TWI696469B - 調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其為澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。此類調配物尤其適用於向患者靜脈內或非經腸投與。
Description
本發明係關於一種醫藥調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽。更特定言之，本發明係關於一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽，其為澄清溶液。此類調配物尤其適用於向患者靜脈內或非經腸投與。
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲及其製備方法揭示於WO2009/143313中。該化合物為PI3激酶及mTOR之抑制劑，其適用於治療癌症。
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之結晶形式及其製備方法揭示於WO2010/096619中。
WO2016/097949描述適用於靜脈內投與之醫藥學水性溶液調配物，其包含(i) 1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以小於6 mg/ml之溶液濃度存在，且存在足夠的乳酸以得到澄清溶液；或(ii) 1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸鹽、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以小於4 mg/mL之溶液濃度存在，且存在足夠的正磷酸以得到澄清溶液。亦描述此類調配物之凍乾過程。在所測試之多種酸(亦即檸檬酸、丁二酸、乙酸、甘胺酸、酒石酸、順丁烯二酸、蘋果酸、鹽酸、乳酸及正磷酸)中，發現僅乳酸及正磷酸能夠產生具有3 mg/ml或更高的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲濃度之澄清溶液。
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲，亦稱為吉達力絲(gedatolisib)，具有以下化學結構：
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲可以結晶形式製備且在25℃及60%相對濕度RH)下以此形式保持化學及物理穩定長達3年。然而，此游離鹼之水溶性不足以製備適用於以所需治療劑量水準靜脈內或非經腸投藥之水性溶液調配物。
需要研發1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的醫藥學上可接受之水性溶液調配物，其較佳(a)在儲存時(例如在25℃及60% RH下)保持化學穩定，(b)有助於哺乳動物(包括人類)中藥物之有效靜脈內(或非經腸)投藥，及(c)較佳地，實現至少6 mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲的溶液濃度。
為了實現使用市售藥品之單瓶呈現形式對個體進行給藥，需要至少6 mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之溶液濃度。含有小於6 mg/ml藥品溶液之凍乾藥品(用於復原)將需要複數個小瓶來遞送所需的治療劑量。鑒於對此等產品類型之當前監管期望，用多個小瓶進行劑量遞送之方法並不理想。
較佳地，鑒於此藥物之特定藥物動力學及生物可用性特徵，調配物適用於1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之靜脈內或非經腸投藥。
任何藥物之靜脈內調配物必須為有助於對患者進行安全及有效投藥之溶液。其必須無顆粒的，且不形成凝膠或懸浮液。較佳地為澄清水性溶液。
本文中定義之「澄清溶液」係視覺上之澄清溶液，其可具有溶液之乳白色，其實質上不含任何在目視檢查時可觀測到的可見顆粒。一般而言，若觀測到任何顆粒物質，則調配物不適用於靜脈內投與且不應使用，因為可能發生血管阻塞。相應地，鑒於目視測試之定性性質，術語「實質上不含任何可見顆粒」通常在未觀測到可見顆粒物質時適用。
顆粒物質可定義如下：
• 斑點--不放大時無法測定形狀之分散顆粒
• 煙霧或漩渦--看起來像煙霧或龍捲風之細微顆粒，且通常來源於樣品瓶底且在轉動小瓶時向上旋轉
• 絮狀物質--鬆散聚集之顆粒或軟片
• 具有明確形狀或可描述為玻璃樣、看起來像金屬等特徵之微粒。
目視檢查可根據歐洲藥典方法2.9.20 (European Pharmacopoeia Method 2.9.20)中題為「微粒污染：可見顆粒(Particulate contamination: visible particles)」中定義之方法進行(參見圖1)。此方法測定由可能存在於溶液中的除氣泡以外的外來、移動、不溶解之顆粒造成的注射劑及輸注劑之微粒污染。該測試意欲提供用於目視評估非經腸溶液在可見顆粒方面之品質的簡單程序。
該方法陳述：「自容器移除所有黏附之標籤且洗滌且乾燥容器外側。輕緩地轉動或倒置容器 ， 確保不引入氣泡 ， 且在白色面板前觀測約 5 秒。在黑色面板前重複該程序。記錄任何顆粒之存在。
」
用於本發明之根據歐洲藥典方法2.9.20之適合的方法描述於實例1(i)中。
亦可使用其他經驗證之方法測定是否存在可見微粒。此類方法包括光學偏振顯微法(Optical Polarised Microscopy，「OPM」)。用於本發明之適合的OPM方法描述於實例1(ii)中。
不希望受理論約束，任何乳白色色調可係由色原酮液晶(chromonic liquid crystal)之形成引起。色原酮液晶係藉由形成分子之π-π堆疊芳族部分而形成，其形成分子之二聚物、三聚物及低分子量寡聚物之柱狀堆疊。可經由OPM證實所形成之堆疊為與色原酮液晶相關之非晶微結構。該非晶微結構呈現非永久性相互作用，且存在運動以使系統保持自由能平衡。溶液之乳白色係由歸因於形成此等堆疊之溶液折射率變化而引起。溶液之OPM顯微照片將證實不存在結晶物質，而是存在色原酮液晶相。存在液晶相會引起溶液不透明或具有乳白色，此係由於所形成之溶液中存在折射率差異。關於液晶形成之論述，參見「Optical Properties of Condensed Matter and Applications」, Jai Singh (編), ISBN: 978-0-470-02193-4, Wiley, 2006年10月。
現意外地發現，藉由使用醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精，可製備呈澄清溶液形式之醫藥學水性調配物，其包含(a)1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲溶液，其濃度遠高於6 mg/ml，及(b)一系列醫藥學上可接受之有機或無機酸中之一者。
因此，本發明係關於一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其為澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸(下文中稱為「本發明之調配物」)。
更特定言之，本發明係關於一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中存在足夠的醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中存在足夠的醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中存在足夠的醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。
在此類實施例中，當適用時，形成醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽之酸及醫藥學上可接受之有機或無機酸較佳相同。
較佳地，所使用的醫藥學上可接受之有機酸(包括其鹽)為乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、丁二酸、乙酸或順丁烯二酸。當適用時，酸可以其外消旋形式或以單一立體異構形式(或其混合物)使用。
較佳地，所使用的醫藥學上可接受之無機酸(包括其鹽)為鹽酸或正磷酸。
醫藥學上可接受之β-環糊精之實例為2-羥丙基-β-環糊精及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)。此類醫藥學上可接受之γ-環糊精之實例為γ-環糊精及2-羥丙基-γ-環糊精。較佳地，本發明之調配物中使用羥丙基-β-環糊精。已發現，藉由使用醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精，可獲得澄清溶液，其不具有乳白色及/或含有與在不存在環糊精組分之情況下可獲得的相比更高的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲濃度。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以至少6 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以至少6 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以至少6 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其限制條件為該有機或無機酸(包括其鹽)不為磺酸。
乳酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30 mg/ml或6至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30 mg/ml或6至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30 mg/ml或6至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有乳酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25 mg/ml或6至小於30 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30 mg/ml或6至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及2-羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及2-羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中乳酸濃度為10至100、15至100或30至100 mM且2-羥丙基-β-環糊精濃度為15至120、20至120或35至120 mg/ml以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以10至30或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中乳酸濃度為20至100或30至100 mM且2-羥丙基-β-環糊精濃度為35至120 mg/ml以得到澄清溶液。
在此類乳酸調配物中，可使用DL-乳酸、D-乳酸或L-乳酸或其任何組合。較佳使用DL-乳酸。
乙酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乙酸鹽、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至15 mg/ml或3至小於20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至15 mg/ml或3至小於20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之乙酸鹽、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至15 mg/ml或3至小於20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乙酸鹽、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至15、8至15或10至15 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至15、8至15或10至15 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之乙酸鹽、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至15、8至15或10至15 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有乙酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)。
順丁烯二酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30 mg/ml或3至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30 mg/ml或3至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30 mg/ml或3至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有順丁烯二酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至20 mg/ml或3至小於25 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至15 mg/ml或3至小於20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及γ-環糊精以得到澄清溶液。
丁二酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其丁二酸鹽、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之丁二酸鹽、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其丁二酸鹽、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之丁二酸鹽、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有丁二酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其丁二酸鹽、丁二酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至25 mg/ml或3至小於30 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其丁二酸鹽、丁二酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至20 mg/ml或3至小於25 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
檸檬酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其檸檬酸鹽、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至55 mg/ml或3至小於60 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至55 mg/ml或3至小於60 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之檸檬酸鹽、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至55 mg/ml或3至小於60 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其檸檬酸鹽、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之檸檬酸鹽、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有檸檬酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其檸檬酸鹽、檸檬酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至25 mg/ml或3至小於30 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其檸檬酸鹽、檸檬酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至20 mg/ml或3至小於25 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
蘋果酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其蘋果酸鹽、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之蘋果酸鹽、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其蘋果酸鹽、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之蘋果酸鹽、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有蘋果酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其蘋果酸鹽、蘋果酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30 mg/ml或3至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其蘋果酸鹽、蘋果酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至25 mg/ml或3至小於30 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
酒石酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其酒石酸鹽、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之酒石酸鹽、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65 mg/ml或3至小於70 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其酒石酸鹽、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之酒石酸鹽、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有酒石酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其酒石酸鹽、酒石酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30 mg/ml或3至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其酒石酸鹽、酒石酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至25 mg/ml或3至小於30 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
鹽酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其鹽酸鹽、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至60 mg/ml或3至小於65 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至60 mg/ml或3至小於65 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之鹽酸鹽、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至60 mg/ml或3至小於65 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其鹽酸鹽、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至35、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至35、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之鹽酸鹽、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至35、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有鹽酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其鹽酸鹽、鹽酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至35 mg/ml或3至小於40 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其鹽酸鹽、鹽酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30 mg/ml或3至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
正磷酸調配物
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸鹽、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至50 mg/ml或4至小於55 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至50 mg/ml或4至小於55 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之磷酸鹽、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至50 mg/ml或4至小於55 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸鹽、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至35、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至35、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之磷酸鹽、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至25、4至20、4至15、6至25、6至20、6至15、4至30、6至30、10至30、10至35、10至25或10至20 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
較佳地，對於含有正磷酸的本發明之以上實施例，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。更佳地，所使用之醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸鹽、正磷酸、羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至35 mg/ml或4至小於40 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
在本發明之一個實施例中，提供一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸鹽、正磷酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至30 mg/ml或4至小於35 mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
本文所提及之「溶液濃度」值係關於本發明之調配物中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之游離鹼的濃度。
本發明之調配物可直接向患者靜脈內或非經腸投與(以避免發生降解)，較佳添加張力調節劑。或者，為了在日後向患者投與，此類調配物(視情況含有增積劑及/或張力調節劑)可首先經冷凍乾燥以製備在儲存時保持化學穩定(較佳至少2年)的凍乾固體組合物，且接著可在即將藉由靜脈內(或非經腸)途徑投與患者之前組成或復原該凍乾固體組合物以得到澄清水溶液，較佳視需要添加張力調節劑。所復原或組成之溶液可在投與患者之前添加至輸液袋中。
用於本發明之調配物中的醫藥學上可接受之有機或無機酸的濃度較佳為10至200 mM或50至200 mM，且較佳為約50 mM、約100 mM或約150 mM。較佳地，醫藥學上可接受之有機或無機酸的濃度為約100 mM。
用於本發明之調配物中的醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精的量較佳為2至30% w/v、5至20% w/v或15至30% w/v，且較佳為約20% w/v或約25% w/v。較佳地，用於本發明之調配物中的醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精的量為約20% w/v。
若本發明之調配物待經冷凍乾燥以產生凍乾固體組合物，則可在冷凍乾燥過程開始之前將增積劑添加至調配物中。增積劑之主要功能係使冷凍乾燥固體具有不會崩潰的結構完整性，其將實現在投藥之前水性調配物的快速復原或組成，且其應亦有助於有效凍乾。通常在調配物中溶質之總質量小於2 g/100 ml時使用增積劑。亦可添加增積劑以實現與血液之等張性。增積劑可選自醣、糖醇、胺基酸或聚合物，或為其中任何兩者或更多者之混合物。較佳地，增積劑為糖或糖醇或其混合物。較佳地，糖為蔗糖。較佳地，糖醇為甘露醇。
較佳地，若存在增積劑，則使用5至10% w/v之增積劑。
凍乾固體組合物之復原可藉由添加在凍乾過程之前存在的必需量之水以獲得澄清溶液來實現。接著可在使用之前添加張力調節劑。
凍乾固體組合物之組成可藉由使用適量水及/或適合的張力調節劑之水性溶液以確保獲得澄清溶液來實現。
在經由注射將調配物靜脈內或非經腸投與患者之前，可存在張力調節劑以避免紅血球之皺縮或溶血，及減輕或避免患者之疼痛與不適。此需要投與患者之調配物具有與患者血液大約相同的有效滲透壓。
適合的張力調節劑為非離子性張力調節劑，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇、蔗糖、丙二醇或右旋糖或其中任何兩者或更多者之混合物。較佳地，非離子性張力調節劑為右旋糖、蔗糖或甘露醇或其中任何兩者或更多者之混合物。
較佳地，使用1至5% w/v之張力調節劑。
適用於靜脈內投藥的本發明之水性醫藥調配物通常具有3至9之pH值。然而，在某些環境中容許更低之pH值。較佳地，pH值為3至8或4至8。
本發明之調配物可用於哺乳動物(包括人類)中之癌症的治癒性、緩解性或預防性治療。所治療之癌症可選自由以下組成之群：白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎癌、胃癌及腦癌。
使用本文中揭示之調配物，藉由靜脈內途徑投與以用於治療癌症之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之周劑量較佳在每週100至400 mg範圍內。
以下實例描述本發明之調配物的製備。
實例 1 製備包含 35 mg/ml 之 1-(4-{[4-( 二甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-3-[4-(4,6- 二嗎啉 -4- 基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 脲、 20% w/v 2- 羥丙基 -β- 環糊精 及鹽酸的醫藥學水性溶液調配物
用灌注用水(80 ml)稀釋鹽酸(1 M水性溶液) (10 ml，100 mM)。添加2-羥丙基-β-環糊精(93% w/w調節之效價) (21.57 g，147.2 mM)且攪拌溶液直至獲得無顆粒溶液。向溶液中添加1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲(3500 mg，56.9 mM)且攪拌直至獲得無顆粒溶液。在攪拌下添加灌注用水以達到100 ml之目標體積。
(i) 目視分析
根據歐洲藥典方法2.9.20中所定義之目視方法(抵靠著無光澤黑色面板及白色面板使用Verivide (商標)光櫃及3250勒克司讀數值之測光計)分析調配物之樣品以測定是否存在微晶或顆粒。在溶液剛製成時且接著在24小時後藉由此方法測試樣品。
(ii) OPM分析
將調配物之樣品置放於乾淨的顯微載玻片上且用蓋玻片覆蓋。接著，藉由OPM使用非偏振光及交叉偏振光兩者在Nikon LV 100POL (商標)顯微鏡下，使用10×放大透鏡及10×放大接目鏡分析調配物之樣品以測定是否存在微晶或顆粒。使用DFK 23UP031 TIS USB 3.0 CMOS (商標)彩色工業攝影機5MP 1/2,5"及影像擷取軟體記錄影像。亦使用調配物之樣品在玻璃毛細管中重複該程序。在溶液剛製成時且接著在4小時及24小時後藉由此方法測試樣品。
實例 2 製備包含 30 mg/ml 之 1-(4-{[4-( 二甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-3-[4-(4,6- 二嗎啉 -4- 基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 脲、 20% w/v 磺基丁醚 -β- 環糊精 (SBECD) 及酒石酸的醫藥學水性溶液調配物
用灌注用水(80 ml)稀釋酒石酸(外消旋) (99% w/w效價) (1.5 g，100 mM)。添加磺基丁醚-β-環糊精(90% w/w調節之效價) (22.18 g, 195 mM)且攪拌溶液直至獲得無顆粒溶液。向溶液中添加1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲(3000 mg，48.7 mM)且攪拌直至獲得無顆粒溶液。在攪拌下添加灌注用水以達到100 ml之目標體積。
根據實例1之方法分析調配物之樣品。
實例 3 製備包含 45 mg/ml 之 1-(4-{[4-( 二甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-3-[4-(4,6- 二嗎啉 -4- 基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 脲、 20% w/v γ- 環糊精 及正磷酸的醫藥學水性溶液調配物
用灌注用水(80 ml)稀釋正磷酸(99% w/w假設效價) (979 mg，100 mM)。添加γ-環糊精(假設100%效價) (20 g，154 mM)且攪拌溶液直至獲得無顆粒溶液。向溶液中添加1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲(4500 mg，73.1 mM)且攪拌直至獲得無顆粒溶液。在攪拌下添加灌注用水以達到100 ml之目標體積。
根據實例1之方法分析調配物之樣品。
實例 4 製備本發明之醫藥學水性溶液調配物的凍乾組合物
將本發明之醫藥學水性溶液調配物(例如根據實例1至3中之任一者製備)填充至10 mL小瓶中達到3 ml之目標體積。用20 mm Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (商標)塞子將小瓶部分塞住(非密封)。將小瓶裝載至不鏽鋼托盤中且插入LSL1000 (商標)冷凍乾燥機中。將擱板溫度設定為5℃。接著根據習知程序進行冷凍乾燥循環。
在冷凍乾燥循環完成後，用經無菌過濾之氮氣將冷凍乾燥機回填至500托(約666毫巴或66,600帕斯卡)之設定值，且使用塞子完全封閉小瓶。隨後使用經無菌過濾之空氣使冷凍乾燥機通氣達到大氣壓且自冷凍乾燥機卸載小瓶。
各小瓶含有呈固體狀之冷凍乾燥(凍乾)調配物。
實例 5 自本發明之凍乾固體組合物復原本發明之醫藥學水性溶液調配物
如下復原小瓶中之實例4中所製備之凍乾固體組合物。
使用注射器將灌注用水(3 ml)注入含有實例4中所製備之凍乾組合物的小瓶中。使混合物旋轉直至獲得無顆粒溶液。
實例 6 製備包含 10 mg/ml 之 1-(4-{[4-( 二甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-3-[4-(4,6- 二嗎啉 -4- 基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 脲、 5% w/v 2- 羥丙基 -β- 環糊精 及乳酸的醫藥學水性溶液調配物之凍乾組合物
用灌注用水(1275 mL)稀釋DL-乳酸(4.505 g，30 mM)。添加2-羥丙基-β-環糊精(92.85% w/w調節之效價) (80.775 g，35.7 mM)且攪拌溶液直至獲得無顆粒溶液。向溶液中添加1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲(15.00 g，16.24 mM)且攪拌直至獲得無顆粒溶液。在攪拌下添加灌注用水以達到1500 mL之目標體積。
將(上述)本發明之醫藥學水性溶液調配物填充至20 mL小瓶中，達到7 ml之目標體積。用20 mm Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (商標)塞子將小瓶部分塞住(非密封)。將小瓶裝載至不鏽鋼托盤中且插入LSL1000 (商標)冷凍乾燥機中。接著根據習知程序進行冷凍乾燥循環。
在冷凍乾燥循環完成後，用經無菌過濾之氮氣將冷凍乾燥機回填至500托(約666毫巴或66,600帕斯卡)之設定值，且使用塞子完全封閉小瓶。隨後使用經無菌過濾之空氣使冷凍乾燥機通氣達到大氣壓且自冷凍乾燥機卸載小瓶。
各小瓶含有呈固體狀之冷凍乾燥(凍乾)調配物。
製備包含 1-(4-{[4-( 二甲胺基 ) 哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )-3-[4-(4,6- 二嗎啉 -4- 基 -1,3,5- 三嗪 -2- 基 ) 苯基 ] 脲、 β- 環糊精 或 γ- 環糊精 及醫藥學上可接受之有機或無機酸的醫藥學水性溶液調配物之其他實例
以下列表之實例(藉由打勾或打叉指示)(目標體積=100 ml)係使用與實例1至3之方法類似的方法，使用列表於下文中之成分規格製備。
此等實例係藉由歐洲藥典方法2.9.20中所定義之目視方法及如實例1中所描述的OPM方法兩者分析。結果亦列表於下文中。
在此表中，「無顆粒
」意謂調配物為視覺上澄清的且不含可見微晶或微粒，且符合如先前所描述的所需之「澄清溶液」的定義。 
關鍵詞 API
=1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲
*=以外消旋形式使用之酸HPBCD
=2-羥丙基-β-環糊精SBECD
=磺基丁醚-β-環糊精γ CD
=γ-環糊精α CD=
α-環糊精(1)
=無顆粒(且非乳白色)。所有此等所研究之實例皆不含可見微晶或顆粒物質且符合如先前所描述的所需之「澄清溶液」的定義。(2)
=顆粒懸浮液
本發明之凍乾固體調配物的化學穩定性
根據實例6製備本發明之凍乾調配物的樣品(「樣品A」)。
單獨的一部分樣品A各自容納於20 mL透明小瓶中且一份在25℃/60%相對濕度(「RH」)下儲存6個月，且另一份在40℃/75% RH下儲存6個月。
在如上儲存6個月之後，使用超高效液相層析法(UHPLC)，使用以下方法測試各單獨樣品之化學純度，以量測在測試期間之任何化學降解。
UHPLC 方法
溶液、樣品、標準物及UHPLC方法如下：參考標準物 ：
具有已知效價值之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲。稀釋劑 ：
乙腈/水/三氟乙酸(750:250:1 v/v/v)移動相 A ：
乙腈/水/三氟乙酸(97:3:1 v/v/v)移動相 B ：
乙腈/三氟乙酸(1000:1 v/v)。
(注意：可使用適當組分比率製備體積更大或更小之溶液)
標準及檢驗標準製劑：
• 精確製備兩份1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲參考標準物於稀釋劑中之濃度為約0.2 mg/mL (+/-10%)之溶液，且精確記錄兩者之濃度。此等為標準及檢驗標準製劑。
敏感性溶液 ：
• 使用稀釋劑將標準製劑精確地稀釋至濃度為約0.1微克/毫升之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲。
樣品製備：
• 在儲存之後如下復原樣品A：在20 ml小瓶中向各樣品添加7.0 ml水，震盪小瓶以溶解固體且等待氣泡消失。將1.0 ml溶液轉移至50 ml量瓶中。用稀釋劑稀釋至設定體積。
層析條件：
• 液相層析系統--具有380 µl Jet Weaver™之Agilent 1290 Infinity II™
• 管柱：Waters BEH C18™15 cm×2.1 mm，1.7 µm或等效物
• 管柱溫度：20℃
• 注射體積：2 µL
• 流動速率：0.25 mL/min。
• 流量槽：G4212-60008，10 mm路徑長度，1.0 µL
• 偵測：240 nm/4 nm狹縫寬度下之UV
• 運行時間：77分鐘
• 移動相A
• 移動相B
• 洗針溶液(needle wash solution)：水/乙腈(95:5 v/v)，多重洗滌，20 s。
• 密封洗滌溶液(seal wash solution)：水/丙-2-醇(90:10 v/v)
線性梯度表：
說明性註釋
在開始分析之前，用移動相調節UHPLC系統。
在操作樣品之前，藉由使用上述層析條件注入空白稀釋劑、敏感性溶液及標準製劑來確保系統適於使用。
在初始UHPLC設置時或在系統之任何顯著改變之後必須滿足以下準則。建議在測試系統適合性之前注入至少一個調節空白。 
*使用所有系統適合性(可重複性)注射之平均值。
**指用於效率及峰不對稱性之美國藥典(USP)計算方程式。
根據以上層析條件注入檢驗標準製劑。此檢驗標準製劑之反應因數(自標準物之面積、標準重量、稀釋因數及純度因數計算)必須在標準製劑之±2%內。
在證實系統適合性之後，根據以上層析條件注入空白溶液、標準製劑及所製備之測試樣品，隨後注入標準製劑。建議在標準製劑注射之間注入不超過6個測試樣品。對於每次注射(標準及樣品)，量測各層析圖中之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲峰的滯留時間及面積。對於每次樣品注射，亦量測存在於樣品注射中，但未出現在空白注射中之任何峰的滯留時間及峰面積。不整合梯度假影(若存在)。同比較空白注射層析圖與樣品層析圖，以測定樣品中哪些峰與空白及梯度假影峰有關。計算降解產物之% w/w且報導等於或高於0.05% w/w之個別降解產物峰。未知降解產物應根據其相對滯留時間來個別地報導。已知降解產物應根據名稱來個別地報導。
結果概述於下表中。
關鍵詞
• NMT=不超過。
• RRT=相對滯留時間
降解產物 1 
降解產物 2 、 3 及 4
此等降解產物各自僅由其RRT表徵。
樣品
A
結果
結論
結果表明樣品A在25℃/60% RH下保持化學穩定達至少6個月，且在40℃/75% RH下保持化學穩定達至少6個月。
1‧‧‧無光澤黑色面板
2‧‧‧防炫白色面板
3‧‧‧防炫白色面板
4‧‧‧可調節式燈座
圖 1
再現出版物「歐洲藥典方法2.9.20」之圖2.9.20.-1且描述由檢視台組成的裝置，該檢視台包括： 保持在豎直位置之大小適當的無光澤黑色面板(1)； 在黑色面板旁保持在豎直位置之大小適當的防炫白色面板(2)； 在豎直面板底部保持在水平位置之大小適當的防炫白色面板(3)； 及配有適合的經遮光的白色光源且配有適合的散光器(含有兩根各長525 mm之13瓦特螢光燈管的檢視照明器係適合的)之可調節式燈座(4)。將在檢視點處之照明強度維持在2000 與3750勒克司之間，但對於彩色玻璃及塑膠容器較佳使用更高的值。
Claims (35)
- 一種醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之化合物或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽、醫藥學上可接受之有機或無機酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中存在足夠的該醫藥學上可接受之有機或無機酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液，其中該化合物或其醫藥學上可接受之有機或無機酸式鹽及醫藥學上可接受之有機或無機酸係選自由下列所組成之群：(i)該化合物或其乳酸鹽及乳酸，其中該化合物以6至小於35mg/ml之溶液濃度存在；(ii)該化合物或其乙酸鹽及乙酸，其中該化合物以3至小於20mg/ml之溶液濃度存在；(iii)該化合物或其順丁烯二酸鹽及順丁烯二酸，其中該化合物以3至小於35mg/ml之溶液濃度存在；(iv)該化合物或其丁二酸鹽及丁二酸，其中該化合物以3至小於70mg/ml之溶液濃度存在；(v)該化合物或其檸檬酸鹽及檸檬酸，其中該化合物以3至小於60mg/ml之溶液濃度存在；(vi)該化合物或其蘋果酸鹽及蘋果酸，其中該化合物以3至小於70mg/ml之溶液濃度存在；(vii)該化合物或其酒石酸鹽及酒石酸，其中該化合物以3至小於70mg/ml之溶液濃度存在； (viii)該化合物或其鹽酸鹽及鹽酸，其中該化合物以3至小於65mg/ml之溶液濃度存在；及(ix)該化合物或其磷酸鹽及正磷酸，其中該化合物以4至小於55mg/ml之溶液濃度存在。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其中該化合物以至少6mg/ml之溶液濃度存在
- 如請求項1或2之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至小於35mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至小於35mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1- 基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至小於35mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲之乳酸鹽、乳酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4- (二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至25mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項4之醫藥學水性調配物，其中所使用之該醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)或γ-環糊精。
- 如請求項9之醫藥學水性調配物，其中所使用之該醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精為2-羥丙基-β-環糊精或γ-環糊精。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至小於30mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及磺基丁醚-β-環糊精(SBECD)以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至小於35mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及2-羥丙基-β-環糊精以得 到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乳酸及2-羥丙基-β-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乳酸鹽、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以6至30mg/ml之溶液濃度存在，且其中該乳酸濃度為10至100mM且該2-羥丙基-β-環糊精濃度為15至120mg/ml以得到澄清溶液。
- 如請求項3之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲、乳酸、2-羥丙基-β-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以10至30mg/ml之溶液濃度存在，且其中該乳酸濃度為20至100mM且該2-羥丙基-β-環糊精濃度為35至120mg/ml以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其乙酸鹽、乙酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至15mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的乙酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其順丁烯二酸鹽、順丁烯二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至30mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的順丁烯二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其丁二酸鹽、丁二酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的丁二酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1- 基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其檸檬酸鹽、檸檬酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至55mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的檸檬酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其蘋果酸鹽、蘋果酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的蘋果酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其酒石酸鹽、酒石酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至65mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的酒石酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其鹽酸鹽、鹽酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4- (二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以3至60mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的鹽酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲或其磷酸鹽、正磷酸、醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲以4至50mg/ml之溶液濃度存在，且其中存在足夠的正磷酸及醫藥學上可接受之β-環糊精或γ-環糊精以得到澄清溶液。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其中使用10至200mM的該醫藥學上可接受之有機或無機酸。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其中使用2至30% w/v之該環糊精。
- 一種凍乾調配物，其可藉由冷凍乾燥如請求項1至25中任一項之醫藥學水性調配物而獲得。
- 如請求項26之凍乾調配物，其可藉由冷凍乾燥如請求項1至25中任一項之醫藥學水性調配物而獲得，其視情況含有增積劑。
- 如請求項27之凍乾調配物，其中該增積劑為甘露醇。
- 一種醫藥學水性溶液調配物，其可藉由使用水或包含張力調節劑之水性溶液復原或組成如請求項26至28中任一項之凍乾調配物而以澄清溶液形式獲得。
- 如請求項29之醫藥學水性溶液調配物，其中該張力調節劑為右旋糖、蔗糖或甘露醇或其中任何兩者或更多者之混合物。
- 如請求項1之醫藥學水性溶液調配物，其視需要經調節以具有適用於非經腸投藥之pH值。
- 如請求項31之醫藥學水性溶液調配物，其視需要經調節以具有適用於靜脈內投藥之pH值。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其係用作藥物。
- 如請求項1之醫藥學水性調配物，其係用於治療癌症。
- 一種如請求項1至32中任一項之調配物之用途，其係用於製造用以治療哺乳動物中之癌症之藥物。
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