CN102827147A

CN102827147A - 一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN102827147A
Application number: CN2012103383054A
Authority: CN
Inventors: 杨磊祥; 李明杰; 封春香; 马洪辉
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.; Shandong Yu Xin pharmaceutcal corporation, Ltd
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2012-09-13
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2032-09-13
Also published as: CN102827147B

Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑钠晶体化合物，所述的奥美拉唑钠晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及该晶体化合物的制备方法及含有该晶体化合物的药物组合物。所述的晶体化合物具有较好的稳定性，而采用该晶体化合物制得的冻干粉针剂在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。

Description

一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种奥美拉唑钠晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物。

背景技术

奥美拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-﹛[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基﹜-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名：Omeprazole Sodium for Injection，分子量：385.41，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，结构式如下：

目前已有很多专利报道了奥美拉唑及其盐的制备方法和应用，如US4255431A、US4689333A、EP0533264A等，方法包括单一溶剂结晶法、混合溶剂结晶法、酸碱法等。中国专利申请95111640.1还公开了一种离子交换树脂法获得奥美拉唑钠的方法；中国专利申请96116288.0公开了一种利用活性炭脱色法精制奥美拉唑钠的方法。现有技术公开的奥美拉唑钠精制纯化方法，得到的奥美拉唑钠纯度依然较差，导致奥美拉唑钠的制剂稳定性大幅下降，影响了其临床应用。

CN1261362A提供了一种热力学稳定的B型奥美拉唑钠盐，该B型奥美拉唑钠盐是真正的一水合物晶型。

CN1347413A公开了一种奥美拉唑的新晶型，CN1531533A也公开了一种C型奥美拉唑。

奥美拉唑系质子泵抑制剂，具有磺酰基苯并咪唑化学结构，稳定性受溶液pH值、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，特别是在酸性条件时，奥美拉唑化学结构易发生变化，出现聚合和变色现象，所以不宜制成注射液。因此，冻干粉针剂是奥美拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，奥美拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将奥美拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。

申请号为201110119352.5的中国专利申请提供了一种供注射用的奥美拉唑钠组合物，含有奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1：0.02～0.1，该组合物是通过下列方法制备而成：1）药液配制：取奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水，搅拌使溶解并混匀，用氢氧化钠调节pH值为11.0～12.0；2）胶塞处理；3）无菌过滤、分装；4）真空冷冻干燥即得。本发明供注射用的奥美拉唑钠组合物对奥美拉唑钠这一类极易与胶塞中渗出物反应的药物，可以同时有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。本发明显著提高了产品的质量水平，避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患，降低了不良反应的发生率。

为了得到稳定的奥美拉唑钠注射制剂，申请人于2008年1月18日申请了“一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法”，申请号为200810001181.4，并获得了授权。但在使用中，发现该制剂的不溶性微粒数不是很乐观。而静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。基于此，本发明人在此基础上，从原料药奥美拉唑钠入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的奥美拉唑钠晶体化合物，该晶体化合物的稳定性优于现有技术的奥美拉唑钠，并惊喜地发现采用该晶体化合物制得的冻干粉针剂在与四种注射液配伍后不溶性微粒数量较少，在配伍后4h内不溶性微粒数变化较小。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种奥美拉唑钠晶体化合物。

本发明的第二目的在于提供所述的奥美拉唑钠晶体化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有上述的奥美拉唑钠晶体化合物或采用上述制备方法制得的奥美拉唑钠晶体化合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种奥美拉唑钠晶体化合物，其中，所述的奥美拉唑钠晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种奥美拉唑钠晶体化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

1）将奥美拉唑钠溶于水中，得到奥美拉唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2）室温下，在搅拌的条件下将步骤1）所得的滤液加入到丙酮和异丙醇的混合溶液中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的奥美拉唑钠晶体化合物。

本发明的晶体化合物的制备方法的第一优选技术方案为：步骤1）中所述奥美拉唑钠水溶液的质量浓度为0.15～0.25g/mL，优选0.2g/mL。

本发明的晶体化合物的制备方法的第二优选技术方案为：步骤2）中所述搅拌的速度为800～1000r/min，继续搅拌的时间为8～12min，优选10min。

本发明的晶体化合物的制备方法的第三优选技术方案为：步骤1）中所述的水与步骤2）中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1：15～25，优选1：20。

本发明的晶体化合物的制备方法的第四优选技术方案为：步骤2）中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中丙酮和异丙醇的体积比为1：3～4。

本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所述的奥美拉唑钠晶体化合物或上述制备方法制得的奥美拉唑钠晶体化合物。

作为本发明的药物组合物的一种优选方案，本发明所述的药物组合物还进一步包括药用辅料。

所述的药用辅料为pH调节剂、冻干保护剂和/或抗氧化剂。

所述的pH调节剂为枸橼酸钠、氢氧化钠等，但不局限于此。

所述的冻干保护剂为甘露醇、蔗糖、右旋糖酐等，但不局限于此；优选甘露醇。

所述的抗氧化剂为EDTA、EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠等，但不局限于此。

所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型，如冻干粉针剂等，但本发明优选制备成冻干粉针剂。

作为一种优选方案，本发明所述的药物组合物优选由奥美拉唑钠晶体化合物溶于注射用水后和药用辅料经冷冻干燥制成冻干粉针剂。

作为一种最优选方案，本发明所述的药物组合物最优选由奥美拉唑钠晶体化合物与冻干保护剂甘露醇溶于注射用水用柠檬酸钠调节pH值10.0～11.0后经冷冻干燥制成冻干粉针剂。

作为最优选方案，所述的药物组合物的组成如下：

规格1：20mg/瓶

或者

规格2：40mg/瓶

以下对本发明作更进一步的说明：

本发明通过改变奥美拉唑钠的结晶条件，制备出了一种新的奥美拉唑钠晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。

CN1261362A提供了一种热力学稳定的B型奥美拉唑钠盐，该B型奥美拉唑钠盐是真正的一水合物晶型。经比较发现，本发明的奥美拉唑钠晶体化合物的X射线粉末衍射图与CN1261362A中B型奥美拉唑钠盐的X射线粉末衍射图不同，是与其不同的晶型结构。

进一步采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪进行热重分析表明其结构中含有结晶水。由测试结果可见，热失重为4.68%，与理论计算值4.67%（1个结晶水）相符。

本发明所述的奥美拉唑钠晶体化合物的制备方法包括如下步骤：

2）室温下，在搅拌的条件下将步骤1）所得的滤液加入到丙酮和异丙醇的混合溶液中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到所述的奥美拉唑钠晶体化合物。

增加药物溶液质量浓度可提高体系的过饱和度，而过饱和度是重结晶过程的推动力，它的大小直接影响着晶核形成和晶体生长的快慢。在较高的过饱和度条件下，成核速率大于晶体生长速率，有利于小颗粒的形成。但是，随着药物溶液质量浓度的不断增大，混合过程中迅速生成大量的药物颗粒，药物颗粒数量急剧增加，从而引起颗粒粘连、团聚，进而生成较大的粒子，使颗粒粒径变大。因此，在制备过程中要尽量避免或减少团聚状态的产生。为此，本发明通过在室温下，控制搅拌时间为10min时考察了不同药物溶液质量浓度所得产品的粒度分布，结果见图3所示。通过试验，本发明选择奥美拉唑钠水溶液的质量浓度为0.15～0.25g/mL，优选0.2g/mL。

搅拌时间对奥美拉唑钠颗粒的形貌及粒度均有较明显的影响。本发明人通过控制反应温度为室温25℃、搅拌转速为800～1000r/min，药物溶液质量浓度为0.2g/mL，考察了搅拌时间对所得产品粒度的影响，表明当搅拌时间为30s和5min时，干粉形貌不规整，颗粒尺寸较大，粒度分布宽，且团聚现象严重；延长搅拌时间，有利于将尺寸较大的药物晶体颗粒打碎，形成粒度小且均匀的粒子，当搅拌时间为10min时，可制得较为疏松的产品干粉，其颗粒形貌较为规整，单个颗粒粒径小，且粒度分布窄；继续延长搅拌时间至12min或缩短搅拌时间至8min，干粉颗粒形貌和粒径变化不大，因此，本发明选择适宜的搅拌时间为8～12min，优选10min。

本发明的晶体化合物的制备方法的第三优选技术方案为：步骤1）所述的水与步骤2）中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1：15～25，优选1：20。

溶剂反溶剂体积比也是影响晶体生长的重要因素。本发明考察了不同溶剂反溶剂比对所得产品颗粒粒度的影响，结果如图4所示。当溶剂反溶剂比由1：15提高至1：25时，药物在混合液中的饱和溶解度降低，过饱和度从而增加，最终导致颗粒粒径的减小，继续提高比例至1：30，因整个结晶体系药物浓度变小，降低了晶体的成核速率，药物沉淀较少，收率较少，且颗粒大小不均匀，粒度分布较宽。因此，本发明步骤1）所述的水与步骤2）中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1：15～25，优选1：20。

本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的奥美拉唑钠晶体化合物。本发明采用反溶剂结晶液相沉淀法制备出了一种新的奥美拉唑钠晶体化合物，即将奥美拉唑钠溶解在对其溶解度较大的溶剂中，然后在搅拌的条件下，将该药物溶液加入到另一种对其溶解性差的混合溶剂即反溶剂中，则药物达到过饱和而从三种溶剂的混合溶液中结晶析出，通过控制结晶过程的各项条件，可制备出粒度分布均匀、分散性良好的奥美拉唑钠晶体化合物。

经稳定性试验发现，本发明的奥美拉唑钠晶体化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的奥美拉唑钠；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的奥美拉唑钠。产品纯度明显高于现有技术的奥美拉唑钠。

进一步的，本发明人对采用本发明的奥美拉唑钠晶体化合物所制备的冻干粉针剂在4种输液中不溶性微粒的变化进行了考察，惊喜地发现采用本发明的奥美拉唑钠晶体化合物所制备的冻干粉针剂不溶性微粒数量很少，其稳定性良好。

附图说明

图1为奥美拉唑钠晶体化合物的X射线粉末衍射图谱（XRD）；

图2为奥美拉唑钠晶体化合物的热重分析（TGA）图；

图3为不同奥美拉唑钠水溶液质量浓度所得奥美拉唑钠晶体粒度分布；

图4为不同的水和丙酮/异丙醇混合溶液体积比所得奥美拉唑钠晶体粒度分布。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

【实施例1】奥美拉唑钠晶体化合物的制备

1）将奥美拉唑钠2.1kg溶于10L水中，得到0.21g/mL的奥美拉唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2）室温下，在搅拌的条件下将步骤1）所得的滤液加入到205L丙酮和异丙醇的混合溶液中，其中丙酮和异丙醇的体积比为1：3.5，滤液加完后降温至3℃，得到晶体后继续搅拌10min；过滤，滤饼用水洗涤，喷雾干燥，得到所述的奥美拉唑钠晶体化合物。

所制得的奥美拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱（见图1）在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明（见图2）：该实施例制备的奥美拉唑钠晶体化合物中含4.68%的水份，这与含1个结晶水（理论值为4.67%）的结果在误差范围之内。

以下为实施例2-8，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表1：

表1、实施例2-8

对实施例2-8所制得的奥美拉唑钠晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱以及采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图均与实施例1相似。

【制剂实施例1】奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备

处方：规格（20mg/瓶）

制备工艺：

1）将处方量的实施例1所制备的奥美拉唑钠晶体化合物与甘露醇加入至配液缸中，加入800ml注射用水搅拌至全部溶解，用0.15mol/L柠檬酸钠溶液调测pH10.0～11.0，加入注射用水至1000ml；

2）加入溶液总量0.05%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤脱炭；

3）将药液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞；

4）进行冷冻干燥：-40℃预冻2小时，-40～10℃，减压真空干燥25小时，35℃左右高温干燥7小时；

5）压塞、轧盖、全检合格后包装入成品库。

【制剂实施例2】奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备

处方：规格（40mg/瓶）

制备工艺：

1）将处方量的实施例2所制备的奥美拉唑钠晶体化合物与甘露醇加入至配液缸中，加入1500ml注射用水搅拌至全部溶解，用0.15mol/L柠檬酸钠溶液调测pH10.0～11.0，加入注射用水至2000ml；

步骤2）、3）、4）和5）同实施例1。

【制剂实施例3】奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备

处方：规格（20mg/瓶）

制备工艺：

1）将处方量的实施例3所制备的奥美拉唑钠晶体化合物与甘露醇加入至配液缸中，加入100ml注射用水中搅拌至全部溶解，再用0.15mol/L柠檬酸钠溶液调节pH值至10.0，再加入注射用水至1500ml，得到稀释后的溶液；

2）加入稀释后的溶液总量的0.05%的针用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱炭，得到滤液；

3）将滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，测定pH值、含量、半加塞；

4）进行冷冻干燥：先将药品从常温降至-22.5℃，保温45分钟后，然后继续降温至-45℃的温度条件下预冻2小时；然后将药品从-45℃升温至-26℃，保温10小时，然后在-26℃～10℃条件下真空干燥，这过程总共时间为28小时；最后在35℃高温干燥8小时；

5）压塞、轧盖、全检合格后包装入成品库。

【制剂实施例4】奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备

处方：规格（40mg/瓶）

制备工艺：

1）将处方量的实施例4所制备的奥美拉唑钠晶体化合物和甘露醇加入配液缸中，加入2500ml注射用水搅拌至全部溶解，再用0.1mol/L柠檬酸钠溶液调节pH值至10.3，加入注射用水至3000ml，得到稀释后的溶液；

步骤2）、3）、4）和5）同实施例3。

【制剂实施例5】奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备

处方：规格（20mg/瓶）

制备工艺：同制剂实施例1。

【制剂实施例6】奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备

处方：规格（20mg/瓶）

制备工艺：同制剂实施例1。

试验例1

本试验例在室温下，控制搅拌时间为10min，其它条件相同的条件下考察了不同奥美拉唑钠水溶液的质量浓度所得产品的粒度分布，结果见图3所示。通过试验，本发明选择奥美拉唑钠水溶液的质量浓度为0.15～0.25g/mL，优选0.2g/mL。

试验例2

溶剂反溶剂体积比也是影响晶体生长的重要因素。本试验例在其他条件相同的条件下考察了不同溶剂水与反溶剂丙酮和异丙醇的体积比对所得产品颗粒粒度的影响，结果如图4所示。当溶剂反溶剂比由1：15提高至1：25时，药物在混合液中的饱和溶解度降低，过饱和度从而增加，最终导致颗粒粒径的减小，继续提高比例至1：30，因整个结晶体系药物浓度变小，降低了晶体的成核速率，药物沉淀较少，收率较少，且颗粒大小不均匀，粒度分布较宽。因此，本发明中溶剂水与反溶剂丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1：15～25，优选1：20。

试验例1

本发明的奥美拉唑钠晶体化合物经过温度、湿度、光照稳定性考察结果如下：

对照样品：按照CN1261362A的实施例1制备的B型奥美拉唑钠；

试验样品：本发明实施例1所制备的奥美拉唑钠晶体化合物。

1、湿度试验：

条件：75%相对湿度，40℃露置十天。

含量变化结果：

	放置前（%）	十天后（%）	含量下降（%）
				对照样品	98.3	96.0	2.2
试验样品	99.7	99.4	0.3

注：用HPLC测定含量，用卡氏法测定水份，含量以干品计算。

2、温度试验：

条件：60℃玻璃密闭，二周。

含量变化结果：

	放置前（%）	二周后（%）	含量下降（%）
				对照样品	98.3	97.7	0.6
试验样品	99.7	99.5	0.2

注：含量测定方法：HPLC

3、光照试验：

条件：2000nX，一周

含量变化结果：

	放置前（%）	光照一周后（%）	含量下降（%）
				对照样品	98.3	94.5	3.8
试验样品	99.7	97.9	1.8

注：含量测定方法：HPLC

4、产品纯度对比：

	含量（%）	杂质斑点
			对照样品	＜98.5	有
试验样品	＞99.5	无

注：含量测定方法：HPLC，杂质测定方法：TLC

通过上述试验结果表明：本发明的奥美拉唑钠晶体化合物对湿度的稳定性明显优于现有技术的奥美拉唑钠；对温度和光照的稳定性也优于现有技术的奥美拉唑钠。产品纯度明显高于现有技术的奥美拉唑钠。

对本发明其它实施例所制备的奥美拉唑钠晶体化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2

该试验例用于考察奥美拉唑钠冻干粉针剂在4种输液中不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①试验药：本发明制剂实施例1制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂；

②对照药A：参照本发明制剂实施例1的处方和制备工艺制备，所不同的是所用的奥美拉唑钠为CN1261362A的实施例1所制备的B型奥美拉唑钠；

③对照药B：按照CN101229133A的实施例1的处方和方法制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂。

配伍注射液：①注射用水；

②0.9%氯化钠注射液；

③5％葡萄糖注射液；

④5％葡萄糖氯化钠注射液。

供试品溶液：分别以上述各种配伍注射液100mL为溶媒，分别加入40mg上述三种奥美拉唑钠冻干粉针剂样品，配成浓度为0.4g/L的溶液一瓶。

实验条件：在室温条件（25℃）日光下进行。

考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果

按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见表2。

表2、奥美拉唑钠冻干粉针剂样品与注射用水配伍后不溶性微粒测定结果

表3、奥美拉唑钠冻干粉针剂样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表4、奥美拉唑钠冻干粉针剂样品与5％葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表5、奥美拉唑钠冻粉针剂样品与5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

从上述结果可以看出，对照药A和对照药B与上述四种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，而本发明的试验药与上述四种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒数量较少。

上述试验表明采用本发明所提供的奥美拉唑钠晶体化合物所制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性更加优良，该试验例也进一步表明本发明所制备的奥美拉唑钠晶体化合物与CN1261362A所提供的B型奥美拉唑钠具有不同的晶型结构，是一种新的奥美拉唑钠晶体化合物。

对本发明其他制剂实施例所制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂也进行了相似的比较试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种奥美拉唑钠晶体化合物，其特征在于，所述的奥美拉唑钠晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.8°、6.8°、11.5°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.3°处显示出特征衍射峰。

2.一种权利要求1所述的奥美拉唑钠晶体化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述奥美拉唑钠水溶液的质量浓度为0.15～0.25g/mL，优选0.2g/mL。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述搅拌的速度为800～1000r/min，继续搅拌的时间为8～12min，优选10min。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的水与步骤2）中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液的体积比为1：15～25，优选1：20。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中丙酮和异丙醇的体积比为1：3～4。

7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的奥美拉唑钠晶体化合物或权利要求2-6任意一项所述的制备方法制得的奥美拉唑钠晶体化合物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括药用辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药用辅料为pH调节剂、赋形剂和/或抗氧化剂。

10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为由奥美拉唑钠晶体化合物溶于注射用水后和药用辅料经冷冻干燥制成的冻干粉针剂。