CN102228460A - 一种抗菌药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及哌拉西林钠与他唑巴坦钠的抗菌组合物及其制备方法，该发明采用他唑巴坦钠作为协同增效剂，稳定性好，存储期内质量稳定。值得关注的本发明是以粉针制剂存在的，配比浓度就是入血以及到达感染部位的浓度，因而这种配比是具有特别的临床治疗意义的。
Description
技术领域
本发明医药技术领域，具体涉及一种哌拉西林钠与他唑巴坦钠组合物及其制备方法。
背景技术
哌拉西林钠为半合成的广谱青霉素，属酰脲类青霉素。其抗菌作用机制与青霉素相似，通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPs)相结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用，其特点是广谱，但不耐青霉素酶。
他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，是一种青霉素酸砜，为β-内酰胺酶的抑制剂，属于第三代抗菌增效剂。它自身几乎没有抗菌活性，但具有强效、广谱抑酶作用。其抑制作用机制是它能与β-内酰胺酶结合，发挥竞争性抑制作用，可暂时性抑制β-内酰胺酶，从而保护酶的作用底物β-内酰胺类抗生素不被酶水解灭活。他唑巴坦钠对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶的抑制活性与克拉维酸相似，而对头孢菌素酶的抑制活性强于克拉维酸和舒巴坦。
发明内容
本发明目的在于，提供了一种哌拉西林钠与他唑巴坦钠的组合物，二者重量比为10-20∶1。
上述抗菌药物组合物，哌拉西林钠与他唑巴坦钠优选的重量比为12-20∶1。
上述抗菌药物组合物，哌拉西林钠与他唑巴坦钠优选的重量比为15-20∶1。
上述抗菌药物组合物，哌拉西林钠与他唑巴坦钠优选的重量比为16∶1。
上述组合物优选为冻干粉针制剂。
本发明又一目的在于提供上述抗菌组合物的其制备方法：将注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃，加入准确称量的哌拉西林钠、他唑巴坦钠，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH为6.0～6.4时，则停止滴加碳酸氢钠水溶液，搅拌反应20分钟，待反应液变澄清，复测pH为6.0时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
具体实施方式
对照例1
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例1
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例2
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例3
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例4
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例5
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例6
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例6
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实施例7
生产处方：
制备工艺：将计量的新制备的注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃左右，交替加入准确称量的哌拉西林钠酸、他唑巴坦钠酸，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH达到6.0～6.4时，则停止滴加碱水，搅拌20分钟，当反应液变清，复测pH为6.0左右时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
实验例1-抗菌组合物抗菌活性试验
1.材料
标准菌：大肠埃希菌(ATCC 25922)、铜绿假单胞菌(ATCC27853)(中国药品生物制品检定所提供)。临床分离菌株：大肠埃希菌(57、95号)、铜绿假单胞菌(57、66号)、白色念珠菌(44、92、66、97号)(从医院呼吸系统患者痰液标本中分离得到)。
抗生素药敏纸片：中国药品生物制品检定所提供。
筛选药物：实施例1-7和对照例1
2方法与结果
2.1耐药菌药敏测试
耐药菌药敏测试按照抗生素药敏常规测试力方法(纸片法)进行.结果详见表1
表12种临床分离菌株对药物的药敏试验结果
2.2药液的制备
用电子分析天平称取筛选药物(实施例1-7和对照例1)各1.0g，以无菌蒸馏水(含0.1％DMSO助溶)配成浓度为400毫克/毫升的溶液作初筛。取上述溶液，采用2倍稀释法，即取10支无菌试管，每支菌试管加入0.5毫升蒸馏水，编号，取0.5毫升原药液置于第1试管中，均匀混合，继而吸取0.5毫升加入第2支试管内，依次推稀释至第9管，弃去0.5毫升，第10管作为对照管，所得浓度的药液可用于测定最低抑菌浓度(MIC)。
2.3菌液的制备
将菌株接种于普通琼脂平板上，置于35℃恒温箱中培养h，用接种环将菌株转移至试管中，加入无菌生理盐水，配成度为15亿个/毫升的菌液作初筛用，再稀释成浓度为106个/的菌液用于测定MIC
2.4抑菌试验测定方法为琼脂扩散法。
初筛：用无菌棉签将浓度为1.5亿个/毫升的标准菌液均匀布于M-H氏琼脂培养基上，然后用直径为6毫米的无菌圆玻璃管打孔，将含有各提取物浓度为100毫克/毫升的药液加入中，加满为止，不得溢出。再将培养皿置于35℃恒温箱中培养24h(抗白色念珠菌试验用沙氏琼脂培养基，于28℃下培养48h，取出观察，用卡尺测量抑菌圈的直径。
MIC的测定：方法同初筛，选择对标准菌的抑菌圈直径≥10毫米的药物，分别将不同浓度的药液加入孔中进行带菌培，抑菌圈直径≥10毫米的最低药液浓度即为其MIC值，以筛选药物同法测定耐药菌的MIC值，结果详见表2。
表2药物抗菌实验筛选结果
抑菌圈的计量单位是毫米，MIC的计量单位是毫克/毫升，以上实验数据保留2位有效数字。
3.结论：实施例1-7的对大肠埃希菌的抗菌效果略优于对照例1，但对于铜绿假单胞菌的抗菌效果不论是耐药还是常规菌种，都有显著优势，其中实施例5比较突出。说明本发明具有更好的抗菌前景。基于当前抗药菌株泛滥的前景，这是一种值得期待的药物组合。
还要说明的是，本发明是以粉针制剂存在的，配比浓度就是入血以及到达感染部位的浓度，因而这种配比是具有特别的临床意义的。
本发明的工艺研究：
1、成盐剂：参照本公司冻干粉针剂-注射用哌拉西林钠钠成盐工艺中以碳酸氢钠为成盐剂，考虑本品的主要成分为哌拉西林钠，且pH值与注射用哌拉西林钠钠单方剂的pH值5.0～7.0一致，因此，亦选择弱碱-药用碳酸氢钠作为成盐剂，使反应温和进行，确保主药成分不被降解。
2、药液浓度：同样参照注射用哌拉西林钠钠药液的浓度，控制在0.2～0.25克/毫升，此浓度适合于大生产，样品溶解也很迅速。
3、pH值：本品质量标准中，pH值定为5.0～7.0，经过试验，成盐液最终控制在pH为6.0左右，冻干后成品pH5.5～6.5，均在规定范围内。根据本品的稳定性试验研究表明，pH在5.5～6.5，本品制剂质量稳定。
4、活性炭的配比：活性炭具有脱色、吸附杂质、去除热原的作用，加量大会对主药有吸附作用，影响含量收得率；量小起不到作用。根据生产冻干粉针剂注射用哌拉西林钠钠的实践证明，加入主药量的2％活性炭足以保证溶液澄清度与色泽，细菌内毒素等项目均在规定范围内。
5、冻干工艺
(1)预冻：-45℃冻结0.5小时。
(2)抽真空：预冻结束后开始。
(3)升华脱水：缓缓升温使样品温度上升。
(4)保温干燥：蒸发脱去残留水分。
试验结果：
产品质量情况
由试验结果可知，本生产工艺稳定可行，所制样品质量稳定。
药物稳定性研究的试验
1、试验目的
根据《药品注册管理办法》要求，参照《中国药典》2005年版二部附录药物稳定性指导原则，通过对10批试制样品进行加速试验和留样考察，以观察该药品的稳定性。
2、试验依据及考察项目
试验依据：按国家药品标准WS1-(X-137)-2003Z进行考察。
考察项目：性状、酸度、溶液的澄清度与颜色、澄明度、水分、有关物质、含量，另外分别在加速试验6月和长期试验6月检查无菌和细菌内毒素及不溶性微粒检查。
3、影响因素试验
将供试品(实施例1-7和对照例1)置培养皿中，摊成≤5毫米厚的薄层进行以下实验。
*高温试验：取本品置60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行考察，并与0天进行比较。
*高湿试验：取本品置25℃、相对湿度90％±5％条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求进行检查，并与0天比较，同时观察其吸湿增重率。
*光照试验：将供试品置于4500LX±500LX的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与0天比较。
影响因素考察结果见表1。
表1影响因素试验结果
由影响因素试验结果可知，本品在高温、高湿、强光条件下放置10天除含量略有变化不大。
加速试验
根据药物稳定性试验指导原则，将本公司试制10各批号样品按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，按稳定性重点考察项目检测。并与0个月比较，结果见表2、表3。
表2加速试验考察数据
表3加速试验6月末无菌和细菌内毒素及不溶性微粒检查
由加速试验数据可知，本品在40℃±2℃，相对相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，单个有关物质从0个月的0.20％左右增加到6个月末的0.40％左右；总有关物质从0个月的1.00％左右增加到6个月末的2.10％左右；他唑巴坦钠的含量从0个月的10.4％左右下降到6个月末的9.8％左右；哌拉西林钠的含从0个月的82.5％左右下降到6个月末的80.0％左右；但均符合标准要求。其它检查项目基本无变化，加速试验6个月末无菌和细菌内毒素的检查均合格。
表4长期试验6个月末无菌和内毒素及不溶性微粒检查
由长期试验可知，本品在25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，除有关物质略有增加，含量略有下降外，其它考察项目基本无变化，长期试验6个月末无菌和内毒素检查均符合规定。
Claims (6)
1.一种抗菌药物组合物，其特征在于，由哌拉西林钠、他唑巴坦钠组成，二者重量比为10-20∶1。
2.根据权利要求1所述抗菌药物组合物，其特征在于所述重量比为12-20∶1。
3.根据权利要求2所述抗菌药物组合物，其特征在于所述重量比为15-20∶1。
4.根据权利要求1所述抗菌药物组合物，其特征在于所述重量比为16∶1。
5.根据权利要求1-4任一所述抗菌药物组合物，其特征在于所述组合物为冻干粉针制剂。
6.权利要求1-5任一所述抗菌药物组合物的制备方法，其特征在于采用以下方法：将注射用水加入到不锈钢反应罐中，启动搅拌，冷却至10℃，加入准确称量的哌拉西林钠、他唑巴坦钠，充分搅拌后，开始滴加碳酸氢钠水溶液，温度保持在5～10℃，当pH为6.0～6.4时，则停止滴加碳酸氢钠水溶液，搅拌反应20分钟，待反应液变澄清，复测pH为6.0时，加活性炭搅拌15分钟后，加注射用水至全量，开始滤除活性炭，再经过0.22μ微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制得冻干粉针制剂。
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