CN112409381A

CN112409381A - 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法

Info

Publication number: CN112409381A
Application number: CN202011411145.2A
Authority: CN
Inventors: 陈中南; 周显峰; 杨庆坤; 侯传山; 李卓华; 秦春霞; 李洪云
Original assignee: Shandong Anshun Pharmaceutical Co ltd; Shandong Anxin Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shandong Anshun Pharmaceutical Co ltd; Shandong Anxin Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-12-03
Filing date: 2020-12-03
Publication date: 2021-02-26
Anticipated expiration: 2040-12-03
Also published as: CN112409381B

Abstract

本发明公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。本发明将哌拉西林和他唑巴坦按比例溶解到有机溶剂中，在无水状态下，滴加溶解的有机钠盐(或无机钠盐)，反应后析出哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉。该混合粉通过粉末X衍射、红外光谱及DSC分析，确定为哌拉西林钠和他唑巴坦钠有氢键结合的共无定形物。与以上传统的生成方式相比，用该方法制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物具有杂质低，稳定性好的优势，能更好的提高用药安全，降低不良反应的产生。

Description

一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。

背景技术

哌拉西林钠属酰脲基青霉素类抗生素，具有广谱、高活性的特点，但耐药问题日趋严重，大肠埃希菌等多种肠杆菌科细菌对其耐药率大多已超过50％，其主要原因是由于革兰氏阳性(G⁺)球菌与革兰氏阴性(G^-)杆菌都能产生β-内酰胺酶。哌拉西林钠与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠的联合应用，通过他唑巴坦钠的抑酶作用，可使哌拉西林很好地发挥其抗菌作用。哌拉西林钠他唑巴坦钠对各种中、重型细菌感染抗菌活性与亚胺培南/西司他丁相近，对产ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)与不产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率明显高于哌拉西林钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠和头孢他啶4种抗生素，临床总有效率为81.48％，细菌总清除率为84.85％，其中产ESBLs细菌清除率为100％。

药物的晶型是一项重要的理化性质，在药物质量控制方面，不同的晶型可能具有不同的稳定性进而影响药品的质量，具有一定晶型的药物，质量往往比较稳定，更易予以质量控制。

哌拉西林钠目前已公开有8种晶型，其中专利JP2007099763A公开了两种不同的哌拉西林一水合物新晶型，分别命名为：晶型I和晶型Ⅱ；专利JP2007246514A中公开了另外两种哌拉西林钠的新晶型，一种是哌拉西林的一水合物，命名为晶型Ⅲ，另一种为哌拉西林钠与一分子水和二氧六环的溶剂化物，命名为晶型Ⅳ；专利CN200880003783.1公开了两种哌拉西林钠一水合物的新晶型，是晶型Ⅲ在高压下用不同比例的二氧化碳作溶剂制备的，分别命名为晶型V和晶型VI；专利CN109134497A和CN109134497A中分别公开了一种含1/2水合物和1/4水合物的新晶型，命名为晶型Ⅶ和晶型Ⅷ。他唑巴坦钠的晶型专利报道较少，专利WO0512601中公开了一种他唑巴坦钠一水合物的晶型。

关于哌拉西林钠他唑巴坦钠的无菌原料药的工艺一般分为以下两种：一种是哌拉西林与碳酸氢钠成盐冻干得到哌拉西林钠冻干粉，他唑巴坦与碳酸氢钠成盐并冻干得到他唑巴坦钠冻干粉，两种冻干粉物理混合成哌拉西林钠他做巴坦钠混合粉；另一种是哌拉西林和他唑巴坦在水中溶解混合后用碳酸氢钠成钠盐，溶液冻干后制备的混合粉。

以上两种工艺不论是分别冻干后再进行物料混合还是先混和成钠盐后再进行冻干，都存在以下弊端：

1、无论是哌拉西林(钠)还是他做巴坦(钠)，在冻干配料及冻干升温过程中，都很容易导致产品降解生成相应的杂质；

2、冻干过程中生成的是无定形的哌拉西林钠和无定形的他唑巴坦钠，产品的稳定性较差。

由于抗生素从生产到临床应用有较长的时间，因此有时会出现药品到医院时，药品因过期或即将过期而不能使用。若能提高哌拉西林钠和他唑巴坦钠制剂的稳定性，延长药品的有效期，必然会提高其经济性和安全性。目前市面上销售的哌拉西林钠和他唑巴坦钠的冻干制剂有效期均为24个月。

哌拉西林钠他唑巴坦钠制剂在临床上具有较好的应用价值，但其制备工艺无有关共无定形物的研究报道。共无定形药物是活性药物成分(API1)与其他生理上可接受的小分子物质(API2或小分子药用辅料)通过氢键等非共价键、离子键或无相互作用力而形成的具有单一玻璃化转变温度的单相无定形二元体系，其中API与小分子辅料在室温下为固体。选择具有协同药理作用或联合用药的两种API结合，在提高无定形药物稳定性的同时，还可以提高临床疗效，降低药物的毒副作用。而本发明从哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的稳定性研究发现该品在36个月长期稳定性研究中杂质几乎不增加，稳定性比冻干产品和混合粉产品好，因此更具有实用价值。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法。该方法将哌拉西林和他唑巴坦按比例溶解到有机溶剂中，在无水状态下，滴加溶解的有机钠盐(或无机钠盐)，反应后析出哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉。该混合粉通过粉末X衍射、红外、DSC等分析，确定为哌拉西林钠和他唑巴坦钠有氢键结合的共无定形物。与以上传统的生成方式相比，用该方法制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物具有杂质低，稳定性好的优势，能更好的提高用药安全，降低不良反应的产生。

本发明的技术方案是：一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物，其特征是，它是由哌拉西林钠和他唑巴坦钠按重量比7.5～8.5:1结合而成，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中没有尖锐的衍射峰，在DSC图中只有在175～210℃之间有一个放热峰(无其他吸热峰和放热峰)。

进一步的，上述哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的红外光谱(IR)图中酰胺的N-H伸缩振动范围3500-3100cm^-1，且峰性较宽。

本发明还提供上述哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，将他唑巴坦和哌拉西林加入到无水有机溶剂中，加入含有有机钠盐或无机钠盐的无水有机溶剂进行反应，反应完毕后，过滤，干燥，得到哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物。

所述的哌拉西林与他唑巴坦的重量比优选8:1。

所述的有机钠盐(无机钠盐)与哌拉西林的摩尔比为(1.05～1.50):1。

所述的有机钠盐包括：甲酸钠、乙酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、甲磺酸钠、甲醇钠、乙醇钠的任一种。优选甲酸钠、乙酸钠、异辛酸钠。

所述的无机钠盐包括：碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠。

所述的无水有机溶剂包括：醇类、酮类、酯类有机溶剂。

所述的酮类有机溶剂选自：丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环己酮中的任意一种，优选丙酮、丁酮。

所述的醇类有机溶剂选自：无水乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇的任意一种，优选无水乙醇、异丙醇、异丁醇。

所述的酯类有机溶剂选自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯的任意一种，优选：乙酸甲酯、乙酸乙酯。

所述的反应时间2～6h，优选反应时间为2～3h。所述的反应温度为10～30℃。

优选的，其制备方法为：将他唑巴坦和哌拉西林加入到酮类有机溶剂中，缓慢加入含有有机钠盐的醇类有机溶剂或者酯类有机溶剂，在室温下反应2～4小时，过滤，干燥，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物。

其中，所述的哌拉西林与酮类的质量体积比为1:(10～20)。所述的有机钠盐与醇类的质量体积比为1:(5～10)。所述的有机钠盐与酯类的质量体积比为1:(5～10)。

本发明的有益效果是：

1、所得产品的纯度高

冻干产品在冻干配料及冻干升温过程中，很容易导致产品降解而生成相应的杂质，致使产品纯度偏低；而本发明所制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物是在无水状态下进行的，制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物纯度高、杂质低。

2、生产效率高

冻干工艺制备一批哌拉西林钠他唑巴坦钠，冻干时间大约需要30小时，生产时间较长。而采用溶媒结晶方法生产一批哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物，需要时间不到15小时，因此大大提高了效率。

3、产品稳定性好

冻干产品在配料过程中用到水，致使最终产品中水分达到0.6％左右。而本发明所制备的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物是在无水状态下进行的，最终产品中水分仅有0.2％左右，且产品的稳定性更好。

附图说明：

图1：哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物粉末衍射图谱；

图2：哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物DSC图谱；

图3：哌拉西林钠他唑巴坦钠混合粉(哌拉西林钠冻干粉和他唑巴坦钠冻干粉按重量比8：1混合)DSC图谱；

图4：哌拉西林酸红外光谱图；

图5：哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物红外图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此，实施例所用原料的哌拉西林为哌拉西林酸的一水合物，含水量为3.5％。

实施例1：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入1200ml丙酮溶解，在20～25℃缓慢滴加异辛酸钠乙酸乙酯溶液(34.3g异辛酸钠溶于275ml乙酸乙酯)，滴加完毕，搅拌2～2.5小时，过滤，在40～50℃真空干燥4～5小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物85.2g，收率93.29％，HPLC：99.77％。残留溶剂：丙酮320ppm，乙酸乙酯879ppm。产品通过粉末X衍射、红外、DSC分析，其结果如图1、2和5所示。

如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图中没有尖锐的衍射峰，表明其不是晶体状态，为无定形状态。

如图2所示，采用铝坩埚，在流动氮气下在具有针孔的密闭杯中，10℃/min的加热速率，20～380℃温度范围获得热重-差示扫描量热法(TG-DSC)图谱，在DSC图谱只有在175～210℃之间有一个放热峰，其中onset＝175.78℃，peak＝181.62℃(与图3的混合粉的DSC图谱区别明显)，也从侧面说明其是共无定形物。

如图5所示，产品红外光谱(IR)图中酰胺的N-H伸缩振动范围3500-3100cm^-1，而哌拉西林的酰胺键N-H为3467cm^-1，峰形尖锐(图4)。形成氢键后对红外光谱的主要作用是使峰变宽，使基团频率发生位移，红外光谱向低波数移动。溶媒结晶的哌拉西林钠他唑巴坦钠，酰胺的N-H红外峰形明显变宽，N-H位移由3467cm^-1降为3435cm^-1，判断该酰胺的氨基氢形成了氢键。

产品经粉末X衍射、红外、DSC分析，确定为哌拉西林钠和他唑巴坦钠有氢键结合的共无定形物。

实施例2：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入1000ml丁酮溶解，在20～25℃缓慢滴加甲酸钠乙酸丁酯溶液(13.2g甲酸钠溶于105ml乙酸丁酯)，滴加完毕，搅拌2～3小时，过滤，在40～50℃真空干燥4～5小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物84.5g，收率92.52％，HPLC：99.61％。残留溶剂：丁酮89ppm，乙酸丁酯680ppm。

实施例3：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入900ml环己酮溶解，在25～30℃缓慢滴加乙酸钠乙酸甲酯溶液(18.2g乙酸钠溶于150ml乙酸甲酯)，滴加完毕，搅拌2～3小时，过滤，在40～50℃真空干燥4～6小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物84.8g，收率92.85％，HPLC：99.72％。残留溶剂：环己酮320ppm，乙酸甲酯620ppm。

实施例4：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入950ml 2-戊酮溶解，在25～30℃缓慢滴加甲醇钠乙酸异丙酯溶液(10.4g甲醇钠溶于90ml乙酸异丙酯)，滴加完毕，搅拌2～3小时，过滤，在40～50℃真空干燥4.5～6.5小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物83.8g，收率91.76％，HPLC：99.65％。残留溶剂：2-戊酮221ppm，乙酸异丙酯723ppm。

实施例5：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入1100ml 3-戊酮溶解，在25～30℃缓慢滴加乙醇钠无水乙醇溶液(15.2g乙醇钠溶于120ml无水乙醇)，滴加完毕，搅拌2～3小时，过滤，在40～50℃真空干燥4～6小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物83.2g，收率91.1％，HPLC：99.71％。残留溶剂：3-戊酮169ppm，乙醇420ppm。

实施例6：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入1200ml丙酮溶解，在25～30℃缓慢滴加乳酸钠异丙醇溶液(23.2g乳酸钠溶于190ml异丙醇)，滴加完毕，搅拌2～3小时，过滤，在40～50℃真空干燥4～6小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物84.1g，收率92.08％，HPLC：99.73％。残留溶剂：丙酮650ppm，异丙醇456ppm。

实施例7：

称取10.0g他唑巴坦和80.0g哌拉西林，加入1000ml环己酮溶解，在25～30℃缓慢滴加甲磺酸钠正丙醇溶液(19.4g甲磺酸钠溶于155ml正丙醇)，滴加完毕，搅拌2～3小时，过滤，在40～50℃真空干燥4～6小时，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物83.5g，收率91.43％，HPLC：99.65％。残留溶剂：环己酮246ppm，正丙醇769ppm。

对比例(冻干粉末)：

将配料罐内加入底水102L，降温到6.5℃，将4.28kg柠檬酸投入配料罐中，搅拌10分钟后，开始缓慢加入5.14kg碳酸氢钠(控制加碱时间不少于20分钟)，10分钟后记录pH，最终调整pH 6.4。控温5～10℃，将125kg哌拉西林转入配料罐内，然后将浓度为14％的碳酸氢钠溶液(19.40g碳酸氢钠溶于水中配成14％的溶液)滴加到配料罐内，滴加过程中pH值不要高于7.0。继续加入他唑巴坦14.8kg，然后将浓度为14％的碳酸氢钠溶液(19.40g碳酸氢钠溶于水中配成14％的溶液)滴加到配料罐内，滴加过程中pH值不要高于7.0。投料完毕，开启真空抽除二氧化碳气体，控制真空的压力≤-0.085Mpa。抽真空二小时后，将反应罐内体积定容。密切现察罐温，罐温应控制保持在5～10℃，每隔10分钟记录一次罐温。将料液除菌过滤，冻干18个小时得哌拉西林钠和他唑巴坦钠(8:1)原粉。

共无定形物(实施例1)、冻干产品(对比例l)和混合粉在3、6、9、12、18、24和36个月的检测结果如下表所示，从表中可以看出：共无定形物的水分含量为0.2％左右，明显低于冻干产品的0.6％左右。且各杂质含量和总杂含量相比冻干产品和混合粉明显降低，总杂含量降低30％以上，尤其是放置36个月时，总杂含量降低70％以上。冻干产品和混合粉在放置36个月时，各杂质含量明显提高，共无定形物品在36个月长期稳定性研究中杂质几乎不增加，稳定性明显比冻干产品和混合粉产品好，因此更具有实用价值。

Claims

1.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物，其特征是，它是由哌拉西林钠和他唑巴坦钠按重量比7.5～8.5:1结合而成，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图中没有尖锐的衍射峰，在DSC图中只有在175～210℃之间有一个放热峰。

2.如权利要求1所述的一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物，其特征是，所述哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物红外光谱图中酰胺的N-H伸缩振动范围3500-3100cm^-1，且峰性宽。

3.如权利要求1或2所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，将他唑巴坦和哌拉西林加入到无水有机溶剂中，加入含有有机钠盐或无机钠盐的无水有机溶剂进行反应，反应完毕后，过滤，干燥，得到哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物。

4.如权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，所述的有机钠盐或者无机钠盐与哌拉西林的摩尔比为(1.05～1.50):1。

5.如权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，所述反应时间为2～6h，所述反应温度为10～30℃。

6.如权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，所述的有机钠盐为甲酸钠、乙酸钠、乳酸钠、异辛酸钠、甲磺酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的任一种；所述的无机钠盐为碳酸钠或者碳酸氢钠。

7.如权利要求3所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，所述的无水有机溶剂为醇类有机溶剂、酮类有机溶剂或者酯类有机溶剂。

8.如权利要求7所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，所述的酮类有机溶剂选自：丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环己酮中的任一种；所述的醇类有机溶剂选自：无水乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异丙醇、异丁醇、异戊醇中的任一种；所述的酯类有机溶剂选自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的任一种。

9.如权利要求8所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，将他唑巴坦和哌拉西林加入到酮类有机溶剂中，缓慢加入含有有机钠盐的醇类有机溶剂或者酯类有机溶剂，在室温下反应2～4小时，过滤，干燥，得到哌拉西林钠和他唑巴坦钠共无定形物。

10.如权利要求9所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物的制备方法，其特征是，所述的哌拉西林与酮类有机溶剂的质量体积比为1:(10～20)；所述的有机钠盐与醇类有机溶剂的质量体积比为1:(5～10)；所述的有机钠盐与酯类有机溶剂的质量体积比为1:(5～10)。