权利要求1所述的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，其特征在于，采用X射线粉末衍射技术（XRD）来辅助验证加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，其XRD谱图特征峰值出现在：7.02-7.72 °，9.96-10.90 °，11.38-12.12 °，14.92-15.64 °，19.02-19.72°，20.46-21.74 °，23.02-24.00 °，25.52-26.12 °，26.14-26.66 °，27.16-27.88 °，27.98-28.40 °。
3. 如权利要求1所述的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体，其特征在于, 加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体是一种均一稳定的固态形式，其单晶体晶胞中的不对称单元包含加替沙星组分，磺基水杨酸组分和水。
4. 权利要求1所述的加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体的制备方法，其特征在于，将加替沙星和磺基水杨酸按摩尔比1:3-3:1一并置于玻璃容器中，共同溶解于水、乙醇和甲醇中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的8-15 mL溶液中，混合溶液中的加替沙星所占质量浓度为2 mg/mL-15 mg/mL，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，在40-80℃下恒温水浴并搅拌1-5小时，待充分反应后，混合溶液置于适宜环境下缓慢挥发，1-30天后得到无色块状晶体，即为加替沙星-磺基水杨酸药物共晶单晶体。
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