TW201828938A - 以改質的環糊精及酸化劑為基底之經脒取代之β-內醯胺化合物的新穎調配物，其製備方法及作為抗微生物醫藥組合物之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示以經改質環糊精及有機酸及/或無機酸為基底之經脒取代之特定β-內醯胺化合物的新穎調配物、可重構固體組合物、醫藥組合物及水性可注射調配物、其製備及作為可非經腸或經口投與之抗微生物醫藥組合物之用途。

Description

以改質的環糊精及酸化劑為基底之經脒取代之β-內醯胺化合物的新穎調配物，其製備方法及作為抗微生物醫藥組合物之用途
本發明係關於以改質的環糊精及酸化劑為基底之經脒取代之β- 內醯胺化合物之新穎調配物、其製備方法及作為抗微生物醫藥組合物之用途。特定而言，藉由所提供之本發明調配物，該等經脒取代之β- 內醯胺化合物可非經腸、較佳靜脈內(下文i.v.)及經口投與。 具體而言，本發明係關於具有磺丁基醚-β-環糊精(下文SBE-β-CD)且另外具有特定的有機酸及/或無機酸之特定β-內醯胺化合物(為合成的經脒取代之單環β-內醯胺衍生物)之新穎調配物及其製備方法，該等新穎調配物可用作可非經腸投與，較佳i.v.或經口投與之抗微生物劑。
抗生素抗性細菌之出現及傳播係本世紀的主要公共衛生問題之一。特定而言，抗生素抗性細菌之傳播已達到前所未有的程度。儘管醫院環境中不斷出現最有抗性的分離物，但醫師及流行病學家在社區之先前未接觸過健康照護之人中遇到愈來愈多的抗性細菌。死於不可治療的醫院交叉感染之患者之數量繼續增長。用於歸因於多藥物抗性革蘭氏陰性(Gram-negative)病原體(包括腸桿菌科(Enterobacteriaceae )及非發酵菌)之感染之治療選項特別有限，該情形因醫藥行業之商品供應線含有極少具有有希望的抗性破壞特性之化合物之事實而變得更加糟糕。因此，業內需要增加可有效擊敗由對現有醫藥有抗性之細菌造成之感染之抗微生物藥物的數量(Jim O´Neill ； The Review on Antimicrobial Resistance ； Tackling drug-resitant infections globally: Final Report and Recommendations ； 2016 年 5 月 )。β- 內醯胺化合物 β-內醯胺抗生素之高度成功且耐受良好之類別在歷史上一直係治療由革蘭氏陰性病原體造成之感染之一個主要支柱。在該等β-內醯胺抗生素中，尤其第三代頭孢菌素(cephalosporin)、碳青黴烯(carbapenem)及單環β-內醯胺廣泛用於治療革蘭氏陰性細菌之感染。然而，大量的超過1000種的β-內醯胺酶及其他抗性機制嚴重危害該等子類中之本發明化合物之中期可用性。尤其地，超光譜β-內醯胺酶(ESBL)及碳青黴烯酶係抗性之重要驅動物。 業內亟需具有有效抗性破壞性質以使得其可在臨床上投與需要抗微生物療法之患者之新穎β-內醯胺及其各別醫藥調配物來填補空白。 WO 2013/110643 A1闡述具有以下通式之經脒取代之單環β-內醯胺衍生物： 其中 R1 及R2 彼此獨立地表示氫、胺基羰基或(C1 -C4 )-烷基，或 R1 及R2 與其所鍵結之碳原子一起形成(C3 -C8 )-環烷基， R3 表示-(CH2 )m -(SO2 )OH或-O-(CH2 )o -(SO2 )OH，其中 m及o彼此獨立地表示整數0、1、2或3，且其中 含於R3 表示之殘基中之任一CH2 基團表示可經一或兩個(C1 -C4 )-烷基殘基取代， X 表示CR4 或N， R4 表示氫或鹵素， Z 表示鍵或具有一個、兩個、三個或四個碳原子之烷基鏈，其中 烷基鏈可經一個、兩個、三個或四個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羧基、胺基羰基及(C1 -C4 )-烷基，其中 烷基又可經選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、羧基及胺基羰基， Y 表示鍵、O、NH或S， A 表示(C6 -C10 )-芳基或5至10員雜芳基，其中 芳基及雜芳基經以下式之取代基取代：或 其中 R1b 、R2b 及R3b 彼此獨立地表示氫、胺基、羥基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、(C3 -C6 )-環烷基、4員、5員、6員或7員雜環基或5員或6員雜芳基，其中 胺基及羥基可經一或兩個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羰基、(C1 -C4 )-烷基羰基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基羰基及(C1 -C4 )-烷基，其中 烷氧基、雜環基及雜芳基可經一個、兩個或三個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1 -C4 )-烷基羰基、(C1 -C4 )-烷氧基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基羰基、NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2 )、-C(=NH)CH3 及(C1 -C4 )-烷基，且其中 烷基及環烷基可經一個、兩個或三個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、羰基氧基、胺基羰基、羰胺基、(C1 -C4 )-烷基羰基、(C1 -C4 )-烷氧基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2 )、-CH(=NH)CH3 、(C6 -C10 )-芳基、5員或6員雜芳基及5員或6員雜環基，其中 雜芳基及雜環基又可經(C1 -C4 )-烷基取代，其中 胺基又可經5員或6員雜芳基取代，或 R2b 及R3b 與其所鍵結之氮原子一起形成包括一個、兩個或三個選自系列N、O及S之其他雜原子之5至7員雜環且R1b 係如上文所定義， R4b 表示氫、胺基、羥基、(C1 -C4 )-烷基或(C1 -C4 )-烷氧基，其中 胺基及羥基可經一或兩個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：(C1 -C4 )-烷基羰基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基羰基及(C1 -C4 )-烷基，其中 烷氧基可經一個、兩個或三個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1 -C4 )-烷基羰基、(C1 -C4 )-烷氧基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2 )、-CH(=NH)CH3 及(C1 -C4 )-烷基，且其中 烷基可經一個、兩個或三個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、胺基羰基、(C1 -C4 )-烷基羰基、(C1 -C4 )-烷氧基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2 )、-CH(=NH)CH3 、(C1 -C4 )-烷基、(C6 -C10 )-芳基及5員或6員雜芳基， R5b 表示氫或(C1 -C4 )-烷基， Q 表示鍵、CH2 或NH， k 表示整數1或2，且 * 係至由A表示之殘基之鍵聯位點，且其中 芳基及雜芳基可進一步經一或兩個彼此獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1 -C4 )-烷基、(C1 -C4 )-烷氧基、單-或二-(C1 -C4 )-烷胺基、胺基-(C1 -C4 )-烷基、羥基-(C1 -C4 )-烷基或羧基，其中 烷基、烷氧基、烷胺基、胺基烷基、羥基烷基及羧基又可經選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、(C1 -C4 )-烷基及羰基，且 l 表示整數0、1、2或3， 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物。 鑒於致病細菌抵抗已知抗微生物及抗細菌劑之增加之抗性發生(包括多種抗性)，發現新穎抗細菌物質之持續需要已由具有不同結構單元之上文所概述化合物解決。 WO 2013/110643 A1亦闡述其中所提及化合物之無環糊精醫藥調配物。本發明背後之問題 式(I)至(VII)之經脒取代之特定單環β-內醯胺衍生物化合物：(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VII)， 及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物係抗性破壞性β-內醯胺抗生素(參見WO 2013/110643 A1；其係以引用方式併入本文中)且表示本發明之調配物、可重構固體組合物、醫藥調配物及水性可注射溶液之活性醫藥成分(下文API)。 然而，本發明之該等API具有兩性離子特徵。因此，該等化合物係具有若干不同pKa值之可電離分子。因此，該等化合物之溶解性及穩定性具有高度pH依賴性(參見圖23)，此對分別調配其非經腸投與形式或經口投與形式造成重大問題及挑戰。 例如，該等式(I)至(VII)之API在鹼性pH範圍下極其不穩定且在溶解狀態下(例如在溶解於水中時)本身不穩定。 因此，可用於臨床使用且具有充足儲放壽命之式(I)至(VII)化合物之水性、可非經腸投與之調配物的發現具有挑戰。該等問題因API之上述兩性離子性質而放大，此意味著該等化合物不易被習用賦形劑(例如油、表面活性劑或水混溶性共溶劑)及藉助使用糖及聚合物等溶解。 因此，對於式(I)至(VII)之API，儘管在較低pH範圍下具有良好水溶解性(參見圖23)，但在約pH 7.4之生理pH範圍下靜態稀釋之後，正如非經腸投與形式，先前已觀察到該等化合物之快速沈澱。儘管對於式(I)至(VII)化合物之口服劑型而言適宜pH範圍可能不那麼具有挑戰，但其兩性離子特徵仍提供具有上述賦形劑之習用調配物所無法克服之障礙。 照此，要求用於臨床使用之非經腸及/或經口可投與調配物提供式(I)至(VII)之API在生理pH範圍內之適宜溶解性以及其充足的穩定性，藉此防止沈澱。因此，尤其地，調配物必須在注射可接受之pH (亦即pH 4.0至pH 8.0)下提供，且其必須在環境溫度下穩定儲存至少4至5小時，以便容許在臨床環境中投與。 特定而言，在i.v.注射之後，在生理基礎上，注射位點處藥物溶液之pH將自溶液之pH幾乎瞬時增加至約7.4之pH。然而，上述化合物在pH 7.4下之溶解性較在該pH下低高達五倍(參見圖23)。因此，該等化合物在注射位點可能會沈澱。應提及的是i.v.投與後之藥物沈澱儘管非常普遍但對於醫藥產品而言係不合意的。因此，該等調配物不可在臨床上投與。 因此，本發明之目標係將式(I)至(VII)、較佳式(I)之API溶解於可非經腸及/或經口投與之穩定、可儲存且臨床即用的調配物中。因此，在非經腸投與之情形下，在水性介質中稀釋之後應防止該等API之沈澱。此外，本發明之目標係提供在儲存時亦穩定之該等API臨床即用型調配物。 因此，本發明之目標亦係提供具有pH 4.0及其所需載藥量之澄清水性可注射的化合物(I)至(VII)溶液。同時，特別是對於該等調配物之i.v.注射，期望室溫下之使用中穩定性為至少6小時至長達24小時。 總之，作為API之式(I)至(VII)之經脒取代之單環β-內醯胺衍生物化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物對於調配以下具有挑戰性： a) 水性非經腸調配物，其具有充足的API濃度(亦即充足的載藥量)且穩定，且存在於具有為非經腸、特別是i.v.投與生理可接受之pH之介質中； b) 經口投與形式(例如膠囊及錠劑)，其中API亦以充足的載藥量存在且係穩定的，但經口途徑對pH限制更為寬鬆，如熟習此項技術者所瞭解。環糊精及其經改質衍生物 環糊精因其可用於與疏水分子形成包涵複合物來增加藥物之解性而為人知曉。環糊精係衍生自澱粉之環狀碳水化合物。人們必須區分開「未改質的環糊精」及「改質的環糊精」： 「未改質的環糊精」之不同之處在於在圓柱形結構中結合在一起之葡萄吡喃醣單元之數量。母體環糊精含有6個、7個或8個葡萄吡喃醣單元且分別稱為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精。 每一環糊精亞單元在2位及3位具有二級羥基且在6位具有一級羥基。環糊精可描繪為具有親水外表面及疏水內腔之中空截錐體。在水溶液中，該等疏水腔為疏水有機化合物提供避難所，此可將該等疏水有機化合物之全部或部分結構裝配至該等腔中。此過程稱為「包涵複合作用」，其可使得經複合藥物增加水性溶解性及穩定性。複合物藉由疏水相互作用穩定且不涉及任何共價鍵之形成。 母體環糊精之化學改質(通常在羥基部分)已產生「改質的環糊精」，其係有時具有改良之安全性、穩定性及溶解性同時保留或改良環糊精本身之複合能力之「環糊精衍生物」。在迄今製備之眾多種衍生之環糊精中，僅兩種似乎商業相關，即由Janssen及其他在商業上研發之中性分子2-羥丙基衍生物(HP-β-CD)及由CyDex, Inc研發之磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD)。 各種醫藥應用均使用天然環糊精(例如β環糊精)。然而，天然環糊精顯示極低溶解性且其亦與腎毒性相關。利用多個反應性羥基(天然環糊精之官能基)可提供想出經改質環糊精之機會。在「經改質環糊精」背景下之術語經改質之實例係經化學改質以便改良其性質之未經取代或天然環糊精。該等衍生物主要基於C-2、C-3或C-6羥基之羥基烷基化或烷基化或磺基烷基化且該等取代之主要目的係改良天然產物之溶解性。存在無數種可能的環糊精衍生物。可用於本發明背景中之最重要的經化學改質之環糊精係羥丙基β環糊精(HPBCD)、隨機甲基化β環糊精(RAMEB)、七(2,6-二甲基)-β環糊精(DIMEB)。另一改質的環糊精係Captisol，其係多陰離子型β-環糊精衍生物，其中磺酸鈉鹽係藉由丁基醚間隔基團或磺丁基醚(SBE)與親脂性腔分開。SBE-β-CD (Captisol® ) 磺基烷基醚衍生物(SAE-β-CD)代表一類帶負電的環糊精，其在烷基間隔體之性質、鹽形式、取代程度及起始母體環糊精方面各不同。每個環糊精分子平均具有約7個取代基之β-環糊精(SBE-β-CD)之磺丁基醚衍生物之鈉鹽正以Captisol® 環糊精由CyDex, Inc. (Kansas)連同Ligand Pharmaceuticals, Inc.商業化。 β-環糊精(β-CD)及其他環糊精(CD)已用於溶解及穩定藥物；然而，一些在非經腸投與時具有腎毒性或在i.v.投與時由於其低水性溶解性而導致藥物沈澱。已嘗試鑑別、製備及評估具有優異包涵複合作用及最大活體內安全性之各種環糊精衍生物用於各種生物醫學使用。系統研究產生該SBE-β-CD (亦即Captisol® )，其係β-CD之多陰離子型可變取代之磺丁基醚，作為非腎毒性衍生物及HP-β-CD (由Janssen研發之經改質CD)。 SBE-β-CD已單獨經歷廣泛的安全性研究且目前尤其用於由美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准之六種產品中。 就HP-β-CD而言，市場上存在相當多的調配物，且HP-β-CD亦已用於經口途徑藥劑。環糊精及經改質環糊精之技術問題 此外，已懷疑未衍生或未代謝的純環糊精對身體具有毒性效應且因此不適宜作為醫藥賦形劑，特別是在非經腸投與時(參見例如Cyclodextrins. Stella VJ. Toxicol Pathol. 2008 年 1 月 ;36(1):30-42 )。 除不期望之副作用以外，其他問題與於基於表面活性劑之媒劑中之藥物之非經腸投與相關。 例如，由於其各別官能基，衍生之環糊精在存在於不同pH值之溶液中時其離子化狀態可能不同。羧基-β-環糊精(例如琥珀醯基-β-環糊精)之官能基通常具有約3至5之pKa。 因此，羧基環糊精在pH 3.5至14之溶液中通常係帶電的。在pH降低至低於羧基-β-環糊精之官能基之pKa時，環糊精之總體負電荷降低。在醫藥相關之pH範圍內中性環糊精(例如HP-β-CD)之離子化狀態不發生變化。然而，磺基烷基醚環糊精(SAE-β-CD)與大多數環糊精不同，其具有小於1之pKa，此意味著在溶液中，在藥物調配物可用之整個pH範圍(亦即pH 1至14)內SAE-β-CD保持完全離子化。儘管不能獲得關於硫酸鹽衍生之環糊精之離子化變化對溶液pH之文獻，但假定硫酸鹽衍生之環糊精亦在1至14之pH範圍內完全離子化。 不幸地，存在環糊精複合不可能或不產生明顯優點之許多藥物，如例如J. Szejtli, Cyclodextrins in Drug Formulations: Part II, Pharmaceutical Technology, 24-38, 1991 年 8 月 所揭示。 然而，環糊精及其衍生物可廣泛用於液體調配物中以增強疏水化合物之水性溶解性或用於口服調配物中以達成相同效應。 然而已知SBE-β-CD能與中性藥物充分相互作用以有利於溶解性及化學穩定性，且由於其多陰離子性質，其與陽離子藥物特別充分地相互作用[LIT.]。 然而，欲藉由本發明調配之藥物(亦即作為API之化合物(I)至(VII))具有兩性離子特徵且因此在溶解性及穩定性方面具有強pH依賴性，以及在負的log P值下極其親水。 總而言之，業內需要易於自濃溶液稀釋同時維持溶解狀態之API之澄清度之經改良調配物，該等經改良調配物由此可在生理上可接受之pH下進行非經腸投與，且其在各種儲存條件下保持化學穩定，且其易於處置及投與。背景技術 就此而言，簡要概述本發明之標的物之以下背景技術： 頒予Chen等人之美國專利第6,267,985號揭示用於改良甘油三酯之溶解及改良治療劑之遞送之方法。所揭示調配物包含兩種表面活性劑、甘油三酯及能溶解於甘油三酯、載劑或甘油三酯及載劑二者中之治療劑之組合。'985專利提出胺碘達隆(amiodarone)及可選溶解劑(例如環糊精)之用途，該環糊精可包括環糊精衍生物，例如羥丙基環糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚環糊精及磺丁基醚環糊精之偶聯物。HP-β-CD係較佳環糊精。 頒予Patel等人之美國專利第6,294,192號揭示能溶解治療有效量之疏水治療劑之無甘油三酯口服醫藥組合物。所揭示調配物包括親水表面活性劑及疏水表面活性劑之組合。'192專利提出胺碘達隆及可選溶解劑(例如環糊精)之用途，該環糊精可包括環糊精衍生物，例如HP-β-CD及磺丁基醚環糊精。HP-β-CD係較佳環糊精。 頒予Patel等人之美國專利申請案第20020012680號揭示無甘油三酯之醫藥組合物，其包含疏水治療劑及包含至少一種親水表面活性劑及至少一種疏水表面活性劑之載劑。該申請案主張但不教示胺碘達隆作為適宜疏水治療劑之用途。所主張調配物可進一步包含增溶劑，該增溶劑可為磺丁基醚環糊精。 頒予Stella等人之美國專利第5,874,418號及第6,046,177號揭示含有磺基烷基醚環糊精之固體醫藥組合物及調配物及其製備方法以用於持續、延遲或受控之治療劑遞送。該專利揭示含有磺基烷基醚環糊精及治療劑之物理混合物及視情況至少一種釋放速率改良劑之調配物。兩個專利均教示在存在磺基烷基醚環糊精(SAE-β-CD)下差溶解性藥物之溶解度之相對增加值係所存在SAE-β-CD之結合常數及莫耳濃度之乘積。胺碘達隆被列為可使用之大量藥物之一。 頒予Stella等人之美國專利第5,134,127號及第5,376,645號揭示含有SAE-β-CD及藥物之非經腸調配物。此外，用於調配物之基於Captisol® 之技術係例如自VFend® 得知，該VFend® 係伏立康唑(Voriconazole)之凍乾調配物。其他FDA批准之含有Captisol® 之藥物包括Nexterone® 、Geodon® 、Abilify® 、Naxofil® 。 US 6632803 B1闡述伏立康唑Captisol® 調配物。US 2004/0077594 A1闡述阿立哌唑(Aripiprazole) (Ablilify) Captisol® 調配物。US 20030216353 A1闡述Nexterone (胺碘酮(Aminodarone)) Captisol® 調配物。WO2012/005973 A1闡述諾科飛(Noxafil) (泊沙康唑(Posacondazol)) Captisol® 調配物。 SBE-β-CD及HP-β-CD亦用於眾多臨床及臨床前研究中。 藉由與環糊精及經改質環糊精形成包涵複合物，已充分記載藥物候選者性質之主要變化(包括增強之溶解性、物理及化學穩定性及其他物理化學性質) (例如Szejtli, 1988 ； Duchéne, 1987 ； Frömming 及 Szejtli, 1994 ； Uekama 等人， 1994 ； Albers 及 Muller, 1995 ； Loftsson, 1995 ； Loftsson 及 Brewster, 1996 ； Rajewski 及 Stella, 1996 ； Irie 及 Uekama, 1997 ； Stella 及 Rajewski, 1997 ； Thompson, 1997 ； Stella 等人， 1999 ； Szente 及 Szejtli, 1999 ； Mosher 及 Thompson 2002 ； Stefánsson 及 Loftsson, 2003 ； Rao 及 Stella, 2003 ； Challa 等人， 2005 )。 該等變化然後引起較佳生物性能(例如較高生物利用度)，且因此使得環糊精及經改質環糊精可用於各種商業成功的醫藥產品中。 迄今為止，最大的優點在問題藥物(主要疏水藥物)之溶解性增強方面。使用環糊精來增加藥物在溶液及其他劑型中之物理及化學穩定性亦已在文獻中充分記載(參見例如Loftsson 及 Brewster, 1996 )。 通常，環糊精可增強穩定性或催化一些藥物分子之降解，但後者之實例多於前者。 然而，其相互作用之特定性質亦係弱點，因為僅具有適當大小、幾何結構及固有溶解性性質之分子得益於其使用。特定而言，已知具有差固有溶解性特性之疏水藥物在醫藥調配物研發方面得益於環糊精及經改質環糊精包涵複合物。 因此，自一開始將疏水性內部包涵複合物中親水性極強的物質與環糊精或其改質物結合起來，在針對用於非經腸或經口投與之該等物質之醫藥調配物時，似乎不是有用的措施。本發明之溶液 在上文的給定背景下，令人驚訝且意外地，本發明者已發現上文所提及之式(I)至(VII)之經脒取代之特定單環β-內醯胺衍生物化合物(具有兩性離子特徵且具有親水性質(亦即具有負的log P值))與特定的經改質環糊精與如本文所列舉之特定有機酸及/或無機酸之組合的混合物可溶解於具有期望溶解性及穩定性性質之可非經腸及/或經口投與之調配物中。 此甚至更令人驚訝，乃因該等經改質環糊精主要用於溶解具有正log P值之疏水性(亦即親脂性)化合物/藥物。 本發明者進一步發現本發明之水性調配物可作為藉由(例如)凍乾得到之可重構固體組合物來提供，且在適宜水性介質(例如林格氏乳酸鹽溶液)中重構時可作為水性可注射溶液來提供用於臨床非經腸投與。 特定而言，本發明者發現磺丁基醚β環糊精(SBE-β-CD)可顯著增加化合物(I)至(VII)、較佳化合物(I)在調配物中之水溶解性，特別是在以20 w/v%之濃度使用時。當與酸化劑(例如檸檬酸(下文之CA))組合時，溶解性甚至進一步增強且可防止API沈澱。 具體而言，本發明者發現在室溫下具有32mg/mL濃度之上文所提及式(I)至(VII)之API且含有20 w/v%SBE-β-CD及1 w/v% CA之溶液亦在物理上穩定至少24小時，前提係在凍乾前未實施pH調節。在凍乾之後，可利用適宜介質重構凍乾物以獲得具有介於4.0與4.5之間之pH值及290mOsm/Kg至400mOsm/Kg之滲透重量莫耳濃度之最終重構溶液。 因此，本發明者發現特別是呈乾燥狀態(亦即凍乾物)之SBE-β-CD與CA之組合令人驚訝地支持1%至15%之較高載藥量。然而，調配物中之單獨磺丁基醚β環糊精或CA無法提供如同該組合一般的期望載藥量及穩定性。 本發明者進一步發現在以較大規模(例如以65L)且在重複實驗中製備時，本發明調配物係穩健的且可在50mL小瓶中成功地凍乾並置於各種ICH儲存條件下。例如，在25℃/60%相對濕度(RH)及2 - 8℃下儲存12個月之後，發現該等調配物係穩定的。另外，凍乾物之重構顯示使用林格氏乳酸鹽緩衝劑溶液在RT下之使用中穩定性為6h。本發明之優點 因此，如本文所列舉之在本發明調配物中之改質的環糊精及有機酸及/或無機酸之特定組合使得式(I)至(VII)之API提高溶解並改良儲放壽命，且進一步阻止在i.v.注射期間或藉助i.v.滴管時發生任何沈澱。 特定而言，本發明調配物中SBE-β-CD及CA之組合使得式(I)至(VII)之API提高溶解並改良儲放壽命，且進一步阻止在i.v.注射期間或藉助i.v.滴管時發生任何沈澱。 令人驚訝地，藉由本發明調配物，式(I)至(VII)之API亦以＞ 70%、較佳＞ 80%、更佳＞ 90%之充足生物利用度充分經口吸收，例如從而容許患者在靜脈內投與與經口投與本發明調配物之間切換。因此，本發明之另一優點係在本發明之乾燥固體組合物(例如凍乾物)中之API與改質的環糊精之複合物亦可壓縮至錠劑中或可填充至膠囊中。 在本發明範圍內之改質的環糊精不影響溶液之外觀或pH但可保護式(I)至(VII)之API免予降解，其中同時高的CA量可能對該等API之穩定性具有負面影響。 具有改質的環糊精與特定有機酸及/或無機酸之組合之本發明API-複合物已顯示在非經腸藥物投與之後快速解離、在(例如)肌內投藥之後沒有組織刺激效應且使得差水溶性藥物具有優異口服生物利用度。
靜脈內投與途徑 如上文所概述，根據上文所提及之式(I)至(VII)及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物之本發明之API具有兩性離子/親水性質且由此在生理pH範圍內具有差水溶解性及穩定性，此使得其難以容易地調配為醫藥上可注射之水性調配物及/或適宜的口服劑型(例如錠劑或膠囊)。 根據本發明，本發明者現已發現上文所提及之式(I)至(VII)之化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物之水溶解性及穩定性可充足地增加以容許其藉由將該等化合物與改質的環糊精、具體而言SBE-β-CD與有機酸及/或無機酸之組合一起複合而調配為水性可注射溶液。 實際上，改質的環糊精抑制API沈澱但使其亦在注射位點溶解且穩定。含有上文所提及之式(I)至(VII)之API及改質的環糊精及進一步有機酸及/或無機酸之複合物之水性可注射調配物由此可非經腸、較佳靜脈內投與。 特定而言，發現經取代之β-環糊精可顯著增加本發明之API之水溶解性及穩定性，特別是在以20 w/v%之濃度使用時。當與酸化劑(例如CA)組合時，溶解性可甚至進一步增強且API沈澱之趨向同時降低(在作為凍乾物儲存時)。 因此，本發明設法克服上文所提及之式(I)至(VII)之API之已知非經腸調配物固有的一些或所有缺點。本發明提供與有機酸及/或無機酸組合之經脒取代之特定β-內醯胺化合物之基於經改質環糊精之非經腸調配物。本發明提供可在寬範圍之生理上可接受pH值及API濃度下以乾燥固體組合物(亦即例如凍乾物)製備及儲存而經脒取代之β-內醯胺化合物在活體外及活體內不會顯著沈澱之臨床上可行的調配物。該調配物在寬範圍之緩衝液、鹽水或乳酸鹽林格氏溶液之情況下在醫藥上係穩定的。 本發明調配物可製備為適於i.v.投與之pH 4.0-4.5之澄清水溶液，該澄清水溶液係藉由無菌過濾及其他習用方法來滅菌。液體調配物在各種儲存條件下係穩定的且亦可轉化為可重構固體；例如凍乾物(冷凍乾燥)。 因此，本發明調配物可由化合物(I)至(VII)之API及經改質環糊精之乾燥物理混合物/複合物或其乾燥包涵複合物形成，其在添加適宜介質(例如注射用水(WFI)或林格氏乳酸鹽溶液)之後可經重構且可進一步經稀釋以形成水性可注射調配物。 另一選擇為，在本發明之背景中，水性可注射調配物可冷凍乾燥並稍後用WFI或林格氏乳酸鹽溶液及適宜i.v.可注射稀釋劑來重構。因此，本發明之包涵複合物可預先形成、原位形成或在活體內形成。 所有上述調配物皆涵蓋在本發明內。 本發明之醫藥調配物可藉由在生理上可接受pH範圍下注射來投與。 因此，本發明之一個主要態樣提供具有pH 4.0-4.5之澄清液體調配物，該液體調配物包含至少治療有效量之式(I)至(VII)之API及改質的環糊精、具體而言SBE-β-CD及有機酸及/或無機酸、具體而言CA，該酸以足以提供pH 4.0之澄清溶液且避免在用醫藥上可接受之液體賦形劑組合物稀釋時發生沈澱之量存在。 本發明所使用之式(I)至(VII)化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物端視其結構可以立體異構物形式(鏡像異構物、非鏡像異構物)存在。因此，本發明亦涵蓋鏡像異構物或非鏡像異構物及其各別混合物。可以已知方式將立體異構物均一的組分與該等鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物分離。 若本發明所使用的式(I)至(VII)之化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物以互變異構物形式出現，則本發明涵蓋所有互變異構物形式。 用於本發明目的較佳之鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物係本發明所使用之式(I)至(VII)化合物之生理上可接受鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。然而，亦涵蓋本身不適於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化式(I)至(VII)化合物之鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 式(I)至(VII)化合物之醫藥上可接受鹽之實例包括無機鹼之鹽，如銨鹽、鹼金屬鹽、具體而言鈉或鉀鹽、鹼土金屬鹽、具體而言鎂或鈣鹽；有機鹼之鹽，具體而言衍生自作為有機鹼之環己胺、苄胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、普魯卡因、嗎啉、吡咯啉、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N-甲基嗎啉、六氫吡嗪之鹽；或利用鹼性胺基酸、具體而言離胺酸、精胺酸、鳥胺酸及組胺酸形成之鹽。 本發明所使用的式(I)至(VII)化合物之醫藥上可接受鹽之實例亦包括無機酸之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或膦酸鹽；有機酸之鹽，具體而言乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽；或利用酸性胺基酸形成之鹽，具體而言天冬胺酸鹽或麩胺酸鹽。 用於本發明目的之式(I)至(VII)化合物之溶劑合物係指以固體或液體狀態藉由與溶劑分子配位而形成複合物之式(I)至(VII)化合物之彼等形式。水合物係其中與水發生配位之溶劑合物之特定形式。 本發明調配物可以儲備溶液形式提供，在投與個體之前用液體載劑組合物(例如WFI、鹽水或林格氏乳酸鹽溶液)對其進行稀釋。另一選擇為，調配物可以適於無需稀釋即可投與之API濃度提供。 當與不含經改質環糊精、具體而言SBE-β-CD及根據本發明之有機酸及/或無機酸之相應調配物相比時，在用醫藥上可接受之水性液體載劑稀釋之後，本發明調配物在作為非經腸可注射溶液、較佳i.v.可注射溶液時將不會發生沈澱。本發明調配物不需要表面活性劑來使調配物適於稀釋。 如本文所用表述就固體而言「可重構」或類似表述意指固體能夠溶解於水性液體介質中以形成經重構液體，其中在溶解後液體介質明顯澄清。 本發明之可重構固體組合物包含本發明之API及經改質環糊精、具體而言SBE-β-CD及有機酸及/或無機酸、具體而言CA及視情況至少一種其他醫藥賦形劑。 例如且不限於此，可重構固體組合物可藉由自包含本發明API及經改質環糊精、具體而言SBE-β-CD及有機酸及/或無機酸、具體而言CA及視情況至少一種其他醫藥賦形劑之水性液體溶液去除液體介質來製備。 在本發明背景下之可重構固體組合物通常將包含2%至3%水。利用基於水性之溶液來重構此組合物以形成含有本發明API及經改質環糊精、具體而言SBE-β-CD及有機酸及/或無機酸、具體而言CA及視情況至少一種其他醫藥賦形劑之液體調配物，該液體調配物可藉由注射或輸注至個體來投與。 用於製備可重構固體組合物之液體調配物可如本文針對經稀釋或經濃縮液體調配物所闡述來製備。可使可重構固體組合物形成在用預定量之水性液體且在預定溫度下重構固體之後可稀釋或不可稀釋之經重構液體調配物。 可重構組合物可根據下文進一步闡述之製程中之任一者來製備。首先製備本發明之液體調配物，然後藉由(例如)凍乾(亦即冷凍-乾燥)、噴霧乾燥、噴霧冷凍-乾燥、真空-乾燥、反溶劑沈澱、球磨或各種其他利用超臨界或近超臨界流體之製程或熟習此項技術者已知使粉末或固體適於重構之其他方法形成可重構固體組合物。 本發明之可重構固體組合物可為粉末、玻璃狀固體、多孔固體或微粒。可重構固體組合物可為結晶或非晶形的。 如關於本發明之含有API-經改質環糊精之組合物或調配物所使用，術語「可稀釋」係關於含有本發明之經改質環糊精及API之液體調配物，其中該調配物可在室溫(例如，環境溫度，例如約20℃ - 28℃之溫度)下經進一步稀釋(例如利用WFI)，而在稀釋至約4.3-5.0mg/mL之API濃度時無API沈澱同時維持pH 4.0之澄清溶液。 根據本發明，溫度將對溶液之可稀釋度具有效應。一般而言，溶液是否可稀釋之確定係在約25℃或環境溫度(例如，20℃至28℃)下進行。藉由在升高之溫度(例如＞ 30℃、＞ 40℃、＞ 50℃或更高)下稀釋可使在約25℃不可稀釋之溶液可在室溫下用水來稀釋。此加熱稀釋可藉由用經加熱溶液稀釋起初25℃之溶液或藉由混合並加熱初始處於環境溫度之兩種溶液來實施。另一選擇為，可分開加熱且然後混合該兩種溶液。 在環境溫度下本發明之含有API-經改質環糊精之溶液之可稀釋度在其中溶液在混合前通常不能加熱之臨床環境中特別重要。因此，本發明提供可在環境溫度下稀釋而無需表面活性劑、有機溶劑、肥皂、清潔劑或其他該化合物之API溶液。 如本文所用，「醫藥上可接受之液體載劑」係在醫藥科學中用於稀釋或溶解非經腸調配物之任何水性介質。 本發明亦提供投與本發明之API之方法，其包含投與包含經改質環糊精、有機酸及/或無機酸及視情況至少一種其他醫藥賦形劑之液體調配物之步驟。調配物可非經腸投與，較佳靜脈內、皮下、真皮內、腹膜內、經由植入、肌內或鞘內投與。 本發明方法之特定實施例包括如下之彼等：其中：1)藉由注射或輸注投與液體調配物；2)該方法進一步包含在溶液中混合本發明之API與經改質環糊精、有機酸及/或無機酸及視情況至少一種其他醫藥賦形劑以形成液體調配物之早期步驟；3)該方法進一步包含在投與前在醫藥上可接受之液體載劑中稀釋液體調配物之步驟；4)該方法包含藉由混合液體載劑與包含本發明API、經改質環糊精、有機酸及/或無機酸及視情況至少一種其他醫藥賦形劑之可重構固體組合物來形成液體調配物之步驟；5)如本文所闡述進一步調配液體調配物。 本發明之醫藥調配物亦可經口投與。 本發明亦提供利用有機酸及/或無機酸製備基於API-經改質環糊精之液體調配物之方法。 本發明之另一態樣提供套組，其包含具有有機酸及/或無機酸之基於API-經改質環糊精之液體調配物。 在其他實施例中，本發明係關於包含以下各項之套組：易破碎容器；輸注袋；及本發明之可重構固體組合物，其中該容器含有組合物，且該輸注袋含有稀釋劑，較佳林格氏乳酸鹽溶液，且其中該易破碎容器適宜地直接放置在該輸注袋內側，以容許該組合物藉由打破直接位於該輸注袋中之稀釋劑內側之該易破碎容器來稀釋。凍乾 藉由本發明，可藉助凍乾(亦即冷凍-乾燥)來進一步增強API-經改質環糊精複合物之水性穩定性。用於本發明調配物中之經改質環糊精使得成品凍乾產物能夠適應高水分含量而對穩定性沒有有害效應。 通常，在本發明之靜脈內及肌內水性調配物中，上文所提及之式(I)至(VII)之API將以3mg/mL至50mg/mL、較佳5mg/mL至30mg/mL、更佳5mg/mL至10mg/mL之濃度存在。經改質環糊精將以1:1至1:10、較佳1:1至1:3之API:經改質環糊精之莫耳比存在。 因此，可在使用前將本發明調配物凍乾(亦即冷凍乾燥)用於儲存，且在需要時利用適宜介質來配製(其係重構)。 本發明調配物可以液體形式或可重構粉末(例如凍乾品(冷凍乾燥粉末))提供。 本發明亦提供醫藥套組包含含有液體媒劑之第一容器及含有如上文所闡述之可重構固體醫藥組合物之第二容器。液體媒劑林格氏乳酸鹽溶液或任何其他醫藥上可接受水性液體媒劑可用於製備液體醫藥化合物。 在本發明之背景下，可將複合增強劑添加至本發明之水性液體調配物中。複合增強劑係增強API與本發明之經改質環糊精之複合之一或多種化合物。當存在複合增強劑時，可能需要改變API對經改質環糊精及有機酸及/或無機酸之所需比率使得需要較少經改質環糊精及/或有機酸及/或無機酸。 適宜的複合增強劑包括一或多種藥理學惰性水溶性聚合物、羥酸及通常用於液體調配物中用來增強特定藥劑與環糊精之複合之其他有機化合物。 適宜水溶性聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如纖維素之水溶性衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多醣(例如菊糖、果膠、海藻膠衍生物及糖)及多肽(例如酪蛋白及明膠)。半合成聚合物包括纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、其混合醚(例如羥丙基甲基纖維素)，及其他混合醚，例如羥乙基乙基纖維素，羥丙基乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及羧甲基纖維素及其鹽、尤其羧甲基纖維素鈉。 合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)及聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及聚苯乙烯磺酸鹽)及丙烯酸之各種共聚物(例如卡波姆(carbomer))。適宜羥酸包括例如(但不限於)檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乳酸及酒石酸及熟習此項技術者已知之其他酸。 可將溶解性增強劑添加至本發明之水性液體調配物中。溶解性增強劑係一或多種增強API在液體調配物中之溶解性之化合物。當存在複合增強劑時，可能需要改變API對經改質環糊精及有機酸及/或無機酸之比率使得需要較少的經改質環糊精及有機酸及/或無機酸。 適宜溶解性增強劑包括一或多種有機溶劑、清潔劑、肥皂、表面活性劑及通常用於非經腸調配物中用來增強特定藥劑之溶解性之其他有機化合物。適宜有機溶劑包括(例如)乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆(poloxomer)、聚山梨醇酯、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、DMA、DMF、DMS、DMSO及熟習此項技術者已知之其他。 應瞭解醫藥界所使用的化合物通常用於各種功能或目的。因此，若式(I)至(VII)化合物僅提及一次或用於定義本文中之一個以上術語，則其目的或功能不應理解為僅限於該(該等)指定目的或功能。儘管不一定必需，但本發明調配物可包括防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、鹼化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗發炎劑、溶解性增強劑、複合增強劑、溶劑、電解質、鹽、水、葡萄糖、穩定劑、張力改良劑、消泡劑、油、增積劑、低溫保護劑或其組合。 如本文所用，術語「鹼化劑」意欲指用於針對產物穩定性提供鹼性介質之化合物。該等化合物包括例如(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、二乙醇胺、有機胺鹼、鹼性胺基酸及三乙醇胺及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「酸化劑」意欲指用於針對產物穩定性提供酸性介質之化合物。該等化合物包括例如(但不限於)乙酸、酸性胺基酸、檸檬酸、富馬酸及其他α羥酸、鹽酸、抗壞血酸、磷酸、硫酸、酒石酸及硝酸及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「抗氧化劑」意欲指抑制氧化且由此用來防止製劑藉由氧化過程而劣化之試劑。該等化合物包括例如(但不限於)丙酮、硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、氫亞磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸鈉、硫化鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、硫代乙醇酸、偏亞硫酸氫鈉、EDTA (乙二胺四乙酸鹽)、噴替酸鹽(pentetate)及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「緩衝劑」意欲指用於在稀釋或添加酸或鹼後抵抗pH變化之化合物。 該等化合物包括例如(但不限於)乙酸、乙酸鈉、己二酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、檸檬酸、馬來酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乳酸、酒石酸、甘胺酸、偏磷酸鉀、磷酸鉀、單鹼式乙酸鈉、碳酸氫鈉、酒石酸鈉及無水檸檬酸鈉及檸檬酸鈉二水合物及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「穩定劑」意欲指用於穩定治療劑以抵抗物理、化學或生物化學過程之化合物，否則該過程可能降低藥劑之治療活性。適宜穩定劑包括例如(但不限於)白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘胺酸及其他胺基酸、菸鹼酸醯胺、乙醯基色胺酸鈉、氧化鋅、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸鈉及糖精鈉及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「張力改良劑」意欲指可用於調節液體調配物之張力之一或多種化合物。適宜張力改良劑包括甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化鈉、硫酸鈉、山梨醇、海藻糖及熟習此項技術者已知之其他。在一個實施例中，液體調配物之張力接近血液或血漿之張力。 如本文所用，術語「消泡劑」意欲指防止在液體調配物表面上形成發泡或降低該發泡之量之一或多種化合物。適宜消泡劑包括例如(但不限於)聚二甲基矽氧烷、西甲矽油、辛苯醇醚及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「增積劑」意欲指用於在製備期間增加可重構固體之容積及/或輔助控制調配物之性質之化合物。該等化合物包括例如(但不限於)聚葡萄糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯啶酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲亞碸、甘油、白蛋白、乳糖酸鈣及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「低溫保護劑」意欲指用於在凍乾期間保護活性治療劑免遭物理或化學降解之化合物。該等化合物包括例如(但不限於)二甲亞碸、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及熟習此項技術者已知之其他。 如本文所用，術語「溶解劑」意欲指用於輔助及或增加化合物進入溶液中之溶解性之化合物。該等化合物包括例如(但不限於)甘油、甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、DMSO、DMS、DMF、DMA、四氫呋喃聚乙二醇醚及熟習此項技術者已知之其他。 本發明調配物亦可包括水、葡萄糖或鹽水及其組合。在具體實施例中，調配物包括水、鹽水及葡萄糖。 本發明之液體調配物在沈澱物或凝膠形成方面的化學穩定性可藉由調節液體載劑之pH來增強。該化學穩定性亦可藉由將液體調配物轉化為固體或粉末調配物來增強。 本發明之液體調配物可在安瓿、預填充式注射器、瓶、袋、小瓶或通常用於非經腸調配物之其他此類容器中提供。 本發明之液體調配物可在套組中提供。套組將包括包含本發明之經改質環糊精調配物之第一醫藥組合物及包含API之第二醫藥組合物。該第一及該第二調配物可在投與個體之前混合並調配為液體劑型。該第一及該第二醫藥組合物中之一者或兩者可包含其他醫藥賦形劑。套組可以各種形式利用。 在第一套組中，該第一及該第二醫藥組合物係在單獨容器中或在具有兩個或更多個室之容器之單獨室中提供。該第一及該第二醫藥組合物可以固體或粉末或液體形式獨立地提供。例如，本發明之經改質環糊精調配物可以可重構粉末形式提供且API可以粉末狀形式提供。 根據一實施例，套組可進一步包含用於懸浮及溶解第一及第二醫藥組合物之醫藥上可接受之液體載劑。另一選擇為，液體載劑與該第一及該第二醫藥組合物一起獨立地被包括。然而，液體載劑亦可與該第一及該第二醫藥組合物分開在容器或室中提供。如上文，第一醫藥組合物、第二醫藥組合物及液體載劑可獨立地包含抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、鹽水、葡萄糖、電解質、另一治療劑、鹼化劑、溶解性增強劑或其組合。本發明之液體調配物可以包括預填充式小瓶、預填充式瓶、預填充式注射器、預填充式安瓿或其複數種形式在內之劑型提供。通常，預填充式容器將至少含有API之單位劑型。 套組之特定實施例包括如下之彼等：其中：1)含於單獨容器或具有兩個或更多個室之容器之單獨室中之第一及第二醫藥組合物；2)套組進一步包含單獨的醫藥上可接受之液體載劑；3)液體載劑與第一及第二醫藥組合物一起被包括；4)用於醫藥組合物之容器在每次出現時均獨立於經抽真空容器、注射器、袋、小袋、安剖、小瓶、瓶或熟習此項技術者已知之用於遞送液體調配物之任一醫藥上可接受之裝置；5)第一醫藥組合物及/或第二醫藥組合物及/或液體載劑進一步包含抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、溶解劑、複合增強劑、鹽水、右旋糖、凍乾助劑(例如，增積劑或穩定劑)、電解質、另一治療劑、鹼化劑或其組合；6)套組係冷凍提供；8)液體載劑及/或室已經醫藥上可接受惰性氣體吹掃以去除溶解於液體載劑中之基本上所有的氧；9)該室基本上不含氧；10)液體載劑進一步包含能夠維持生理上可接受之pH之緩衝劑；11)該等室及溶液係無菌的。製程 在本發明之其他態樣中，提供下列製程： i) 製備/製造預先凍乾的調配物溶液， ii) 製備/製造可重構的固體組合物(例如凍乾物)， iii) 製備/製造醫藥調配物， iv) 製備/製造可注射水溶液。製程調配物 本發明之另一態樣提供製造本發明調配物之製程，其包含下列步驟： i) 提供用於混合之構件，較佳混合罐， ii) 藉由加熱構件、較佳藉由使用熱混合夾套維持本體溶液溫度為約50℃， iii) 添加約60 w/v%注射用水，較佳添加約60℃的熱的60 w/v%注射用水， iv) 維持本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， v) 添加根據本發明之有機酸及/或無機酸並混合溶液，較佳混合至少3分鐘，更佳至少4分鐘，最佳至少5分鐘直至溶解為止， vi) 添加根據本發明之經改質環糊精並混合溶液，較佳混合至少20分鐘，更佳至少25分鐘，最佳至少30分鐘直至溶解為止， vii) 添加根據本發明之API並確保本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， viii) 和混合在步驟vii)下獲得之溶液直至視覺觀察到溶解為止，且在室溫下使用注射用水補足至100%總體積，藉此維持本體溶液為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， ix) 視情況取製程中試樣來監測pH或用於使用其他分析， x) 在混合構件上、較佳在混合罐上裝配減微粒過濾器，較佳0.45µm減微粒過濾器， xi) 確保轉移管線溫度為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， xii) 一旦本體溶液達到作為目標溫度之34℃至35℃之溫度，立即將步驟xi)之產物轉移至填充室， xiii) 藉助0.2 µm過濾器、較佳藉助兩個0.2 µm過濾器來過濾步驟xii)之本體溶液，其中更佳地該過濾器係聚偏氟乙烯膜(PVDF) xiv) 視情況實施離線過濾器測試， xv) 填充本體溶液， xvi) 凍乾在步驟xv)下獲得之產物， xvii) 視情況淨化在步驟xvi下獲得之凍乾產物。 在本發明之更佳態樣中，在上述步驟viii)至xv)中，製程溫度連續保持為34℃至35℃，以便避免在製程期間發生任何API沈澱。 鑒於上文，本發明之另一驚人發現係藉助維持上述步驟viii)至xv)之溫度為34℃至35℃，可進行後續過濾且凍乾而含於本體溶液中之API不發生沈澱。 在較佳態樣中，上述製程包含以下實例性步驟： i) 提供混合罐， ii) 藉由熱混合夾套維持本體溶液溫度為約50℃， iii) 添加約60 w/v%注射用水，較佳添加約60℃的熱的60 w/v%注射用水， iv) 維持本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， v) 添加600g (1%)檸檬酸並混合溶液，較佳混合至少3分鐘，更佳至少4分鐘，最佳至少5分鐘直至溶解為止， vi) 添加12 kg SBE-β-CD並混合溶液，較佳混合至少20分鐘，更佳至少25分鐘，最佳至少30分鐘直至溶解為止， vii) 添加1.92 kg式(I)化合物作為API (針對水含量來校正之量)且確保本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， viii) 和混合在步驟vii)下獲得之溶液直至視覺觀察到溶解為止，並在室溫下使用注射用水補足至100%總體積，藉此維持本體溶液為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， ix) 視情況取製程中試樣來監測pH或用於使用其他分析， x) 在混合構件上、較佳在混合罐上裝配減微粒過濾器，較佳0.45µm減微粒過濾器， xi) 確保轉移管線溫度為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， xii) 一旦本體溶液達到作為目標溫度之34℃至35℃之溫度，立即將步驟xi)之產物轉移至填充室， xiii) 藉助0.2 µm過濾器、較佳藉助兩個0.2 µm過濾器過濾步驟xii)之本體溶液，其中更佳地該過濾器係聚偏氟乙烯膜(PVDF) xiv) 視情況實施離線過濾器測試， xv) 填充本體溶液， xvi) 凍乾在步驟xv)下獲得之產物， xvii) 視情況淨化在步驟xvi下獲得之凍乾產物。 在本發明之另一態樣中，可將在上文步驟xv)下獲得之溶液凍乾至少98小時，以便獲得本發明之可重構固體組合物。 在本發明之另一態樣中，凍乾係藉由以根據製造商之凍乾方法在溫度及壓力頻率方面最佳化之循環冷凍乾燥來進行，該等循環包括加載、冷凍、初次乾燥、二次乾燥及卸載：部分地填塞小瓶。將小瓶加載至冷凍-乾燥器中。開始循環。在氮下填塞小瓶。自冷凍-乾燥器攜載小瓶。製程重構 在本發明之另一態樣中，可藉由添加選自由以下組成之群之不同適宜重構介質對上文所闡述之凍乾物進行重構：I型水、0.9 % NaCl溶液、5%右旋糖溶液、WFI及林格氏乳酸鹽溶液。 在本發明之上述一般背景下，本發明之其他特定態樣係藉由下文連續編號之實施例及毗鄰實施例來表示：1. 一種調配物，其包含選自由式(I)至(VII)組成之化合物之群之化合物：(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)，(VI)及(VII)， 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物， 且其進一步包含 a) 選自包含以下各項之群之有機酸：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、抗壞血酸、己二酸、天冬胺酸、苯磺酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-麩胺酸、乳酸、L-離胺酸、糖精；及/或 b) 選自包含以下各項之群之無機酸：鹽酸、硫酸、磷酸及硝酸；及 c) 經改質環糊精，其呈水溶液形式，較佳呈適量水溶液形式， 其中 i) 該式(I)至(VII)之化合物具有在1 w/v%至5 w/v%範圍內之濃度，前提係使用至少一種根據a)之有機酸，且其中該有機酸具有在0.25 w/v%至4 w/v%範圍內之濃度，或 ii) 其中該式(I)至(VII)之化合物具有在1 w/v%至15 w/v%範圍內之濃度，前提係僅使用根據b)之無機酸，且 其中對於i)或ii)而言該無機酸具有在0.25 w/v%至6 w/v%範圍內之濃度，且 其中對於i)或ii)而言在該水溶液中該經改質環糊精具有在10 w/v%至40 w/v%範圍內之濃度，且 其中對於i)或ii)而言該調配物具有在1.25至2.8範圍內之pH。 在實施例1之上文背景下，熟習此項技術者將立即認識到除所列舉之化合物(I)至(VII)及呈水溶液形式之經改質環糊精中之至少一者以外，對於調配物在包含有機/無機酸方面給出三種基本替代形式；亦即1)僅根據a)之有機酸或2)根據a)之有機酸及根據b)之無機酸或3)僅根據b)之無機酸。 端視有機/無機酸之存在，式(I)至(VII)化合物之濃度範圍有所不同，其中，在存在有機酸之情形下；亦即在沒有或具有額外無機酸之情況下，式(I)至(VII)化合物之該濃度在1 w/v%至5 w/v%之範圍內。而在不存在根據a)之有機酸下；亦即在僅存在無機酸之情況下，式(I)至(VII)化合物之該濃度在1w/v%至15 w/v%之範圍內。 不論情形可能如何，當實施例1之調配物中存在有機酸時，有機酸之各別濃度在0.25 w/v%至4 w/v%之範圍內。當實施例1之調配物中存在無機酸時，無機酸之各別濃度在0.25%至6%之範圍內。 在本發明之另一實施例中，在上文所提及之調配物中，該化合物(I)至(VII)具有在2 w/v%至4 w/v%範圍內之濃度，且 其中該有機酸具有在0.5 w/v%至3 w/v%範圍內之濃度，且 其中該無機酸具有在0.5 w/v%至3 w/v%範圍內之濃度，且 其中在該適量水溶液中該經改質環糊精具有在15w/v%至30 w/v%範圍內之濃度，且其中該調配物具有在2至2.5範圍內之pH。 在本發明之又一實施例中，在上文所提及之調配物中，該化合物(I)至(VII)具有在3w/v%至4 w/v%範圍內之濃度，且 其中該有機酸具有在1 w/v%至2 w/v%範圍內之濃度，且 其中該無機酸具有在2 w/v%至2.75 w/v%範圍內之濃度，且 其中在該適量水溶液中，該經改質環糊精具有在20 w/v%至25 w/v%範圍內之濃度，且其中該調配物具有在2至2.3範圍內之pH。2. 如實施例1及上文所提及毗鄰實施例之調配物，其中該化合物係式(I)之化合物。3. 如實施例1或實施例2及上文所提及毗鄰實施例之調配物，其中該呈水溶液形式之經改質環糊精係選自包含以下各項之群：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或其經改質衍生物。 在上文實施例3之情況下，應注意，該經改質環糊精或其經改質衍生物意指呈適量(quantum satis) (適量(q.s.))水溶液形式。4. 如實施例3及上文所提及毗鄰實施例之調配物，其中該β-環糊精係選自包含以下各項之群：羧甲基-β-環糊精、羧甲基-乙基-β-環糊精、二乙基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、葡萄糖基-β-環糊精、羥基丁烯基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、無規甲基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精或其經改質衍生物。5. 如實施例3至4及上文所提及毗鄰實施例中任一者之調配物，其中該β-環糊精係選自包含以下各項之群：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、無規甲基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精或其經改質衍生物。6. 如實施例3至5及上文所提及毗鄰實施例中任一者之調配物，其中該β-環糊精係選自包含以下各項之群：羥丙基-β-環糊精及磺丁基醚-β-環糊精或其經改質衍生物。7. 如實施例3至6及上文所提及之毗鄰實施例中任一者之調配物，其中該β-環糊精係磺丁基醚-β-環糊精或其經改質衍生物。8. 如實施例3及上文所提及毗鄰實施例之調配物，其中該γ-環糊精係羥丙基-γ-環糊精或其經改質衍生物。9. 如前述實施例中任一者之調配物，其中該有機酸係選自包含以下各項之群：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、抗壞血酸、L-離胺酸及糖精。10. 如前述實施例中任一者之調配物，其中該有機酸係選自包含以下各項之群：檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸及糖精。11. 如前述實施例中任一者之調配物，其中該無機酸係選自包含以下各項之群：鹽酸、硫酸及磷酸。12. 如前述實施例中任一者之調配物，其中該無機酸係選自包含以下各項之群：硫酸及磷酸。13. 如前述實施例中任一者之調配物，其中該調配物進一步包含溶解劑、抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、複合增強劑、鹽水、右旋糖、凍乾助劑、增積劑、穩定劑、電解質、另一治療劑、鹼化劑、抗微生物劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗發炎劑或其組合。14. 如實施例13之調配物，其中該穩定劑係選自包含以下各項之群：糖及聚合物。 在本發明之又一實施例中，在上文所提及之調配物中，該調配物進一步包含溶解劑、抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、複合增強劑、鹽水、右旋糖、凍乾助劑、增積劑、穩定劑、電解質、另一治療劑、鹼化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗發炎劑、抗寄生蟲劑、抗黴劑、抗分枝桿菌劑、腸道抗感染劑、抗瘧疾劑、抗發炎劑、抗過敏劑、止痛藥、麻醉藥、免疫調節劑、免疫抑制劑、單株抗體、抗腫瘤藥、抗癌藥、止吐劑、抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗焦慮劑、抗驚厥劑、HMG CoA還原酶抑制劑及其他抗膽固醇劑、抗高血壓劑、胰島素、口服抗糖尿病劑、質子幫浦抑制劑、口服或非經腸抗凝血劑、利尿劑、地高辛(digoxin)、支氣管擴張劑、抗心律失常劑、血管加壓劑、類固醇及其衍生物及組合。 特定而言，在本發明之又一實施例中，包含本發明之式(I)至(VII)化合物之調配物可與至少一種β-內醯胺酶抑制劑(BLI)組合使用，其可分開投與。BLI亦可根據本發明以與式(I)至(VII)之API類似之方式來調配。 如本文所用，適宜BLI可選自包含以下各項之群：克拉維酸(clavulanic acid)、三唑巴坦(tazobactam)、舒巴坦(sulbactam)及屬以下各項之群之其他BLI：內醯胺抑制劑、DABCO抑制劑、BATSI抑制劑及/或金屬-β-內醯胺酶抑制劑。該等BLI可連同本發明調配物一起在治療或預防之方法中投與且係用於治療或預防具有由革蘭氏陰性細菌造成之感染之個體之化合物，該等革蘭氏陰性細菌產生至少一或多種A類或D類超光譜β-內醯胺酶(ESBL)及至少一種其他選自C類AmpC β-內醯胺酶之群之β-內醯胺酶及/或至少一種A類、B類、C類及D類碳青黴烯酶。 在本發明之又一實施例中，在上文所提及之調配物中，該穩定劑係選自包含以下各項之群：糖及聚合物。 根據本發明，基於上文所提及之調配物，藉助進一步處理(例如凍乾)，可獲得提供如上文前言部分中所列舉之技術優點之可重構固體組合物。 因此，本發明進一步提供以下連續編號之實施例及其毗鄰實施例：15. 一種固體組合物，其中該固體組合物包含至少一種如實施例1中所定義之式(I)至(VII)化合物及至少一種濃度為至多95 w/w%之如實施例1及3至8中任一者中所定義之經改質環糊精及至少一種濃度為至多20 w/w%之如實施例1、9及10中任一者如中所定義之有機酸及/或至少一種濃度為至多25 w/w%之如實施例1及11至12中任一者中所定義之無機酸。16. 如實施例15之固體組合物，其中該經改質環糊精具有在60w/w%至90 w/w%範圍內之濃度，且該有機酸具有在1w/w%至10 w/w%範圍內之濃度，且該無機酸具有在1 w/w%至15 w/w%範圍內之濃度。17. 如實施例15至16中任一者之固體組合物，其中該經改質環糊精具有在75 w/w%至85 w/w%範圍內之濃度，且該有機酸具有在2 w/w%至6 w/w%範圍內之濃度，且該無機酸具有在2 w/w%至6 w/w%範圍內之濃度。18. 如實施例15至17中任一者之固體組合物，其中該固體組合物可儲存在密封玻璃小瓶中，且其中該固體組合物之特徵進一步在於該式(I)至(VII)化合物在25℃/60%相對濕度或2 - 8℃環境溫度或在-20℃環境溫度儲存條件保持12個月之穩定性。19. 如實施例15至18中任一者之固體組合物，其中該固體組合物之特徵進一步在於該式(I)至(VII)化合物在室溫下長達24小時之使用中穩定性。 在實施例15至19之上文背景下，在本發明之另一態樣中，該固體組合物係可重構固體組合物。 在實施例15至19之另一毗鄰實施例中，該固體組合物可自如上文實施例1至14之調配物獲得。 在本發明之作為API之化合物(I)至(VII)之「使用中穩定性」之此背景下，熟習此項技術者充分意識到在第一次打開之後，多劑量容器/袋中之醫藥產物(此處為本發明之可重構固體組合物及/或水性可注射調配物)之連續完整性係重要的品質問題。熟習此項技術者已知本發明之水性可注射調配物可在非經腸投與方法中、較佳藉由i.v.注射且可以多種劑型提供給患者。 儘管使用中穩定性之此原理可在歐洲藥典(Ph. Eur.)及EU指南中獲知，但著眼於以統一方式定義使用中儲放壽命之研究之測試設計及實施之特定指導係由如歐洲醫藥產品評估局所公開之「Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products」提供。考慮到所關注產物之寬範圍，此文件嘗試定義用於選擇批次、測試設計、測試儲存條件、測試參數、測試程序等之框架。20. 如實施例15至19中任一者之固體組合物，其中該固體組合物之特徵進一步在於2-3 w/w%之殘餘水含量。21. 如實施例15至20中任一者之固體組合物，其用於非經腸投與有需要之個體。22. 如實施例21之固體組合物，其中該非經腸投與係靜脈內注射。23. 如實施例15至20中任一者之固體組合物，其用於經口投與有需要之個體。24. 如實施例23之用於經口投與有需要之個體之固體組合物，其中該固體組合物係調配為錠劑或膠囊。25. 如實施例15至24中任一者之固體組合物，其用於治療及/或預防細菌感染之方法中。26. 如實施例25之用於治療及/或預防細菌感染之方法中之固體組合物，其中該細菌感染係革蘭氏陰性細菌感染。 在實施例20至26之上文背景下，在本發明之另一態樣中，該固體組合物係可重構的固體組合物。 根據本發明，在用適宜介質重構上文所定義之固體組合物之後，可獲得提供如上文前言部分中所列舉之技術優點之下文所定義之醫藥調配物。 一種醫藥調配物，其係在用可包含注射用水、有機酸(例如，檸檬酸)或無機酸、如本文所定義之經改質環糊精之適宜介質重構上文所定義之固體組合物之後獲得。在特定實施例中，醫藥調配物包含注射用水、檸檬酸(7.5 – 11 mg/ml (具體而言，10 mg/ml), captisol (155 – 220 mg/ml，具體而言，200 mg/ml)及本發明之活性成分(25-35 mg/ml；具體而言32 mg/ml)。在本發明之極具體實施例中，醫藥調配物包含注射用水、檸檬酸(10 mg/ml)、captisol (200 mg/ml)及本發明之活性成分(具體而言32 mg/ml)。 因此，本發明亦提供下文連續編號之實施例及其毗鄰實施例：27. 一種醫藥調配物，其可自如實施例15至20中任一者之固體組合物獲得，具體而言藉由凍乾獲得。28. 如實施例27之醫藥調配物，其中該調配物可在藉由在適宜水性介質中製造經凍乾調配物來重構之後自該固體組合物獲得。 實施例28之本發明之另一毗鄰實施例係提供如實施例28之醫藥調配物，其中該調配物包含6-15%、較佳13.2%之如式(I)至(VII)中任一者之化合物；60-95%、較佳82%之Captisol及2-10%、較佳4.1%之檸檬酸。因此，實施例28之另一實施例係提供如實施例28之醫藥調配物，其中該調配物包含13.2%之如式(I)至(VII)中任一者之化合物、82%之Captisol及4.1%之檸檬酸。 實施例28之本發明之另一毗鄰實施例係提供如實施例28之醫藥調配物，其中該醫藥調配物之特徵進一步在於在室溫下重構水溶液中之該式(I)至(VII)化合物保持24小時之使用中穩定性。 在作為本發明API之化合物(I)至(VII)之「使用中穩定性」之此背景下，熟習此項技術者充分意識到在第一次打開之後多劑量容器/袋中之醫藥產物(此處為本發明之可重構固體組合物及/或水性可注射調配物)之連續完整性係重要的品質問題。熟習此項技術者已知本發明之水性可注射調配物可在非經腸投與方法中、較佳藉由i.v.注射且可以多種劑型提供給患者。 儘管使用中穩定性之此原理可在歐洲藥典(Ph. Eur.)及EU指南中獲知，但著眼於以統一方式定義使用中儲放壽命之研究之測試設計及實施之特定指導係由如歐洲醫藥產品評估局所公開之「Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products」提供。考慮到所關注產物之寬範圍，此文件嘗試定義用於選擇批次、測試設計、測試儲存條件、測試參數、測試程序等之框架。29. 如實施例28之醫藥調配物，其中該適宜水性介質係選自包含以下各項之群：林格氏乳酸鹽溶液、水、鹽水溶液、5%右旋糖溶液或注射用水。30. 如實施例27至29中任一者之醫藥調配物，其中該醫藥調配物進一步包含磷酸鹽緩衝液/鹽水混合溶液，其用於將pH調節至介於4.0與4.5之間之範圍。31. 如實施例27至30中任一者之醫藥調配物，其中在室溫下在如實施例28至29中所定義之水性介質中稀釋之後，該醫藥調配物在pH 4.0 – 4.5下明顯澄清而如實施例1中所定義之式(I)至(VII)化合物未發生任何沈澱，。 在本發明之另一實施例中，在進一步稀釋如在實施例31中所闡述獲得之醫藥調配物之後，可獲得提供如上文前言部分中所列舉之技術優點之水性可注射溶液。 因此，在另一態樣中，本發明提供下文連續編號之實施例及其毗鄰實施例：32. 一種水性可注射調配物，其包含如實施例1及2中所定義之式(I)至(VII)化合物、如實施例1至8中所定義之經改質環糊精、如實施例1至12中所定義之有機酸及/或無機酸及水，其中該水性可注射調配物具有在介於4.0與4.5之間之範圍內之pH。33. 一種水性可注射調配物，其包含如實施例1及2中所定義之式(I)至(VII)化合物、如實施例3至7中所定義之磺丁基醚-β-環糊精、如實施例1至10中所定義之檸檬酸及水，其中該水性可注射調配物具有在介於4.0與4.5之間之範圍內之pH。34. 如實施例32及33之水性可注射調配物，其中該水性可注射調配物包含約1.5mg/mL至約8mg/mL調配物之量之如實施例1及2中所定義之式(I)化合物、在約15mg/mL至約40mg/mL範圍內之量之磺丁基醚-β-環糊精、在約0.5mg/mL至約4mg/mL範圍內之量之檸檬酸及適量林格氏乳酸鹽溶液。35. 如實施例32至34之水性可注射調配物，其中在該調配物已注射至輸注袋之後，調配物及輸注液已經混合，且所得混合物容許在室溫下靜置長達24小時，而未觀察到式(I)至(VII)化合物沈澱物。36. 一種如實施例32至35中任一者之水性可注射調配物之用途，其用於製造用以治療及/或預防細菌感染之藥劑。37. 一種如實施例32至35中任一者之水性可注射調配物之用途，其用於製造用以治療及/或預防革蘭氏陰性細菌感染之藥劑。38. 一種如實施例32至35中任一者之水性可注射調配物之用途，其與至少一種其他活性化合物組合用於製造藥劑。39. 一種如實施例32至35中任一者之水性可注射調配物之用途，其與至少一種其他活性化合物組合用於製造藥劑，其中該活性化合物係β-內醯胺酶抑制劑。40. 一種如實施例39之水性可注射調配物之用途，其中該β-內醯胺酶抑制劑係選自包含以下各項之群：碳青黴烯、二氮雜二環辛烷抑制劑、過渡態類似物抑制劑及/或金屬-β-內醯胺酶抑制劑。41. 一種如實施例40之水性可注射調配物之用途，其中該β-內醯胺酶抑制劑係選自包含以下各項之群：克拉維酸、三唑巴坦、舒巴坦、DABCO抑制劑、BATSI抑制劑。42. 一種如實施例32至35中任一者之水性可注射調配物之用途，其用於治療及/或預防細菌感染。43. 一種如實施例32至35中任一者之水性可注射調配物之用途，其用於治療及/或預防革蘭氏陰性細菌感染。44. 一種向需要抗微生物治療之患者投與如實施例32至35之水性可注射調配物之方法，其包含向需要該治療之患者投與如實施例32至35之調配物。45. 如實施例44之方法，其中該水性可注射調配物係靜脈內投與。 利用式(I)至(VII)之化合物作為本發明之活性醫藥成分(API)之調配物、可重構固體組合物、醫藥組合物及水性可注射調配物尤其可用於人類及獸醫醫藥中來預防及治療例如由以下病原體或由以下病原體之混合物造成之局部及全身感染： 需氧革蘭氏陽性細菌包括(但不限於)葡萄球菌屬(Staphylococcus spp. )( 金黃色葡萄球菌(S. aureus )) 、 鏈球菌屬(Streptococcus spp.) ( 肺炎鏈球菌(S. pneumoniae) 、化膿鏈球菌(S. pyogenes )、 無乳鏈球菌(S. agalactiae) 、 C群及G群鏈球菌) 以及芽孢桿菌屬 (Bacillus spp.) 及單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )； 需氧革蘭氏陰性細菌：腸桿菌科包括(但不限於)艾氏菌屬(Escherichia spp.)(大腸桿菌(E. coli) )、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)(弗氏檸檬酸桿菌(C. freundii )、差異檸檬酸桿菌(C. diversus ))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)(肺炎克雷伯氏菌(K. pneumoniae )、產酸克雷伯氏菌(K. oxytoca ))、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)(陰溝腸桿菌(E. cloacae )、產氣腸桿菌(E. aerogenes ))、摩氏摩根菌(Morganella morganii )、 蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei )、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)(黏質沙雷氏菌(S. marcescens ))、(變形桿菌屬(Proteus spp.))(奇異變形桿菌(P. mirabilis )、普通變形桿菌(P. vulgaris )、彭氏變形桿菌(P. penneri ))、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)(斯氏普羅威登斯菌(P. stuartii )、雷氏普羅威登斯菌(P. rettgeri ))、耶爾辛氏菌屬(Yersinia spp.)(小腸結腸炎耶爾辛氏菌(Y. enterocolitica )、假結核耶爾辛氏菌(Y. pseudotuberculosis ))、沙門桿菌屬(Salmonella spp.)、志賀桿菌屬(Shigella spp.)亦及非發酵菌，包括(但不限於)假單胞菌屬(Pseudomonas spp. )(銅綠假單胞菌(P. aeruginosa ))、伯克氏菌屬(Burkholderia spp.)(洋蔥伯克氏菌(B. cepacia ))、嗜麥芽寡養單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia )及不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)(鮑氏不動桿菌(A. baumannii )、(不動桿菌基因型種13TU)、(不動桿菌基因型種3))以及博德氏菌屬(Bordetella spp. )(支氣管敗血博德氏菌(B. bronchiseptica ))、 卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis )及嗜肺軍團菌(Legionella pneumophila )；此外，產氣單胞菌屬(Aeromonas spp.)、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)(流感嗜血桿菌(H. influenzae ))、奈瑟菌屬(Neisseria spp. )( 淋病奈瑟菌(N. gonorrhoeae )、 腦膜炎奈瑟菌(N. meningitidis ))以及產鹼桿菌屬(Alcaligenes spp.)(包括木糖氧化產鹼桿菌(A. xylosoxidans ))、巴氏桿菌屬(Pasteurella spp.)(多殺性巴氏桿菌(P. multocida ))、弧菌屬(Vibro spp.)(霍亂弧菌(V. cholerae ))、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni )及幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )。 此外，抗細菌譜亦涵蓋嚴格嫌氧細菌，包括(但不限於)類桿菌屬(Bacteroides spp. )( 脆弱類桿菌(B. fragilis )) 、 消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp. )( 厭氧消化鏈球菌(P. anaerobius )) 、普氏菌屬(Prevotella spp.)、布氏桿菌屬(Brucella spp.)(流產布氏桿菌(B. abortus ))、吡咯單胞菌屬(Porphyromonas spp.)及梭菌屬(Clostridium spp.)(產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens ))。 上文病原體清單僅具有實例性且決不應視為具有限制性。可能由該等病原體造成且可由根據本發明利用式(I)至(VII)之化合物作為醫藥活性物質之調配物、可重構固體組合物、醫藥組合物及水性可注射調配物來預防、改良或治癒之疾病之實例係例如： 呼吸道感染，例如下呼吸道感染、囊性纖維化患者之肺感染、慢性支氣管炎之急性惡化、社區獲得性肺炎(CAP)、醫院獲得性肺炎(包括呼吸機相關性肺炎(VAP))、上氣道疾病、彌漫性泛細支氣管炎、扁桃腺炎、咽炎、急性竇炎及耳炎(包括乳突炎)；尿路及生殖器感染，例如膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、子宮內膜炎、前列腺炎、輸卵管炎及附睪炎；眼部感染，例如結膜炎、角膜潰瘍、虹膜睫狀體炎及放射狀角膜切開術手術患者之術後感染；血液感染，例如敗血症；皮膚及軟組織感染，例如感染性皮膚炎、傷口感染、燒傷感染、蜂窩組織炎、毛囊炎及膿皰病；骨及關節感染，例如骨髓炎及敗血性關節炎；胃腸感染，例如痢疾、腸炎、結腸炎、壞死性小腸結腸炎及肛門直腸感染；腹內感染，例如傷寒熱、感染性腹瀉、帶有闌尾炎的腹膜炎、盆腔腹膜炎及腹內膿瘍；口腔區感染，例如牙科手術後感染；其他感染，例如，類鼻疽、感染性心內膜炎、肝膿瘍、膽囊炎、膽管炎、乳房炎以及腦膜炎及神經系統感染。 除人類以外，亦可治療動物中之細菌感染，例如靈長類動物、豬、反芻動物(牛、綿羊、山羊)、馬、貓、狗、家禽(例如母雞、火雞、鵪鶉、鴿、觀賞用鳥)以及生產性魚及觀賞性魚、爬行動物及兩棲動物。 本發明之又一態樣提供如上文所定義之水性可注射調配物之用途，其與至少一種其他活性化合物組合用於製造藥劑，其中該活性化合物係β-內醯胺酶抑制劑。 因此，本發明之另一態樣提供如上文所定義之水性可注射調配物之用途，其與至少一種其他活性化合物組合用於製造藥劑，其中該β-內醯胺酶抑制劑係選自包含以下各項之群：內醯胺抑制劑、二氮雜二環辛烷抑制劑、過渡態類似物抑制劑及/或金屬-β-內醯胺酶抑制劑。 本發明之另一態樣提供如上文所定義之水性可注射調配物之用途，其與至少一種其他活性化合物組合用於製造藥劑，其中該化合物係選自包含以下各項之群：氧青黴烷(oxapenam) (例如克拉維酸及諸如此類)、青黴烷碸(例如三唑巴坦、舒巴坦、AAI-101及諸如此類)、橋接單環β-內醯胺(例如BAL29880、MK-8712及諸如此類)、單環β-內醯胺(例如胺曲南(aztreonam)、卡蘆莫南(carumonam)、替吉莫南(tigemonam)、BAL30072及諸如此類)、頭孢烯碸(cephem sulfone) (例如7-亞烷基頭孢菌素碸(7-alkylidenecephalosporin sulfone)及諸如此類)、碳青黴烯(例如亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)及諸如此類)、青黴烯(penem) (例如LK-157及諸如此類)、二氮雜二環辛烷抑制劑(例如阿維巴坦(avibactam)、瑞來巴坦(relebactam)、茲地巴坦(zidebactam)、OP0595、WCK 4234、WCK 5153、CB-618及諸如此類)、過渡態類似物BLI (酸鹽、膦酸鹽，例如伐波巴坦(vaborbactam)、MG96077及諸如此類)及/或金屬-β-內醯胺酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)及諸如此類)。 本發明之再其他實施例可衍生自下文連續編號之實施例及其毗鄰實施例：46. 一種向需要抗微生物治療之患者投與如實施例32至35之水性可注射調配物之方法，其包含向需要該治療之患者投與如實施例32至35之調配物。47. 如實施例44之方法，其中該水性可注射調配物係靜脈內投與。48. 一種套組，其包含：- 易破碎容器，- 輸注袋，- 其中該容器含有如實施例15至20中任一者之可重構固體組合物，- 且該輸注袋含有選自以下水性介質之群之稀釋劑：林格氏乳酸鹽溶液、水、鹽水溶液、5%右旋糖溶液、注射用水，且其中- 該易破碎容器係適宜地直接放置在該輸注袋內側，以容許該可重構固體組合物在藉由打破直接於該輸注袋中稀釋劑內側之該易破碎容器來添加一種上文所提及之稀釋劑之後進行重構。49. 一種藥劑，其用於治療或預防由革蘭氏陰性感染造成之細菌感染之方法中，其包含在30 mL小瓶中之具有500mg如實施方式1中所定義之式(I)化合物之經凍乾粉末。50. 如實施例47之藥劑，其中該藥劑之特徵進一步在於在用可注射重構介質重構之後具有6.5 mg/mL溶解之式(I)化合物、4.0至4.2之pH及290mOsmol/L至400mOsmol/L。51. 一種製備如實施例1至14之調配物之製程，該製程包含下列步驟： i) 提供用於混合之構件，較佳混合罐， ii) 藉由加熱構件、較佳藉由使用熱混合夾套維持本體溶液溫度為約50℃， iii) 添加約60 w/v%注射用水，較佳添加約60℃的熱的60 w/v%注射用水， iv) 維持本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， v) 添加根據本發明之有機酸及/或無機酸並混合溶液，較佳混合至少3分鐘、更佳至少4分鐘、最佳至少5分鐘直至溶解為止， vi) 添加根據本發明之經改質環糊精並混合溶液，較佳混合至少20分鐘、更佳至少25分鐘、最佳至少30分鐘直至溶解為止， vii) 添加根據本發明之式(I)至(VII)化合物作為API且確保本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， viii) 混合在步驟vii)下獲得之溶液直至觀察到可視溶解為止，並在室溫下使用注射用水填補至100%總體積，藉此維持本體溶液為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， ix) 視情況取製程中試樣來監測pH或用於使用其他分析 x) 在混合構件上、較佳在混合罐上裝配減微粒過濾器、較佳0.45µm減微粒過濾器， xi) 確保轉移管線溫度為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， xii) 一旦本體溶液達到作為目標溫度之34℃至35℃之溫度，立即將步驟xi)之產物轉移至填充室， xiii) 藉助適宜過濾器、較佳0.2 µm過濾器、更佳藉助兩個0.2 µm過濾器過濾步驟xii)之本體溶液，其中甚至更佳地該過濾器係聚偏氟乙烯膜(PVDF) xiv) 視情況實施離線過濾器測試 xv) 填充本體溶液。52. 一種製備如實施例15至20之固體組合物之製程，該製程包含下列步驟： xvi) 凍乾在如實施例51之步驟xv)下獲得之產物，及 xvii) 視情況淨化在步驟xvi下獲得之凍乾產物 在實施例52之上文背景下，在本發明之另一態樣中，該固體組合物係可重構固體組合物。53. 一種製備如實施例32至35中任一者之水性可注射溶液之製程，其包含下列步驟： xviii) 用包含注射用水、NaCl溶液、右旋糖溶液及林格氏乳酸鹽溶液之適宜介質重構在如實施例52之步驟xvi)及視情況步驟xvii)中獲得之凍乾物，隨後 xix) 添加磷酸鹽緩衝液/鹽水混合物溶液進行pH調節，以便獲得具有4.0至4.5之pH值及290mOSM/kg至450 mOSM/kg之滲透重量莫耳濃度之用於非經腸投與之最終水性可注射溶液。54. 如實施例15至20中任一者之固體組合物，其中該固體組合物係進一步調配為口服劑型。55. 如實施例52之固體組合物，其中該口服劑型係選自包含錠劑及膠囊之群。56. 如實施例52或53之固體組合物，其用於經口投與。57. 如實施例15至20中任一者之固體組合物，其中該固體組合物已藉由噴霧-乾燥、冷凍-乾燥、噴霧-冷凍-乾燥、反溶劑沈澱、溶劑蒸發或藉由利用超臨界或近超臨界流體之製程自如實施例1至14中任一者之無菌液體調配物來製備。 在實施例54至57之上文背景下，在本發明之另一態樣中，該固體組合物係可重構固體組合物。 根據本發明，在另一特定實施例中，可重構固體組合物係在30mL小瓶中之具有500mg式(I)化合物作為API之凍乾粉末。在用適宜可注射重構介質重構之後，產物將具有6.5 mg/mL藥物含量、pH 4 – 4.2及290 – 400 mOsmol/L以用於i.v.輸注。 熟習此項技術者藉由以下實例及圖將明瞭本發明之其他特徵、優點及實施例，但並非限於該等實例及圖。 下文所提供之數據指示，相對於其他環糊精且無論介質之pH或比較物環糊精之電荷狀態如何，本發明之API-經改質環糊精調配物提供改良之API溶解性及穩定性。因此，本發明提供溶解及穩定API之改良方法，該方法包含將經改質環糊精及有機酸及/或無機酸包括在包含API之非經腸調配物中之步驟。經口投與途徑 如上所述，在本發明之較佳態樣及實施例中，本發明之醫藥調配物將呈水性非經腸或可注射調配物之形式。然而，本發明之醫藥調配物可呈其他劑型，例如口服形式；例如呈錠劑及膠囊之形式。 因此，包含本發明之經改質環糊精複合物或物理混合物之可重構固體組合物亦可壓縮成錠劑或可填充至膠囊中。 如上文所論述，本發明之一個態樣係所提供之調配物改良作為API之化合物(I)至(VII)之穩定性。 化學穩定性對於醫藥劑亦以可施用劑型(例如用於經口使用之錠劑或膠囊)維持其活性而言至關重要。熟習此項技術者意識到API之化學穩定性尤其取決於調配物本身之組成、其混合物、其製造方法及其本身的儲存條件。 在下文中，對於本發明之經口投與形式，一些參數可不同於意欲非經腸、較佳i.v.投與之上文所提及之調配物及組合物。然而，當調配口服劑型時，熟習此項技術者已知該等變化。 因此，熟習此項技術者理解以下態樣僅係較佳態樣；然而，本發明不應限於該等特定態樣。除作為API之化合物(I)至(VII)以外，用於口服劑型之本發明固體醫藥調配物含有一或多種稱作賦形劑之醫藥上可接受成分。常用賦形劑尤其包括填充劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、溶劑、膜形成劑、塑化劑、顏料及抗氧化劑。作為本發明一部分之所有賦形劑皆係合成的或植物源性的，其並非源自動物源或人類源。 可用於製造用於口服劑型且化合物(I)至(VII)作為API之本文所提供之固體醫藥調配物之所有所列示賦形劑為人熟知且可使用習用醫藥製程(包括粒化及壓實)廣泛地用於製造醫藥劑型(例如壓縮錠劑或膠囊)。 因此，在本發明之另一態樣中，以口服劑型使用之固體醫藥調配物包含一或多種選自包含以下各項之群之賦形劑或其組合：微晶纖維素、共聚維酮(copovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體無水二氧化矽、硬脂酸鎂、聚維酮(亦稱為聚乙烯吡咯啶酮、聚烯吡酮或PVP)、乳糖、蔗糖、甘露醇、澱粉(包括預膠化澱粉)、滑石粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(亦稱為羥丙甲纖維素或HPMC)、羥乙酸澱粉鈉、磷酸氫鈣二水合物(亦稱為二鹼式磷酸鈣)、檸檬酸三乙酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚(乙烯醇)接枝共聚物、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物。 在本發明之另一態樣中，作為API之化合物(I)至(VII)中之至少一者係以5至400 mg之量、較佳以10至300 mg之量、更佳以120至280 mg之量、最佳以180至240 mg之量含於用於經口投與之固體醫藥調配物中。 在另一態樣中，本發明之標的物係以不同的劑量強度(亦即5 mg或20 mg或30 mg或60 mg或120 mg或240 mg或＞ 240 mg之該等API)含有化合物(I)至(VII)中之至少一者作為API之薄膜包衣錠劑。該等不同的劑量強度不應理解為限制劑量強度。可合理地投與個體之任何其他劑量強度亦包含在本發明之範圍內。
實例 實例 1 – 在實驗室規模製備調配物溶液 對於本發明之SBE-β-CD / CA調配物，如下文所概述測試9種不同的實例性調配物。該等調配物具有高、中等或低含量之兩種賦形劑SBE-β-CD及CA中之每一者。標稱調配物具有中等含量之SBE-β-CD及CA。高或低含量之SBE-β-CD分別定義為加或減其標稱濃度之40%。高或低含量之檸檬酸分別定義為加或減其3.5%標稱濃度之1.5% CA。 實例性SBE-β-CD / CA安慰劑調配物溶液係藉由以下來製備：向該溶液中直接添加式(I)化合物作為API，隨後在50℃水浴中對該溶液進行加溫，以便在振盪之同時溶解API。 以9個不同組合來製備該等安慰劑溶液，該等組合縮寫為LL、LM、LH、ML、MM、MH、HL、HM及HH，如下表1中進一步闡述，並藉助0.2 µm PTFE注射器過濾器來過濾。 如表2中所列示(參見下文)，同時使用安慰劑溶液之適當選擇來製備調配物溶液(每一種一式兩份)。藉助0.2 µm PTFE注射器過濾器過濾調配物溶液。在取出試樣用於初始測試之後，將溶液分至2個玻璃小瓶中，在5℃及室溫下儲存，隨後進行穩定性測試。測試之闡述 在起始時間點(時間0；亦即調配物完成之時間點)及之後最長4天的時間點測試調配物之視覺外觀、pH及功效。在日光條件下藉由肉眼實施視覺外觀。當在黏附至小瓶底部之薄層材料中觀察時測定沈澱。 在起始時間(時間0)、24小時(1天)後及結束時(亦即4天後)測試pH。取出少量試樣以記錄pH，以便避免調配物發生結晶。 使用在260nm進行UV檢測之習用HPLC方法來測定調配物之功效及雜質。在兩步稀釋中製備用於HPLC分析之試樣。首先，將調配物在ACN/DMSO (60/40 v/v)中稀釋至1 mg/mL且儲存在-20℃下。將上述1mg/mL溶液在0.01%甲酸中進一步稀釋至20µg/mL之最終分析物濃度。 在50℃對結晶及沈澱之調配物進行加溫以溶解，之後取樣。由於此方法不用參考標準品，因此API係以與用於系統適合性評估之標準品相同之方式來製備及注射。所有試樣注射皆與5次API標準品注射歸為同類。API標準品類別之RSD百分比在0.0%至0.3%之範圍內，此指示所使用的HPLC方法係準確的。使用API (亦即式(I)化合物)相對於總峰之峰面積百分比來表示API功效，假定在此方法中解析主要雜質且該等主要雜質具有與API主峰相同的反應因子。表 1 ： SBE-β-CD (Captisol® ) / CA 安慰劑調配物溶液之 DOE 基質： M：中等含量；L：低含量；H：高含量表 2 ： API ( 亦即化合物 (i)) 之 SBE-β-CD (Captisol® ) / CA 調配物： 實驗室規模上 SBE-β-CD / CA 調配物溶液之結果 所有測試的SBE-β-CD / CA調配物溶液皆具有類似的外觀(澄清，黃色溶液)，僅具有6% SBE-β-CD + 2% CA之LL調配物設置在5℃沈澱(參見圖1中之表)。 此外，已令人驚訝地發現pH主要受所應用CA之濃度影響，而SBE-β-CD顯示對pH無效應。 例如，2 %之CA濃度將pH移位至2.9至3.0之範圍。3.5%之CA濃度將pH移位至2.6至2.7之範圍。且5%之CA濃度將pH移位至2.4至2.6之範圍(參見圖2)。 SBE-β-CD / CA調配物溶液僅具有一種主要降解物，其在整個時程期間顯著增加(參見圖3及圖4之HPLC)。 此外，發現溫度係影響API穩定性之關鍵因素(此處在圖5之圖形中針對式(I)化合物例示性地顯示)。 API穩定性顯示5℃儲存之試樣(圖5中之藍色符號)處於與室溫儲存之試樣(圖5中之紅色符號)充分分離之趨勢。將數據擬合至y = -ax + 100之趨勢線中。斜率a表示每天的API降解速率(以百分比計)，其列示於圖6中。 除溫度以外，在SBE-β-CD / CA調配物溶液中賦形劑對API穩定性之影響亦係明確的。在相同的SBE-β-CD濃度及儲存溫度下，API降解速率與CA濃度正相關。 例如，調配物ML、MM及MH在室溫下分別顯示3.39%/天、3.79%/天及4.17%/天之降解速率。另一方面，在相同的CA及儲存條件下SBE-β-CD似乎保護API免遭降解，API降解速率顯示與SBE-β-CD之含量負相關。 例如，調配物LL、ML及HL在室溫下之降解速率分別為3.73%/天、3.39%/天及3.16%/天。 組合自所應用的賦形劑、儲存及溫度條件識別之所有影響，已令人驚訝地發現調配物HL (140mg/mL SBE-β-CD / 2% CA)在5℃顯示最佳的API穩定性，其中降解速率僅為0.74%/天。 在此背景下，可以發現CA濃度愈高，可觀察到愈多的降解(ML 3.39%/天，MM 3.79%/天，ML 4.17%/天)，且特定濃度範圍內之SBE-β-CD保護API免遭降解(LL 3.73%/天、ML 3.39%/天、HL 3.16%/天)。實例 2 – 規模穩 定性 在關於本發明調配物中作為API之化合物(I)之穩定性之此研究中，已測試了在20% SBE-β-CD及1% CA中之實例性API的50mL批料在最長12個月內之光穩定性及儲存穩定性。 因此，已實施實驗來評估藥物產物(亦即式(I)化合物)在不同儲存條件下之關鍵品質屬性。 實例2概述在以下時間點之光穩定性及穩定性研究之測試結果：0時刻(起始)、1個月、2個月、3個月、6個月、9個月及12個月。批料產生 在2015年6月15日在Lake Forest製造3L批料(編號WO 2015-0213)。在實驗室中混合調配物並過濾(參見表3中之配方)；並在領試工廠實施填充及凍乾。目標填充體積為15.6mL/小瓶。半填塞小瓶並使其在Edwards Lyoflex 0.4凍乾器中在產物溫度驅動之循環下經受冷凍乾燥。在2015年6月19日完成凍乾。獲得141個琥珀色小瓶及19個透明小瓶。表 3 ： 3L 批料 ( 編號 WO 2015-0213) 之配方 *針對批料編號WO 2015-0213用1.10之係數校正每公升API之量。基於API分析證明書自水含量、UPLC雜質及硫酸鹽灰分來計算校正係數(參見圖19)。 研究設計 在2015年6月25日根據表4開始API (化合物(I))之測試調配物之穩定性儲存。測試方法及暫行規定概述於表5中。表 4 ：穩定性儲存條件及測試間隔 表 5 ： 測試方法及暫行規定 *測試係在與水含量相同之小瓶上實施 **測試係在與UPLC相同之小瓶上實施光穩定性 在50mL透明小瓶中評估API調配物溶液之光穩定性。該研究使用分批製備之10個透明小瓶；5個包裹在鋁箔中且用作對照。使對照及試樣二者在25℃之受控溫度下經受在ICH Q1B導則中指定之光穩定性參數。根據ICH Q1B, Option 2，在Caron 6540光穩定性室中，使用D65燈，將所有小瓶曝光於1.2百萬勒時(lux hour)可見光及200瓦時(watt hour)/m2 近UV輻射之總體光照。在曝光後，將試樣維持為2℃至8℃直至分析為止。光穩定性結果 一般而言，與對照試樣之灰白色相比，曝光過的產物為鮮黃色。當與對照相比時，除外觀以外，曝光過的產物具有更低的純度及功效以及更多的雜質。 起始點及終點測試之結果列示於圖7中。對照試樣之結果類似於起始試樣之彼等，二者均滿足所提出之規定。與對照試樣之灰白色相比，曝光過的產物為鮮黃色(參見圖7)。當與對照相比時，除外觀以外，曝光過的產物具有更低的純度及功效以及更多的雜質(圖7)。 圖8顯示對照及曝光過的試樣的層析圖疊加。與對照相比，在曝光過的試樣中，相對滯留時間(RRT) 0.22、0.26及1.28之三種雜質顯著增加。RRT 1.28之雜質為1.0%，其超過NMT 0.6%之所提出規定。 總之，基於光穩定性實驗之分析結果，根據當前的ICH Q1B導則所測試的API調配物溶液(亦即具有式(I)化合物)易受曝光的影響。因此，最終藥物產物將避光儲存。穩定性結果 如上表4及5中所顯示，穩定性測試已實施12個月。因此，以直立及倒立定向之三種不同儲存條件係如下來施加： ● 在2 - 8℃下之實時持續12個月 ● 25℃/60%RH之加速條件持續6個月 ● -25℃至-10℃之零下條件持續12個月。 起始及1個月時間點直至12個月之測試結果概述於下文中。 在25℃/60% RH下在倒立條件下儲存之試樣之結果沒有顯著差異。凍乾物之外觀 凍乾的API (化合物(I))固體組合物係在表面上具有有光澤的面層及裂縫之灰白色的易碎餅。產物的色彩較均勻。在任何儲存條件下在最長12個月內外觀均沒有變化(參見圖9)。水含量 藉由基於直接添加之庫侖卡爾費雪方法(coulometric Karl Fischer method)來測定凍乾API (化合物(I))固體組合物之水含量。結果概述於圖10中。對於任何儲存條件在最長12個月內水含量均沒有顯著變化。重構時間 藉由向一個含有利用式(I)化合物作為API之本發明固體組合物之產物小瓶中添加15mL水來實施重構。重構時間取決於所有冷凍乾燥產物皆溶解至澄清溶液中的時間。結果概述於圖11中。對於任何儲存條件在最長12個月內重構時間均不存在顯著差異。溶液之外觀 所有試樣之重構溶液之外觀皆符合所提出澄清溶液之規定，不含可見微粒。結果概述於圖12中。pH 測試50mL重構溶液之pH。結果概述於圖13中。在任何儲存條件下在最長12個月內重構溶液之pH結果均沒有變化。藉由 UPLC 測得之 Id 使所有試樣經受藉由UPLC之Id測試。所有試樣皆符合所提出之標準品之滯留時間(RT) ± 0.4min之規定。結果概述於圖14中。藉由 UPLC 測得之純度 –API ( 亦即化合物 (I)) 之峰面積 % 結果概述於圖15中。在實時及零下條件下1個月後之產物純度(亦即含有式(I)化合物作為API之本發明醫藥組合物在重構後之純度)類似於起始測試結果之產物純度。與起始結果相比，加速之產物具有0.7 %之純度損失。在2個月及3個月時，在實時及零下條件下儲存之試樣具有與起始試樣類似之純度。加速之產物在時間間隔內具有進展性純度損失。與來自先前時間點之結果相比，在9個月時，在2 – 8℃及零下條件下儲存之試樣顯示純度(峰面積%)無顯著差異。與起始測試結果相比，在加速條件下儲存之試樣具有顯著純度損失。與來自先前時間點之結果相比，在12個月時，在2 – 8℃及零下條件下儲存之試樣顯示純度(峰面積%)無顯著差異。與起始測試結果相比，在加速條件下儲存之試樣具有顯著純度損失，但當與9個月試樣相比時沒有差異。藉由 UPLC 測得之雜質 – 開環 API ( 亦即式 (I) 化合物 ) 結果概述於圖16中。在任何儲存條件下1個月之後開環API雜質無顯著變化。在2個月及3個月時，在所有三個儲存條件之間開環API雜質結果係類似的。在6個月時，開環API雜質結果在所有三個儲存條件之間係類似的且與先前時間點相比係增加的。在9個月時，在所有儲存條件之間開環API雜質結果皆係類似的。在12個月時，在所有三個儲存條件之間開環API雜質結果皆係類似的，與9個月時間點相比未觀察到變化。藉由 UPLC 測得之雜質 – 單一最大非特定雜質 藉由UPLC方法可測定10種以上非特定雜質。在實時及零下條件下1個月後之單一最大非特定雜質類似於起始測試結果。當與起始結果相比時，加速之產物具有更多的單一最大非特定雜質。結果概述於圖17中。在6個月時，與先前試樣相比，在零下條件下儲存之試樣具有相同含量之單一最大非特定雜質；與3個月時相比，在實時條件下儲存之試樣具有略微更高之單一最大非特定雜質；加速產物之單一最大非特定雜質在時間間隔內具有進展性增加。在以倒立或直立定向儲存之試樣之間不存在差異。在12個月，在任何測試條件下單一最大雜質均沒有變化。藉由 UPLC 測得之雜質 – 總雜質 結果概述於圖18中。在實時及零下條件下1個月後之總雜質類似於起始測試結果。與起始結果相比，加速之產物具有更多的總雜質。與3個月時相比，在6個月時，在所有三種條件下儲存之試樣皆具有更多的總雜質。以倒立或直立定向儲存之試樣具有類似的總雜質。在9個月時，在實時及零下條件下儲存之試樣與先前結果相比未顯示顯著變化。與6個月結果相比，在加速條件下儲存之試樣之總雜質略微增加。在12個月時，在實時、加速及零下條件下儲存之試樣與9個月結果相比未顯示顯著變化。實例 3 – 作為 API 之式 (I) 化合物在 SBE-β-CD 中之溶解性 作為API之式(I)化合物之溶解性具有高度pH依賴性，如圖23中所顯示。 在0至20 % SBE-β-CD之濃度範圍內，相應的相溶解度曲線似乎為線性的，亦即為AL 型。偏差可能歸因於pH波動(參見圖24)。 如圖24中所繪示之AL 型相-溶解度曲線指示化合物(I)-SBE-β-CD 1:1複合物之形成，亦即一個化合物(I)分子與一個SBE-β-CD分子形成複合物。因此，可藉由以下公式自固有溶解度(即，當不存在SBE-β-CD時之溶解度或S0 )及線性曲線之斜率來估計複合物之穩定性常數(K1:1 )：在兩個不同的pH值下量測式(I)化合物之API之溶解度特性(參見圖25)： 在pH 4.0下：在pH 7.4下：化合物(I) (668.7 Da)及20 % (w/v) SBE-β-CD (2163 Da)之MW為0.0936莫耳/公升。目標 為測定化合物(I)在本發明之所選溶劑系統中之溶解性，使用UPLC，並監測物理化學性質(例如pH)及物理外觀。材料及設備 a) 化合物(I) b) 羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD) c) 檸檬酸 d) 聚乙二醇400 (PEG 400) e) 乙腈，HPLC級 f) 二甲基亞碸 g) 甲酸 h) 純化水 i) 甲酸銨 j) UPLC系統細節： 具有PDA檢測器之Waters Acquity UPLC k) 管柱：Phenomenex Kinetex XB-C18, 100 × 2.1 m；管柱填充粒徑2.6 µm。 l) pH計： m) 磁力攪拌器移動相及溶液製備 a) 移動相 移動相A： 950 mL水+ 50 mL 200 mM甲酸銨 移動相B： 900 mL乙腈 + 50 mL水+ 50 mL 200 mM甲酸銨。 b)儲備稀釋劑 儲備稀釋劑係乙腈及DMSO (60 % + 40 %)之混合物。藉由混合準確量測之體積之乙腈(60 mL)及DMSO (40 mL)來製備100 mL儲備稀釋劑。 c)分析稀釋劑 分析稀釋劑係0.01 %甲酸水溶液。藉由以下製備100 mL分析稀釋劑：將0.01 mL甲酸添加至100 mL容量量瓶中之50 mL水中且然後用水將此溶液之體積補足至100 mL。 d)標準溶液之製備 將20 mg化合物(I)準確稱重於20 mL量瓶中且使用儲備稀釋劑完全溶解並用其填補體積。此係儲備溶液。 用0.01 %甲酸進一步稀釋上文儲備溶液以得到10 µg/mL之濃度。 e)羥丙基 -β- 環糊精溶液 (30 w/v%) 在25 mL容量量瓶中，添加準確稱重之7.5 mg HP-β-CD並將其溶解於充足量的水中，使用水將最終體積調節至25 mL。 f)含有 2 % CA 之羥丙基 -β- 環糊精 (30 w/v%) 溶液 在25 mL容量量瓶中，添加準確稱重之7.5 mg HP-β-CD並將其溶解於充足量的水中，使用水將最終體積調節至25 mL。向此溶液中添加0.5 mg CA且渦旋數秒以獲得澄清溶液。 g)PEG400 (40 %) + 2 % CA (60 %) 之溶劑混合物 在50 mL容量量瓶中，添加準確稱重之1 mg CA並將其溶解於充足量的水中。用水將最終體積調節至50 mL。 藉由在50 mL容量玻璃瓶中混合15 mL 2 % CA與10 mL PEG 400來製備溶劑混合物。 h)測試試樣之製備 用儲備稀釋劑將0.5 mL測試溶液稀釋至5 mL。然後用分析稀釋劑稀釋此溶液。UPLC 方法 在UPLC系統上使用以下方法來分析化合物(I) (10 µg/mL)之標準溶液及空白0.01 %甲酸溶液： 梯度： 注入體積：10 µL 檢測波長：260 nm溶解性實驗 在25℃在以下溶劑系統中在三個時間點(2小時、6小時及24小時)一式兩份分開測定化合物(I)在溶液中之溶解性。 1)羥丙基-β-環糊精溶液(30 w/v%) 2)含有2 % CA之羥丙基-β-環糊精(30 w/v%)溶液 3) PEG400 (40 %) + 2 % CA (60 %)之溶劑混合物 遵循常用程序來測定化合物(I)在所有上文所列示溶劑中之溶解性。程序 ： 對於每一時間點向小瓶中添加3mL個別溶劑，隨後添加稱重量之化合物(I) (100mg)。將此系統保持在磁力攪拌器上以700rpm攪拌。在每一時間點，藉助0.22µm注射器過濾器過濾溶液，並在適宜稀釋後使用UPLC分析化合物(I)之含量。 在溶解性實驗期間，用鋁箔覆蓋所有小瓶。溶解性測試結果 溶解性測試之結果概述於圖26至圖27中。 圖26至圖27之溶解度數據展示，利用30 % HP-β-CD作為唯一的賦形劑，化合物(I)之溶解度為2.7mg/ml。當向30% HP-β-CD中添加2% CA作為額外賦形劑時，化合物(I)之溶解度值顯著增加至高達16.18mg/ml。此展示本發明之關鍵態樣之一，亦即在存在特定範圍內之經改質環糊精與特定範圍內之有機酸(例如檸檬酸)之組合時兩性離子化合物(例如化合物(I))具有溶解性增強效應。實例 4 – 實例性非經腸溶液 本發明之非經腸溶液(亦即i.v.可注射溶液)含有5mg/ml (0.007477 M)化合物(I)作為API及31mg/ml (0.01444 M) SBE-β-CD，其中pH為4.0至4.2且滲透度為290-400 mOsmol/公升。藉由以下公式計算在水性可注射非經腸溶液中結合至SBE-β-CD之化合物(I)之分數：平均地，小鼠具有79ml血液/kg體重(參見https://en.wikipedia.org/wiki/Blood_volume；2016年10月3日)。若血液血漿為總血液體積之55%，則小鼠具有約43ml血漿/kg體重。劑量為25mg/kg (0.037 mmol/kg)之化合物(I)及156.5mg/kg (0.0.0724 mmol/kg)之SBE-β-CD。在與血液血漿混合之後，起始血漿濃度應為8.6∙10-4 M之化合物(I)及1.7∙10-3 M之SBE-β-CD。忽略藥物血漿蛋白結合及藥物組織結合，在血液血漿(pH為7.4)中結合至SBE-β-CD之化合物(I)之分數符合以下公式：然而，結合至小鼠血漿蛋白之化合物(I)之分數(fp )為0.221，且若血漿蛋白濃度為6∙10-4 M，則得出：化合物(I)針對血漿蛋白的親和力與針對SBE-β-CD的相同，且因此，在i.v.投與後在0時刻時僅約22 %之化合物(I)結合至SBE-β-CD，約80 %之化合物(I)係游離的或結合至血漿蛋白。然而，以下事實可能再次被忽略，大多數血漿蛋白具有一個以上藥物結合位點及來自SBE-β-CD之化合物(I)之競爭性置換且不考慮藥物組織結合。 膽固醇及其他內源性化合物將與SBE-β-CD具有一定親和力且結合至血漿中之SBE-β-CD，從而減少化合物(I)至SBE-β-CD之結合。此將使結合至SBE-β-CD之化合物(I)之分數降低至遠低於20%。已綜述了環糊精及經改質環糊精對非經腸投與後之藥物之藥物動力學之效應，且通常接受當K 1:1值低於104M-1 至105 M-1 時環糊精及經改質環糊精不會影響藥物之藥物動力學。 上文陳述可源於以下文獻引文： 1. Stella VJ, He Q. Cyclodextrins. Toxicologic Pathology. 2008;36(1):30-42。 2. Kurkov SV, Loftsson T, Messner M, Madden D. Parenteral delivery of HPβCD: effects on drug-HSA binding. Aaps Pharmscitech. 2010;11(3):1152-8。 3. Stella VJ, Rao VM, Zannou EA, Zia V. Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes. Adv Drug Deliver Rev. 1999;36(1):3-16。 4. Loftsson T, Moya-Ortega MD, Alvarez-Lorenzo C, Concheiro A. Pharmacokinetics of cyclodextrins and drugs after oral and parenteral administration of drug/cyclodextrin complexes. J Pharm Pharmacol. 2015;67。 5. Kurkov SV, Madden DE, Carr D, Loftsson T. The effect of parenterally administered cyclodextrins on the pharmacokinetics of coadministered drugs. J Pharm Sci-Us. 2012;101(12):4402-8。實例 5 – 在 i.v. 注射後作為 API 之式 (I) 化合物之沈澱 pH 4.0之實例性非經腸純淨「鹽水」溶液僅含有5mg/ml化合物(I)之API。化合物(I)在pH 4.0下之溶解度為10mg/ml。因此，此實例性非經腸「鹽水」溶液不含經改質環糊精或其他增溶劑，且藥物遠未飽和。 然而，在i.v.投與後，注射位點處藥物溶液之pH將自pH 4幾乎瞬時增加至7.4。pH 7.4下化合物(I)之溶解度為1mg/ml或比化合物(I)在本發明之水性SBE-β-CD游離非經腸溶液中之濃度低五倍。因此，在沒有經改質環糊精或其他增溶劑之情況下，在注射位點處可能發生一些化合物(I)沈澱。化合物(I)沈澱可解釋在注射不含SBE-β-CD之非經腸溶液之後獲得之較低CP 值，及略大的t½ 值以及較大的ClT 及Vd 。 應當提及的是，在i.v.投與含有環糊精之非經腸溶液後的藥物沈澱係非常罕見的，但在非經腸投與於有機溶劑(如DMSO)中之相同濃度的相同藥物之後或在pH調節之後的藥物沈澱並不罕見。實例 6 – 針對耐受性之活體內測試 此實例之目的係測試本發明之含有化合物(I)之水性可注射溶液在雌性兔中在單一靜脈內輸注30或60分鐘後之局部耐受性。每一動物接受15mL每mL含有5mg化合物(I)作為API之調配物至右耳邊緣靜脈中。採用兩個各9隻雌性動物之組，且每一劑量的輸注持續時間為30或60分鐘。 另外，在每一動物之左耳上以相同體積及持續時間投與作為媒劑對照之安慰劑溶液。投與後分別24小時、72小時及96小時，將每組3隻動物處死，且宏觀及微觀檢查注射位點。測試化合物 – 化合物 (I) 特徵：凍乾物 外觀：灰白色至黃褐色 水含量：2.7% 儲存條件：在≤ -20℃下，避光 穩定性：重構後在室溫下6小時；經重構化合物(I)在+2℃至+8℃下儲存 純度：2.0 %開環API雜質 0.2 %單一最大未知雜質 3.3%總雜質安慰劑 特徵：沒有化合物(I)之凍乾物 外觀：白色 水含量：2.9% 儲存條件：在≤ -20℃下，避光 純度：不適用媒劑 媒劑係由注射用水(WFI)及林格氏乳酸鹽緩衝劑溶液構成。活體內施用溶液之製備 在投與當天新鮮製備施用調配物。將化合物(I)及安慰劑溶解於媒劑中至適當濃度：1) 重構 將15mL WFI添加至1個化合物(I)藥物產物小瓶中並充分振盪。溶液體積擴大至約17mL。最終濃度為約29mg/mL。 視情況：藉助0.2μm PVDF過濾重構溶液以供預期使用。2) 稀釋 自100 mL乳酸鹽林格氏溶液抽取17mL。然後添加重構溶液(約17 mL，來自步驟1)。充分混合。最終濃度為約5mg/mL。 重複步驟1及2用於重構及稀釋安慰劑。動物 / 動物維持 物種：兔；品種：紐西蘭白兔(New Zealand White) 物種之選擇：該兔係局部耐受性研究之常用物種。 動物之數量及性別：18隻雌性動物 年齡(投與開始時)：約3個月 體重(投與開始時)：2.31kg至2.73 kg 馴化時段：至少20個馴化日；4個測試日投與 投與途徑：單一靜脈內輸注至耳朵之邊緣靜脈中。 投與途徑之選擇：根據臨床使用經由靜脈內途徑。 在投與前剪去施用區域之毛髮並用70%乙醇消毒。用墨汁(India ink)標記輸注位點。 將化合物(I)溶液投與右耳，且將安慰劑溶液投與每一動物之左耳。局部反應 在注射後1 h、2 h、6 h、24 h、48 h、72 h及96 h宏觀檢查局部反應。基於DRAIZE, Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics, Association of Food and Drug Officials of the United States, Austin, Texas, 1959對反應進行評分。處死及組織病理學 藉由將戊巴比妥(pentobarbitol)注射至耳靜脈中(不用於輸注)將排定在各別解剖日的動物處死。使所有動物經受大體病理檢查，包括顱、胸廓及腹腔之打開及主要器官之檢查。應特別注意適當的注射位點(測試及對照項目)。記錄所有異常。 可將組織異常保存在10 %中性緩衝的福馬林中。 在所有動物之經處理輸注位點(化合物(I)及安慰劑，每隻動物2個位點)加未處理之毗鄰位點上實施組織病理學檢查。在10 %緩衝的福馬林中固定組織試樣。製備石蠟切片(3至5 μm)，用蘇木素-伊紅(hematoxylin-eosin)染色，並進行組織學檢查。結果 – 活體內耐受性測試 宏觀變化：輸注位點之宏觀檢查未反映任何變化。驗屍亦未反映任何變化。 微觀變化：與媒劑對照位點相比，在任一化合物(I)處理之輸注位點中，輸注位點之組織形態學檢查未反映任何化合物(I)相關的變化。所觀察到的所有變化皆被視為由輸注程序造成之非特定反應。 臨床體徵：未觀察到毒性之臨床體徵。 體重及食物消耗：未觀察到對體重之影響。 總之，15mL含有5mg/mL化合物(I)之溶液之單一靜脈內輸注在30分鐘輸注持續時間後及在60分鐘輸注持續時間後均未在輸注位點造成任何化合物(I)相關性組織病理學變化。 在靜脈內輸注後，化合物(I)顯示極優良相容性。實例 7 – 塞子相容性 在產物製造期間，本發明之液體調配物可接觸塞子之橡膠材料，此可能造成一些潛在風險，例如來自塞子之可瀝濾雜質或API吸附至塞子。 在下文，評價來自West Pharmaceutical Services之兩種商業上使用的凍乾塞子之潛在風險。因此，測試含有化合物(I)之本發明水性可注射溶液之塞子相容性。調配物及測試 製備32mg/mL化合物(I)於10% SBE-β-CD / 2% CA中之50mL實驗室批料調配物。過濾該批料並將5mL填充至每個25 mL玻璃小瓶中並用塞子加蓋。將小瓶以倒立定向放置並在室溫下儲存。作為對照，填充來自相同批料之相同量之調配物並直立放置而不接觸塞子。每個小瓶5mL之填充體積係確保塞子在整個時程期間以倒立定向浸入液體調配物中之最小量。 另外，小於15.6mL之滿填充之體積可放大塞子接觸期間調配物之潛在變化。當將凍乾產物重構回成液體時，在室溫下儲存以模仿臨床條件。 先前發現10% SBE-β-CD / 2% CA調配物所提供的API保護少於20% SBE-β-CD / 1% CA調配物。 因此，在此實例中使用10% SBE-β-CD / 2% CA調配物代替20% SBE-β-CD / 2% CA調配物。 對於每一塞子及對照準備三個重複小瓶。在時間0測試調配物試樣之功效及雜質，且然後每24小時進行測試直至72小時為止。由於基於先前調配物，調配物溶液之pH係穩定的，故僅在72小時測試時程結束時測試溶液之pH。結果 – 塞子相容性 圖28列示在測試時程結束時的所有9個試樣之pH結果。在對照試樣與塞子接觸之試樣之間不存在顯著差異。 針對塞子相容性實例，使用HPLC-UV方法來測試調配物之化合物(I)功效及雜質。使用API峰面積%來表示API功效，假定在此方法中API及降解產物具有類似的反應因子。 圖29列示所測試調配物試樣之功效。在對照試樣與塞子接觸之試樣之間亦不存在顯著差異。相應圖形顯示於圖30中。 在0時刻至72小時之過程期間之每一時間點，與對照相比，對於任一塞子而言API峰面積%均不存在顯著差異。儘管在所有9個試樣中API功效皆有降低，但在對照及塞子接觸之試樣之降解速率中不存在顯著差異(圖30)。在室溫下每天3.4% - 3.5%之降解速率類似於先前實驗中之觀察結果。結論 – 塞子相容性 基於該等結果，得出的結論是，West Pharmaceutical Services的塞子4432/50及4405/50不會改變10% SBE-β-CD / 2% CA調配物中之API (亦即測試化合物(I))之pH及功效。實例 8 - 製備本發明之凍乾調配物之製程。 1) 將68 kg注射用水添加至混合器皿中： 注射用水溫度必須維持在48℃至55℃之間，特別是50℃。 2)隨後，經由漏斗將約0.5%至1.5%之檸檬酸(在此實例中，623.58 g檸檬酸)添加至混合器皿中，並用少量注射用水沖洗該袋。在檸檬酸添加期間確保葉輪係開啟的。攪拌酸直至其溶解為止，且將溫度維持在48℃至55℃之間(特別是50℃)。 3)此後，經由漏斗將10%至30% (在本發明情形下為12470.6 g Captisol)添加至混合器皿中，且用少量注射用水沖洗該袋。在Captisol添加期間確保葉輪係開啟的，加以攪拌直至溶解為止。在添加Captisol之後將其混合最短30分鐘且直至觀察到可視溶解為止。將溫度維持在48℃至55℃之間(特別是50℃) 4)最後，在預分配之Hicoflex袋中提供本發明之活性成分(2.650 Kg)。將Hicoflex袋附接至混合器皿TAMX039上之hicoflex適配器且證實2'' Saunders閥係關閉的： -在API添加期間確保葉輪係開啟的，加以攪拌直至溶解為止。 -確保在APT添加期間本體溶液溫度在48℃至55℃之間(具體而言50℃)。在達成API之可視溶解之後，確保本體溶液被調節至25℃- 35℃ (特別是34℃) 批料體積調節： 在葉輪停止使用WFI之情況下調節批料體積以獲得最終批料重量。確保本體溶液溫度在25℃至35℃之間(特別是34℃) 過濾並填充： 藉助兩個0.2μ MCY 4440DFLPH4過濾器無菌過濾溶液並在50 ml琥珀色小瓶中無菌填充經過濾溶液。 通常使用加載、冷凍、抽真空及乾燥步驟實施凍乾。在此實例中，使用以下循環使三個小瓶經受冷凍乾燥： 定義 適於本文使用之「經改質環糊精」或類似術語係指當與以下相比時在結構中具有至少一種改質之α-、β-、γ-環糊精：當與具有以下一般結構之環糊精直接相比時：及當與如下文所繪示之未經改質之α-、β-、γ-環糊精之一般結構相比時：。 在此定義及本發明之背景下，SBE-β-CD及HPB-β-CD係較佳經改質環糊精，其中SBE-β-CD甚至更佳。 因此，「經改質環糊精」係本發明之環糊精衍生物化合物且下文定義適用：在本發明之調配物及組合物之背景下，通常適用的是在水溶液中各組分係以「w/v」單位給出，且在固體狀態(例如凍乾狀態)中各組分係以「w/w」單位給出。 表述「使用中穩定性」或類似表述表示作為醫藥產物之本發明水性可注射調配物在打開含有該醫藥產物之容器或袋之後，可在非經腸投與中、較佳藉由i.v.注射使用同時保持品質在接受之規定內的時間段。此亦包括可在多劑量容器/袋中提供之作為醫藥產物之本發明水性可注射調配物，因為其物理形式及化學組成，由於重複的打開及閉合，在閉合系統已打破之後可對其內容物構成微生物污染、增殖及/或物理化學降解方面之風險。使用中穩定性之測試可根據歐洲藥品評估局(Evaluation of Medicinal Products)公開之實際「Note for guidance on in-use stability testing of human medicinal products」進行。 術語「單位劑型」在本文中用於指含有一定數量之活性醫藥成分(API)及稀釋劑或載劑之單一或多種劑型，該數量使得對於單一治療性投與通常需要一或多個預定單位。在多種劑型(例如液體-填充安瓿)之情形下，該預定單元將為一部分，例如多種劑型之一半或四分之一。將瞭解任一患者之特定劑量量將取決於各種因素，包括所治療之適應症、所用治療劑、治療劑之活性、適應症之嚴重性、患者之健康狀況、年齡、性別、重量、飲食及藥理學反應、所用特定劑型及其他該等因素。 表述「醫藥上可接受」或類似表述在本文中用於指彼等在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過量毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所用，術語「患者」意指恒溫動物，例如哺乳動物，例如，貓、狗、小鼠、天竺鼠、馬、牛、綿羊及人類。 本發明之液體調配物將包含有效量之上文所提及之式(I)至(VII)之API，其中化合物(I)作為API係較佳的。應瞭解術語「有效量」涵蓋該API之治療有效量。治療有效量係在投與個體時足以引發需要或期望的抗微生物反應之API之量或數量，或換言之足以引發明顯的生物反應之量。 表述「重構時間」取決於當所有冷凍乾燥產物(亦即本發明之固體組合物)皆溶解至澄清溶液中時之時間。 在本文所揭示溶液之背景下之表述「澄清、澄清度」或類似表述係指藉由目視檢查測定澄清度；然而，可實施測定溶液澄清度之其他已知方法。實例性的其他方法包括在800 nm波長下之透射率分光光度法。使用任一方法，確定根據本發明製備之溶液至少在視覺上澄清。澄清液體通常將不含API之沈澱物。 術語「抗微生物劑(antimicrobial)」或類似術語表示殺死微生物或抑制其生長之一或多種藥劑；亦即亦表示為「抗微生物劑(antimicrobials)」」。抗微生物醫藥可根據其主要針對的微生物來分組。例如，「抗生素」用於抵抗細菌且「抗真菌劑」用於抵抗真菌。因此，根據本發明，術語「抗微生物劑」或類似術語可理解為包含「抗生素」及「抗真菌劑」，較佳地在本發明之上下文中「抗微生物劑」可理解為「抗細菌劑」。 「抗微生物劑」亦可根據其功能來分類。殺死微生物之藥劑稱為殺微生物劑，而僅抑制其生長之彼等稱為生物抑制劑。在本發明之上下文中，抗微生物劑之主要類別之一係「抗生素」，其通常消滅體內之微生物，較佳細菌。在本發明之上下文中術語「抗生素」不僅闡述源自活生物體之彼等調配物，且其亦適於合成抗微生物劑，例如本發明之經脒取代之β-內醯胺化合物。該術語不應視為限於抗細菌劑，而應將其範圍擴大至包括所有抗微生物劑。「抗細菌劑」可進一步細分成「殺細菌劑」，其可殺死細菌；及「抑菌劑」，其可減慢或停止細菌生長，且根據本發明該等作用機制亦包含在「抗微生物劑」或類似術語之含義內。 在本發明之上下文中表述對於化合物(I)至(VII)之API之「兩性離子(zwitterionic)、兩性離子性質及兩性離子(zwitterion)」意味著化合物分子係在同一分子內之不同位置具有正電荷及負電荷之中性分子。因此，API具有電荷，當在電場中量測時其隨pH變化。因此，化合物(I)至(VII)在電場中遷移且遷移方向取決於分子所帶有的淨電荷。淨電荷受pH值的影響。 術語「溶解、溶解性質」表示固體、液體或氣體在溶劑中形成溶液之過程或特徵。對於固體之溶解，溶解之過程可解釋為晶格分解成個別離子、原子或分子及該等運輸至溶劑中。總體上，自由能必須為負才能發生淨溶解。 相比之下，「溶解性」係稱為溶質之固體、液體或氣態化學物質溶解於固體、液體或氣態溶劑中以形成溶質於溶劑中之均質溶液之性質。物質之溶解性基本上取決於所用溶劑以及溫度及壓力。物質於特定溶劑中之溶解程度係量測為飽和濃度，其中添加更多的溶質不會增加溶液之濃度。不應將溶解度與溶解或液化物質之能力混淆，因為溶液不僅可能因溶解而發生且亦可能因化學反應而發生。溶解度不取決於粒徑或其他動力學因素；給出足夠的時間，甚至大粒子最終將會溶解。 術語「生物利用度」通常表示吸收之亞類且係達到體循環之API之投與劑量之分數，其係藥物之主要藥物動力學性質之一。藉由定義，當靜脈內投與藥劑時，其生物利用度為100%。然而，當經由其他途徑(例如經口)投與藥劑時，其生物利用度通常會降低(歸因於不完全吸收及首渡代謝)或可在個體之間變化。生物利用度係藥物動力學中之必需工具之一，因為當計算非靜脈內投與途徑的劑量時必須考慮生物利用度。縮寫 API 活性醫藥成分；亦即在本發明之上下文中，式(I)至(VII)化合物及其鹽、其溶劑合物及其鹽之溶劑合物 CA 檸檬酸 HP-β-CD 羥丙基-β-環糊精 i.v. 靜脈內(intravenous) /靜脈內(intravenously) SBE-β-CD 磺丁基醚-β-環糊精 q.s. 適量(例如適量水溶液) WFI 注射用水 RH 相對濕度 PVDF 聚偏氟乙烯
以下圖式係本說明之一部分且包括在內以進一步展示本發明之某些態樣。藉由與本文呈現之特定實施例之詳細說明組合參考該等圖式中之一或多者可更好地理解本發明。 圖1：在實例1中測試之SBE-β-CD / CA調配物之視覺外觀。 圖2：在實例1中測試之SBE-β-CD / CA調配物之pH。 圖3：在實例1中測試之SBE-β-CD / CA調配物之功效。 圖4：在實例1中測試之SBE-β-CD / CA調配物之代表性層析圖。顯示作為API之式(I)化合物及測試標稱調配物之疊加。頂部：完整層析圖；底部：顯示細節之經縮放層析圖。 圖5：在實例1中測試之SBE-β-CD / CA調配物之功效圖形。 圖6：在實例1中測試之SBE-β-CD / CA調配物之降解速率。 圖7：光穩定性測試結果。 圖8：層析圖疊加 – 縮放至基線以顯示雜質。圖8顯示對照及曝光過的試樣之層析圖疊加。與對照相比，在曝光過的試樣中相對滯留時間(RRT) 0.22、0.26及1.28之三種雜質顯著增加。RRT 1.28之雜質為1.0%，超過NMT 0.6%之所提出規定。 圖9：測試利用式(I)化合物作為API之實例性固體組合物在不同儲存條件下在最長12個月內之穩定性結果。凍乾物之外觀(記錄結果)。 圖10：藉由施加至利用式(I)化合物作為API之經測試實例性固體組合物之庫侖卡爾費雪方法在最長12個月內測得之水含量結果(記錄結果)。 圖11：利用式(I)化合物作為API之經測試實例性固體組合物在最長12個月內之重構時間結果(記錄結果)。 圖12：重構溶液(亦即包含式(I)化合物作為API之本發明醫藥組合物)之外觀(澄清溶液，不含可見微粒)。 圖13：重構溶液(亦即包含式(I)化合物作為API之本發明醫藥組合物)之pH (記錄結果)。 圖14：藉由UPLC測得之Id (標準品之RT ± 0.4 min)。 圖15：藉由UPLC測得之純度 - 峰面積% (93.0% - 107.0%釋放時；92.0% - 108.0%儲放壽命) 圖16：雜質 – 開環API (亦即式(I)化合物；峰面積% (NMT 3.0%釋放時；NMT 5.0%儲放壽命)。 圖17：雜質 – 單一最大非特定雜質峰面積% (NMT 0.6%)。 圖18：總雜質峰面積% (NMT 5.0%釋放時；NMT 8.0%儲放壽命)。 圖19：含有式(I)化合物作為API之實例性可重構固體組合物之批料IC1500002A之分析證明書。 圖20：獲得本發明之可重構固體組合物之製程之示意流程。 圖21：在凍乾前、呈凍乾物時及在重構後，本發明調配物之成分之實例性mg/mL量。 圖22：在凍乾前、呈凍乾物時及在重構後，基於本發明調配物之成分之%之實例性量。 圖23：在25℃下在純水中之pH溶解度曲線。 圖24：在pH 4下之相溶解度曲線。 圖25：在pH 4.0及pH 7.4下在存在及不存在SBE-β-CD下之化合物(I)之溶解性。 圖26：在不同溶劑系統中化合物(I)之溶解性。 圖27：在溶解性測試期間之pH量測。 圖28：在72小時在直立對照小瓶及倒立塞子小瓶中之10% SBE-β-CD / 2% CA調配物之pH。 圖29：10% SBE-β-CD / 2% CA調配物試樣之功效。 圖30：化合物(I)峰面積%隨時間之圖形。

Claims (23)

  1. 一種調配物，其包含選自由式(I)至(VII)組成之化合物之群之化合物：(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VII)， 或其鹽、其溶劑合物或其鹽之溶劑合物， 且其進一步包含 a) 選自包含以下各項之群之有機酸：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、抗壞血酸、己二酸、天冬胺酸、苯磺酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、L-麩胺酸、乳酸、L-離胺酸、糖精；及/或 b) 選自包含以下各項之群之無機酸：鹽酸、硫酸、磷酸及硝酸；及 c) 呈水溶液形式之經改質環糊精， 其中 i) 該式(I)至(VII)之化合物具有在1 w/v%至5 w/v%範圍內之濃度，前提係使用至少一種根據a)之有機酸，且其中該有機酸具有在0.25 w/v%至4 w/v%範圍內之濃度，或 ii) 其中該式(I)至(VII)之化合物具有在1 w/v%至15 w/v%範圍內之濃度，前提係僅使用根據b)之無機酸，且 其中對於i)或ii)而言，該無機酸具有在0.25 w/v%至6 w/v%範圍內之濃度，且 其中對於i)或ii)而言，在該水溶液中該經改質環糊精具有在10 w/v%至40 w/v%範圍內之濃度，且 其中對於i)或ii)而言，該調配物具有在1.25至2.8範圍內之pH。
  2. 如請求項1之調配物，其中該呈水溶液形式之經改質環糊精係選自包含以下各項之群：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或其經改質衍生物。
  3. 如請求項2之調配物，其中該β-環糊精或其經改質衍生物係選自包含以下各項之群：羥丙基-β-環糊精及磺丁基醚-β-環糊精。
  4. 如請求項1至3中任一項之調配物，其中該有機酸係選自包含以下各項之群：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、抗壞血酸、L-離胺酸及糖精。
  5. 如請求項1至3中任一項之調配物，其中該無機酸係選自包含以下各項之群：鹽酸、硫酸及磷酸。
  6. 如請求項4之調配物，其中該無機酸係選自包含以下各項之群：鹽酸、硫酸及磷酸。
  7. 如請求項1至3中任一項之調配物，其中該經改質環糊精係磺丁基醚-β-環糊精(captisol)且該有機酸係檸檬酸。
  8. 如請求項4之調配物，其中該經改質環糊精係磺丁基醚-β-環糊精(captisol)且該有機酸係檸檬酸。
  9. 如請求項5之調配物，其中該經改質環糊精係磺丁基醚-β-環糊精(captisol)且該有機酸係檸檬酸。
  10. 如請求項6之調配物，其中該經改質環糊精係磺丁基醚-β-環糊精(captisol)且該有機酸係檸檬酸。
  11. 一種固體組合物，其中該固體組合物包含至少一種如請求項1至10中任一項所定義之式(I)至(VII)化合物；及至少一種如請求項1至10中任一項所定義之經改質環糊精，其濃度為至多95 w/w%；及至少一種如請求項1至10中任一項所定義之有機酸，其濃度為至多20 w/w%；及/或至少一種如請求項1至10中任一項所定義之無機酸，其濃度為至多25 w/w%。
  12. 如請求項11之固體組合物，其中該經改質環糊精係磺丁基醚-β-環糊精(captisol)且該有機酸係檸檬酸。
  13. 如請求項11或12之固體組合物，其中該固體組合物之特徵進一步在於該式(I)至(VII)化合物在25℃/60%相對濕度或2℃至8℃環境溫度或-20℃環境溫度儲存條件下在12個月內之穩定性。
  14. 如請求項11或12之固體組合物，其可自如請求項1至10中任一項之調配物獲得，具體而言係藉由凍乾獲得。
  15. 一種醫藥調配物，其可自如請求項11至14中任一項之固體組合物獲得。
  16. 如請求項15之醫藥調配物，其中該調配物包含6%至15%、較佳13.2%之如式(I)至(VII)中任一者之化合物；60%至95%、較佳82%之Captisol，及2%至10%、較佳4.1%之檸檬酸。
  17. 如請求項15或16之醫藥調配物，其中該調配物包含13.2%之如式(I)至(VII)中任一者之化合物；82%之Captisol及4.1%之檸檬酸。
  18. 如請求項17之醫藥調配物，其中該調配物可自如請求項11至14中任一項之該固體組合物獲得，其係在藉由在適宜水性介質中製造如請求項11至14中任一項之為經凍乾調配物之固體調配物來重構之後獲得。
  19. 如請求項18之醫藥調配物，其中該醫藥調配物之特徵進一步在於在該經重構水溶液中之該式(I)至(VII)化合物在室溫下在24小時內之使用中穩定性。
  20. 一種水性可注射調配物，其包含如請求項1中所定義之式(I)至(VII)化合物、如請求項2、3及7至10中任一項所定義之經改質環糊精、如請求項4至10中任一項所定義之有機酸及/或無機酸及水，其中該水性可注射調配物具有在4.0至4.5範圍內之pH。
  21. 一種製備如請求項1至10中任一項之調配物之方法，該方法包含下列步驟： i) 提供用於混合之構件，較佳混合罐， ii) 藉由加熱構件、較佳藉由使用熱混合夾套維持本體溶液溫度為約50℃， iii) 添加約60 w/v%注射用水，較佳添加約60℃的熱的60 w/v%注射用水， iv) 維持本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， v) 添加根據本發明之有機酸及/或無機酸並混合該溶液，較佳混合至少3分鐘，更佳至少4分鐘，最佳至少5分鐘直至溶解為止， vi) 添加根據本發明之經改質環糊精並混合該溶液，較佳混合至少20分鐘，更佳至少25分鐘，最佳至少30分鐘直至溶解為止， vii) 添加根據本發明之式(I)至(VII)化合物作為API且確保該本體溶液溫度在48℃至55℃之範圍內，較佳為49℃至52℃，最佳為50℃，其中50℃係目標溫度， viii) 混合在步驟vii)下獲得之該溶液直至觀察到可視溶解為止，並在室溫下使用注射用水填補至100%總體積，藉此維持本體溶液為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， ix) 視情況取製程中試樣來監測pH或用於使用其他分析， x) 在混合構件上、較佳在混合罐上裝配減微粒過濾器、較佳0.45µm減微粒過濾器， xi) 確保轉移管線溫度為25℃至35℃，較佳為29℃至35℃，最佳為34℃至35℃，其中34℃至35℃係目標溫度， xii) 一旦本體溶液達到作為目標溫度之34℃至35℃之溫度，立即將步驟xi)之產物轉移至填充室， xiii) 藉助適宜過濾器、較佳0.2 µm過濾器、更佳藉助兩個0.2 µm過濾器過濾步驟xii)之本體溶液，其中甚至更佳地該過濾器係聚偏氟乙烯膜(PVDF) xiv) 視情況實施離線過濾器測試， xv) 填充本體溶液。
  22. 一種製備如請求項11至14中任一項之固體組合物之方法，該方法包含下列步驟： xvi) 凍乾在請求項21之步驟xv)下獲得之產物，及 xvii) 視情況淨化在步驟xvi下獲得之該凍乾產物。
  23. 一種製備如請求項20之水性可注射調配物之方法，其包含下列步驟： xviii) 用包含注射用水、NaCl溶液、右旋糖溶液及林格氏乳酸鹽溶液(Ringer’s lactate solution)之適宜介質重構在請求項22之步驟xvi)及視情況步驟xvii)中獲得之該凍乾物，隨後 xix) 添加磷酸鹽緩衝液/鹽水混合物溶液進行pH調節，以便獲得具有4.0至4.5之pH值及290mOSM/kg至450 mOSM/kg之滲透重量莫耳濃度之用於非經腸投與之最終水性可注射溶液。
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