CN101299995A - 重构后稳定性提高的冻干哌拉西林钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开制备改进pH调节的冻干哌拉西林或冻干哌拉西林和他唑巴坦的改进方法，在冻干前将产品溶液脱气以控制较低的二氧化碳含量。

Description

重构后稳定性提高的冻干哌拉西林钠的制备方法
技术领域
本发明涉及制备冻干哌拉西林钠的方法以及制备冻干哌拉西林钠和他唑巴坦钠的方法。
哌拉西林单独或与他唑巴坦联合静脉内给药作为抗生素可用于重度感染的住院患者。
具体地讲，本发明涉及还包括在冻干前控制二氧化碳含量的方法。以此方法获得的产物提高了pH稳定性，因此，在不需要另外加入其它成分(例如缓冲剂或螯合剂)的情况下，可以避免在胃肠外给药的溶液中形成微粒。
背景技术
哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠联合在下列疾病中作为治疗微生物菌株引起的中度至重度感染的抗生素：例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起的医院获得性肺炎；腹内感染，特别是大肠杆菌(Escherichiacoli)引起的阑尾炎和腹膜炎；皮肤和皮肤结构感染，包括金黄色葡萄球菌引起的蜂窝组织炎、皮肤脓肿和局部缺血/糖尿病足感染；以及妇科感染，特别是大肠杆菌引起的产后子宫内膜炎或盆腔炎疾病。这些感染的严重性强化了对方便和可靠治疗方法的急需。
多微生物感染通常包括包含能够产生β-内酰胺酶的病原体。这些酶通常引起对青霉素类和头孢菌素类的抗药性。在没有治疗的情况下，这些微生物可以不受阻碍的繁殖和生长，对患者造成严重和危险的后果。基本上，他唑巴坦可以永久性地使得β-内酰胺酶失活，从而使得哌拉西林可以杀灭敏感细菌。
药物不仅可以制成乳剂、混悬液或溶液，也可以制成使用前重构的冻干制剂。
从便利性角度来讲，冻干制剂是稳定的，容易储藏并且易于重构。而且，冻干制剂可以保此无菌，基本上不含不溶物。
哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠一起可以为粉末产品(冻干产品)，在静脉给药前可以通过加入可配伍使用的重构稀释剂将其进行重构。
然而，当冻干哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠一起进行重构时，微粒开始形成。
在患者给药前制备并储存重构的冻干制剂时微粒开始形成。自重构和给药于患者开始，微粒形成随着时间的增加而增加。可以理解，溶液中存在微粒是有害的，特别是对于静脉内注射而言。尤其是，有报道显示，输液-静脉炎可能与静脉内流体中不溶性微粒的存在有关(Remmington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，1990，第1567页)。
当冻干哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠一起重构时，溶液的pH值随时间降低。
pH降低主要是由于溶液中哌拉西林的降解而引起的。哌拉西林为β-内酰胺产品，已知其在水溶液中是不稳定的。
当pH值降低时，哌拉西林(羧酸)的酸-碱平衡向酸形式转移，导致哌拉西林酸结晶的风险，它在水中是非常不溶的。
如果在冻干前将溶液缓冲或者尽量减少降解，可以减少pH的降低以及随后带来的微粒形成的风险。
例如，美国专利号6,207,661公开了柠檬酸盐缓冲的哌拉西林，可以单独进行或者与他唑巴坦一起进行，据称得到的产物具有优良的稳定性。
美国专利号6,900,184公开了含有EDTA的哌拉西林以及含有EDTA的哌拉西林和他唑巴坦，EDTA作为锌的螯合剂，锌会促进哌拉西林的降解；锌离子来自胃肠外给药中使用的塑料材料。
只要可能，在给药前，应该对肠胃外药物产品进行目视不溶性微粒检查。所以应尽可能减少重构时药用组合物中产生的微粒的形成。
尽管引用的发明能够克服微粒形成的问题，但公开的方案包括加入其它没有治疗活性的成分，即缓冲剂或螯合剂。所以，希望发现一种能够解决微粒形成问题的技术方案，在该方案中除了治疗产品即哌拉西林和他唑巴坦外不再加入任何其它成分。
发明内容
现在已经令人惊奇地发现，在冻干之前，自哌拉西林钠(单独或与他唑巴坦钠一起)溶液中充分除去二氧化碳至较低的浓度，能够得到将pH调节至理想pH值的稳定方法，籍此能够克服重构溶液在放置后微粒形成的问题。
在涉及钠盐形成的反应(即溶解过程)后，二氧化碳仍就残留在溶液中，它来自于碳酸氢钠和/或碳酸钠与哌拉西林酸以及任选的他唑巴坦酸的反应。
通过脱气除去二氧化碳；该脱气可以通过真空或气流解吸(gas blowingdesorption)的方法进行，或者通过这二种方法的组合应用。二氧化碳除去后，可以根据一致的方法将pH调节至能够克服重构溶液产生沉淀的值。
另外，本发明者出乎意料地发现采用碳酸氢钠和/或碳酸钠溶解哌拉西林酸和任选的他唑巴坦酸的方法不同于本领域已知的方法，它能够使得降解减少至最低程度，因而可以提供纯度更好的产品，另外，也有助于尽可能减少重构溶液放置后微粒形成的问题。
详细的公开
为了避免冻干产品重构后形成沉淀或微粒，冻干之前调节哌拉西林和他唑巴坦溶液的pH值是最重要的。
尽管药典要求哌拉西林钠(美国药典第28版)或哌拉西林钠和他唑巴坦钠的组合物(Pharmaceutical Forum，Pharmaceutical Previews，第28(6)卷，11-12月，2002)的pH值范围为5.0-7.0，然而已经发现当pH值处于低段时(即5.0-5.5)，重构产品在数小时后不可避免地会出现沉淀的风险。
这是由于酸-碱平衡向酸形式的哌拉西林移动所致，该酸形式是非常不溶于水的。
因此，使得pH值处于高段(即5.6-7.0)是合理的。
为了自其相应的酸获得哌拉西林钠溶液以及哌拉西林钠和他唑巴坦钠组合的溶液，必须采用碳酸氢钠和/或碳酸钠，因为其它碱(例如氢氧化钠)不可避免地会导致由于副反应所引起的大量降解。
二氧化碳气体产生自哌拉西林钠溶液(无论有无他唑巴坦钠存在)，该溶液是通过相应的酸与碳酸氢钠和/或碳酸钠反应而制备的。所述气体的产生受多种因素的影响，例如加入的速度、搅拌速度、反应容器的几何形状、温度、压力。这些因素的变化能够明显地导致溶解的二氧化碳浓度的变化。即使在严格控制的实验中，二氧化碳浓度也会产生相对高的差异。
未知量的溶解的二氧化碳会以两种途径影响冻干产品的pH值：
a)当反应在不同的阶段被中止时
b)pH的读数受影响时
当考虑到下列反应平衡时，a)点易于理解：
Figure A20068004094200071
其中A代表哌拉西林酸或他唑巴坦酸：
Figure A20068004094200072
哌拉西林酸    他唑巴坦酸
当不同的未知程度的二氧化碳产生或者被除去时，反应进程也因此向右进行至未知的程度，所以，pH调节无法重现性进行，因此，无法将最终pH调节至需要的值。
与溶解后产生的不稳定的、未知的二氧化碳量相关的问题是观察到的重要惯量(inertia)，该惯量也导致冻干产品的不稳定的pH值。当调节pH时，加入相对少量的反应物，即可观察到该惯量引起较大的变化。
b)点与二氧化碳溶于溶解系统所产生的酸度有关。因此，测定的pH与真实值之间具有未知的偏差，真实值即二氧化碳浓度接近零时的值。因此，只要二氧化碳的量是未知的，则冻干产品的最终pH值就无法预测，因为冻干后二氧化碳几乎完全除去。
本发明将解决这些问题。
在本发明的一个优选的实施方案中，哌拉西林酸以及任选的他唑巴坦酸在作为溶剂的水中与碳酸氢钠和/或碳酸钠反应；将如此获得的哌拉西林钠以及任选的他唑巴坦钠的溶液脱气至二氧化碳的量小于200mg/L，并且将pH值调节至5.6-7.9。
在本发明的另一个优选的实施方案中，将哌拉西林酸和他唑巴坦酸在作为溶剂的水中与碳酸氢钠反应；将如此获得的哌拉西林钠和他唑巴坦钠的溶液脱气至二氧化碳的量小于75mg/L，并且将pH值调节至6.3-7.5。
很明显，本发明可以应用于由酸形式的一种产品和已经是钠盐形式的另一种产品制备的哌拉西林钠和他唑巴坦钠溶液。例如，先将哌拉西林钠溶于水，然后使得他唑巴坦酸与碳酸氢钠反应制备溶液，反之亦然。
引人注意地是，本发明可以应用于哌拉西林钠的缓冲溶液以及哌拉西林钠和他唑巴坦钠一起的缓冲溶液。例如，哌拉西林单独以及哌拉西林钠和他唑巴坦一起与碳酸氢钠和/或碳酸钠反应期间或者反应后加入柠檬酸钠。也可以加入其它物质或添加剂，例如微粒形成抑制剂。
通过真空和/或将气体吹入溶液的方法可以进行脱气。
例如，在加入期间吹入氮气，有助于使得二氧化碳自溶液中溢出。
优选加入后采用真空方法，更优选在加入后的全部反应时间内保持真空直到开始对溶液进行过滤。
真空采用的绝对压力小于300mBar，优选小于100mBar，更优选小于30mBar。
二氧化碳浓度的测定可以任何适当的分析方法进行，优选采用选择性电极的方法进行。
关于这些成分加入的顺序，哌拉西林酸和任选的他唑巴坦酸与碳酸氢钠和/或碳酸钠的反应存在多种可能的组合。加入可以是同时进行的，但是形成的泡沫状物也可能使得该方法不实用。
Figure A20068004094200091
对三种可能的组合进行了研究：
A)将碳酸氢钠和/或碳酸钠加到悬浮于水中的哌拉西林酸和任选的他唑巴坦酸中
B)将哌拉西林酸加到溶于水的碳酸氢钠和/或碳酸钠中，然后其中加入任选的他唑巴坦酸
C)将碳酸氢钠和/或碳酸钠、哌拉西林酸和他唑巴坦酸交替加到水中。
对于每一种选择，对多种温度、搅拌速度以及时间条件进行了研究。
哌拉西林酸和他唑巴坦酸与碳酸氢钠的反应方法在已现有技术中是已知的(美国专利号6,900,184)，通过将碳酸氢钠加至悬浮于水中的哌拉西林酸和他唑巴坦酸中进行。因此，该方法与方法A)一致。
在理论上，这是最显而易见的加入方法，因为不会由于游离碳酸氢钠而产生较高的pH，较高的pH会导致较高的降解速率。
然而，经仔细研究发现该方法存在某些不利因素：
◆溶解不完全
◆不能在低温下进行
◆不可避免地形成强泡沫。
第一问题是重要的，因为它是pH调节中惯量问题的可能来源。当哌拉西林酸与有限量的碳酸氢钠和/或碳酸钠反应时，由于是在反应的最终部分，后者是非常慢的。
现在已经发现，如果该反应在15℃或以下进行时，反应进行的非常慢，以至于即使经过长时间的搅拌，仍然有大量的产品没有溶解。
另外，已经发现，如所预期的那样，已经溶解的产品(即哌拉西林和他唑巴坦)在接近室温时较较低的温度时降解要快。稳定性研究后确定转折点在15℃左右。
采用该方法不可避免地会形成坚硬的泡沫，因为在整个加入过程中存在大量的不溶物，即哌拉西林酸和他唑巴坦酸；哌拉西林酸为非常疏水性的产品，所以对于泡沫的形成和稳定起了很大作用。
产生的泡沫的体积可能要较悬浮液的原始体积高四倍。从工业化的角度看，这是非常不利的，因为需要较大的反应容器，而且物料可能会流出容器外。
经过仔细研究，确定方法B)为最佳选择。它具有下列优点：
◆它可以在不同的温度下进行，包括较低的温度
◆完全溶解
◆泡沫形成平缓
因此克服了已现有技术内在的缺点。
该方法可以在降低的温度下进行，所以尽可能减少了降解。
溶解完全，所以克服了pH调节中与惯量有关的问题，另外，使得过滤步骤容易，该步骤是使溶液在冻干步骤之前无菌所必需的。
显而易见的是，例如作为本发明主题的肠胃外产品(即哌拉西林/他唑巴坦)必须是无菌的，这可以通过当产品还是溶液时进行无菌过滤的方法完成。
然而，本发明也的确可以适当地用于生产口服、非无菌产品。
在本方法中泡沫的形成基本上不是问题，因为任何时候都不存在大量的不溶性产品。观察到的泡沫的最大高度为原始体积的两倍，所以观察到的体积较已现有技术的方法减少了一半。更有甚者，泡沫的持续时间(即固体部分加入之间的死时间(dead time))也显著减少。
方法C)与方法B)相似，但考虑到操作的便利性，稍有缺点。
因此，本发明提供生产重构溶液稳定性提高的冻干哌拉西林钠以及冻干哌拉西林钠和他唑巴坦钠的方法，包括以下步骤：
i.通过与碳酸氢钠和/或碳酸钠反应，将哌拉西林酸单独或与他唑巴坦一起溶于水中，
ii.脱气直到二氧化碳的量少于200mg/L，
iii.将pH值调节至5.6-7.9，
iv.冻干。
在本发明优选的实施方案中，将碳酸氢钠和/或碳酸钠溶于水中，将固体哌拉西林酸加至碱中，然后加入固体他唑巴坦酸。
反应物的相对量约为等摩尔量的，优选采用碳酸氢钠和/或碳酸钠相对于哌拉西林酸和他唑巴坦酸两者的总量的摩尔关系的范围为碳酸氢钠过量5％至亏量5％，更优选过量2％至亏量2％，还更优选过量1％至亏量1％。
碳酸氢钠较碳酸钠更为优选，因为前者溶液具有更低的pH值，所以，引起的降解较少。
然而，也可以采用碳酸钠，组合或单独使用，目的在于加快溶解过程。
例如，开始加入哌拉西林后，此时pH有所缓冲，可以加入有效量的碳酸钠，前提是碱的总摩尔比在上述范围内。
只要两种产品进行组合，则哌拉西林与他唑巴坦的比例应在20∶1-1∶1的范围内，优选8∶1-4∶1，以冻干产品的无水酸的效价表示。
引人注意地是，本发明可以分别应用于两种产品，也就是说，单独的哌拉西林钠和单独的他唑巴坦钠。
溶解步骤的温度范围为40℃至-5℃，优选范围为15℃-5℃，更优选9℃-5℃。
碳酸氢钠和/或碳酸钠可以于40℃溶解，然后将溶液冷却至低于15℃，优选低于10℃，然后加入哌拉西林酸。
考虑到泡沫的形成，哌拉西林酸的加入应该尽可能迅速。
第一次加入的哌拉西林酸部分应该超过加入总量的5％，优选超过10％，以便于立即得到较好缓冲的体系。
所有的哌拉西林酸加入完成后，可以将整个体系搅拌一段时间，例如15或30分钟，但只要是两种产品的组合，则优选立即开始加入他唑巴坦酸。
在固体(即哌拉西林酸和任选的他唑巴坦酸)加入期间，可以吹入任何适当的气体(优选氮)，用于脱气的目的。或者，为了相同的目的，在同一步骤中也可以持续或间歇地采用真空。
所有的固体加入后，使得反应进行一段时间以便于反应完全，至少10分钟，优选至少20分钟，更优选30-60分钟。
在该加入后期间，采用吹入氮气和/或真空的方法进行脱气。
在该加入后，检查二氧化碳的含量应小于200mg/L，优选小于100mg/L，更优选小于75mg/L。
如果二氧化碳的含量高于期望值，则继续脱气一段时间，例如15-30分钟，再次检查二氧化碳含量，重复脱气直到二氧化碳含量低于期望值。
一旦二氧化碳含量低于期望值，则检查pH值应在5.6-7.7的范围内，优选6.0-7.3，更优选6.3-7.1。
如果pH值低于期望值，则加入另外的少量碳酸氢钠和/或碳酸钠；相反，如果pH值高于期望值，则加入另外的少量哌拉西林酸和/或他唑巴坦酸；使得整个体系反应一段时间，例如15-30分钟，在此期间，可以进行脱气，再次检查pH值，重复调节pH直到pH值在期望的范围内。
以该方法调节的pH相当于冻干后pH值的范围在5.6-7.0，因此可以避免或尽可能减少重构溶液的沉淀或微粒形成。
如此获得的溶液可以进行除菌过滤，例如通过0.2或0.1微米的无菌滤器，然后根据现有技术中已知的方法冻干。
可以采用任何适当的冻干方案。例如，将溶液于低于-30℃冷冻，使真空低于1mBar，然后将冻干饼加热至60℃直到干燥。
冻干可以在小瓶中进行或者在托盘中批量进行。
根据本发明获得的产品提高了重构溶液的稳定性。例如，将该产品溶于水中，于室温下放置24小时：没有观察到沉淀或乳光。重构溶液的浓度通常在15-25％之间，更通常约为20％。
降解产物的杂质分析证实了溶液的稳定性。
下表总结了根据本发明获得的产物与现有技术获得的产物的降解。
Figure A20068004094200131
另外，考虑到重构时的情况，根据本发明方法制备的产品较得自商业的产品具有明显的优势。尽管两种产品具有相似的溶解时间，但是得自商业的产品在溶解时会产生强烈的泡沫。本发明产品溶解形成即可使用的澄清溶液，然而得自商业的产品需要另外数分钟直到泡沫消失，因此总应用时间在两倍以上。
如果产品没有全部溶解或者如果某些微粒仍然存在于泡沫中，则得自商业的产品在重构时形成的泡沫使得无法进行明确的评价。所以，出于安全性的考虑，应用时间必须是总溶解时间，它是泡沫消失至获得澄清溶液的溶解时间。而且，根据本发明获得的产品较重构时产生强烈泡沫的产品能够获得更快速和更精确的剂量。
Figure A20068004094200132
通过干燥方法将根据本发明获得的含有哌拉西林钠和他唑巴坦钠的冻干混合物的产品调节至水含量小于1.0％(w/w)，并且通过筛分保证小粒子(＜50μm)的量不多于50％。含有该产品的药用组合物在重构期间粘附在瓶底的倾向较低，具有较快的溶解时间，没有泡沫形成。
显微镜下可见到的微粒
显微镜下可见的微粒含量(粒子大小≥10μm或≥25μm)为静脉内应用的药用组合物的重要特性。US P 6900184指出：如果不与氨基羧酸螯合剂一起配制，常规哌拉西林钠/他唑巴坦钠制剂在微粒物形成方面的结果令人不满，特别是当其与氨基糖甙类抗生素一起使用时。令人惊奇地是，当重构以及在输液袋中转移时，无论过滤与否，根据本发明获得的产品以及市售样品均未显示显微镜下可见的微粒的临界含量。没有观察到氨基羧酸螯合剂(EDTA)或氨基糖甙类抗生素(丁胺卡那霉素)存在的影响。在开始时(0时)和24小时后测定微粒。
Figure A20068004094200141
含有根据本发明获得的产品的药用组合物不需要与其它辅料一起配制。采用不同稀释剂的重构溶液显示极好的稳定性，即使将重构溶液自小瓶中转移到输液袋中并储存7天也能获得令人满意的结果。
输液袋(总共160mL溶液)于2-8℃储存7天
Figure A20068004094200151
根据美国药典进行所有的显微镜下可见微粒的测定。
实验方法
溶液稳定性实验(SST)
将2.35g哌拉西林钠或2.35g哌拉西林钠/他唑巴坦钠8∶1组合物置于30mL小瓶中。加入10.0mL水，将小瓶盖上塞并振摇直到全部物质溶解。
将小瓶于室温下放置24小时；然后观察小瓶中的不溶性物质。
结果：
T：透明
O：乳光
P：沉淀
溶解时间，泡沫形成实验
将不同强度(2.25g，3.375g，4.5g)的哌拉西林钠/他唑巴坦钠8∶1冻干粉置于小瓶中。将粉末摇匀，通过针头向小瓶中加入相当量的水(10，15，20ml)。测定观察到的直到溶液澄清的时间。
将市售样品的小瓶摇匀，通过针头向小瓶中加入相当量的水(10，15，20ml)。测定观察到的直到溶液澄清的时间。测定直到溶解期间形成的泡沫的消失时间。
与微粒大小有关的溶解时间：将哌拉西林钠/他唑巴坦钠8∶1冻干粉筛分为三部分：＜50μm、50-100μm、＞100μm。将3.375g的每一部分置于小瓶中，用15ml水溶解。
二氧化碳测定
采用组合的pH-计/离子计
(MultiSeven，Mettler-Toledo；参比CO2电极：51341200)
离子计校准刻度范围为1-1000mg CO2/L。
对照实施例-没有脱气
在1L搅拌的反应器中置入109mL水、60.00g哌拉西林(11.2cMol)一水合物和7.24g(2.4cMol)他唑巴坦。在良好搅拌下，1小时内分次加入11.43g(13.6cMol)碳酸氢钠。继续搅拌30分钟，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   调节   调节后pH   最终pH   SST
  7.2   0.2g PIP   6.2   5.2   P
起始pH：调节前pH
最终pH：冻干后pH
(根据美国药典第28版)
实施例1
在1L搅拌的反应器中加入109mL水、60.00g哌拉西林一水合物(相当于58.00g无水酸；11.2cMol)和7.25g(2.4cMol)他唑巴坦(哌拉西林与他唑巴坦的比例为8∶1)。在良好搅拌下，1小时内分次加入11.43g碳酸氢钠(13.6cMol)。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下继续再搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH   最终pH   SST
  7.8   72   0.4g PIP   6.8   6.5   T
实施例2
向1L搅拌的反应器中加入109mL水和11.43g碳酸氢钠(13.6cMol)。将温度降至6-9℃。在良好搅拌下，1小时内分次加入60.00g哌拉西林一水合物(相当于58.00g无水酸；11.2cMol)和7.25g(2.4cMol)他唑巴坦(哌拉西林与他唑巴坦的比例为8∶1)。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下继续再搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH   最终pH   SST
  7.5   67   0.4g PIP   6.6   6.3   T
实施例3
向1L搅拌的反应器中加入109mL水和11.43g碳酸氢钠(13.6cMol)。将温度降至6-9℃。在良好搅拌下，1小时内分次加入72.90g(13.6cMol)哌拉西林一水合物。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下再继续搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH   最终pH   SST
  7.9   61   0.5g PIP   6.9   6.6   T
实施例4
向1L搅拌的反应器中加入109mL水、10.33g(13.0cMol)碳酸氢钠和0.69g(0.3cMol)碳酸钠。将温度降至6-9℃。在良好搅拌下，1小时内分次加入72.90g(13.6cMol)哌拉西林一水合物。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下再继续搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH(冻干前)   最终pH(冻干后)  SST
  8.1   64   0.6g PIP   6.8   6.4   T
实施例5
向1L搅拌的反应器中加入120mL水、11.43g碳酸氢钠(13.6cMol)和2.54g(0.1cMol)柠檬酸钠。将温度降至6-9℃。在良好搅拌下，1小时内分次加入60.00g哌拉西林一水合物(相当于58.00g无水酸；11.2cMol)和7.25g(2.4cMol)他唑巴坦(哌拉西林与他唑巴坦的比例为8∶1)。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下再继续搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH   最终pH   SST
  6.4   52   -   6.4   6.5   T
实施例6
向1L搅拌的反应器中加入121mL水和12.60g碳酸氢钠(15.0cMol)。将温度降至6-9℃。在良好搅拌下，1小时内分次加入60.00g哌拉西林一水合物(相当于58.00g无水酸；11.2cMol)和14.50g(4.8cMol)他唑巴坦(哌拉西林与他唑巴坦的比例为4∶1)。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下再继续搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH   最终pH   SST
  8.0   58   0.5g PIP   6.9   6.6   T
实施例7
向1L搅拌的反应器中加入121mL水、10.08g碳酸氢钠(12.0cMol)和1.59g碳酸钠(1.5cMol；3.0cEq)。将温度降至6-9℃。在良好搅拌下，1小时内分次加入60.00g哌拉西林一水合物(相当于58.00g无水酸；11.2cMol)和14.50g(4.8cMol)他唑巴坦(哌拉西林与他唑巴坦的比例为4∶1)。继续搅拌30分钟，同时采用绝对压力为20-30mBar的真空。测定CO2小于75mg/L(如果更高，则在真空下再继续搅拌30分钟)，如果需要，通过加入哌拉西林一水合物(PIP)或碳酸氢钠(BIC)将pH值调节至5.5-7.0。然后将溶液冻干。
  起始pH   mg CO2/L   调节   调节后pH   最终pH   SST
  7.9   66   0.4g PIP   6.8   6.5   T

Claims (14)

1.制备重构溶液稳定性提高的冻干哌拉西林钠以及冻干哌拉西林钠和他唑巴坦钠的方法，该方法包括下列步骤：
i.通过与碳酸氢钠和/或碳酸钠反应，将哌拉西林酸单独或者与他唑巴坦一起溶于水，
ii.脱气直到二氧化碳含量小于200mg/L，
iii.将pH值调节至5.6-7.9，
iv.冻干。
2.权利要求1的方法，该方法还包括冻干前的无菌过滤。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中采用相当于酸的约相等摩尔量的碱，所述酸为哌拉西林酸或为哌拉西林酸与他唑巴坦酸的组合，所述碱为碳酸氢钠和/或碳酸钠。
4.权利要求1-2中任一项的方法，其中采用相当于哌拉西林酸和他唑巴坦酸的约相等摩尔量的碳酸氢钠。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中将所述酸于不超过15℃的温度下加至溶于水的碱中，所述酸为哌拉西林酸或者为哌拉西林酸与他唑巴坦的组合，所述碱为碳酸氢钠和/或碳酸钠。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中将哌拉西林酸和他唑巴坦酸于5-9℃加至溶于水的碳酸氢钠中。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中进行脱气直到二氧化碳含量小于75mg/L。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述脱气通过绝对压力低于100mBar的真空下进行。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述脱气通过绝对压力低于30mBar的真空下进行。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中将pH值调节至6.3-7.1。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中哌拉西林与他唑巴坦的比例在20∶1-1∶1的范内。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中哌拉西林与他唑巴坦的比例为8∶1。
13.权利要求1-11中任一项的方法，其中哌拉西林与他唑巴坦的比例为4∶1。
14.含有根据权利要求1的方法获得的哌拉西林钠和他唑巴坦钠冻干混合物的药用组合物，该组合物的水含量低于1.0％(w/w)，小微粒(＜50μm)的量不超过50％。
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