TWI660729B - 配方 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種藥學水性配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三

Description

配方
本發明關於一種藥學配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、或其藥學可接受之鹽。更特別的是，本發明關於一種藥學水性配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、或其藥學可接受之鹽，該藥學水性配方為澄清溶液。此配方特別適於靜脈內投予病患。
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲及其製備係揭示於WO2009/143313。該化合物為PI3激酶及mTOR之抑制劑，其可用於治療癌症。
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之結晶形式及其製備方法係揭示於WO2010/096619。
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6- 二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲具有以下化學結構：
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲
1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲可製備成結晶形式且在25℃及60%相對濕度(RH)下以此形式化學及物理安定至高達3年。然而，該自由鹼的水溶性不足以製備適於靜脈內或非經腸投予所需之治療劑量水準的水溶液配方。
需要發展1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的藥學可接受之配方，其(a)於儲存時具有化學安定性(例如在25℃及60% RH下)，及/或(b)將促進該藥物有效靜脈內(或非經腸)投予至哺乳類，包括人類。
較佳地，有鑑於該1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之特別藥物動力及生物利用率特徵，該配方適於該藥物的靜脈內投予。
重要的是，任何藥物之靜脈內配方均為溶液以促進安全及有效投予病患。其必須無粒子，且不形成凝膠或懸浮物。以澄清水溶液為佳。
澄清溶液係界定為基本上無任何在目視檢查時可觀察到的可見微粒子之目視澄清溶液。通常，若觀察到任何微粒子物質，由於會發生血管阻塞，該配方不適於靜脈內投予且不應使用。因此，有鑑於目視測試之品質性質，用語「基本上無任何可見微粒子」通常應用於未觀察到可見微粒子時。
微粒子物質可界定如下：
‧斑-在無放大情況下無法判定其形狀的離散粒子
‧煙霧或漩渦-看起來像煙霧或龍捲風之細微粒子，且經常源自樣本瓶底部並隨該瓶轉動而向上盤繞
‧絮凝材料-鬆散聚集之粒子或柔軟片狀物
‧具有可描述於玻璃狀、金屬樣貌等之確定形狀或特徵的微粒子。
該目視檢查可根據歐洲藥典方法2.9.20標題為「微粒子污染：可見粒子("Particulate contamination：visible particles)」中所界定的方法進行。該方法藉由可能存在溶液中之氣泡以外的外來可移動之未溶解粒子來判定注射液及輸液的微粒子污染。該測試意在提供非經腸溶液關於可見粒子方面之品質的目視評估之簡單過程。亦可使用其他已驗證方法。
在歐洲藥典方法2.9.20中，設備(見圖2中所示之"Figure 2.9.20.-1")包括檢視站，其包含：
‧以垂直位置固持之適當大小的無光黑色板
‧在該黑色板旁以垂直位置固持之適當大小的不眩光 白色板
‧與適用具陰影之白光源配接且具有適用光漫射器的可調整燈座(含有兩個長度各為525mm的13瓦螢光燈管之觀看照明器可適用)。在觀看點之照明強度維持在2000勒克斯與3750勒克斯之間，惟就彩色玻璃及塑膠容器而言，較高值係較佳。
該方法陳述：「從該容器移除任何黏附標籤並清洗且乾燥外部。輕柔轉動或倒轉該容器，確使不引入氣泡，並在白色板前方觀察約5秒。在黑色板前方重複該過程。記錄任何粒子之存在。」
現已意外發現藉由以下藥學水溶液配方解決該技術問題，該藥學水性配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、或其乳酸鹽、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以低於6mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足乳酸以提供澄清溶液；或1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、或其磷酸鹽、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液(下文稱為「本發明配 方」)。
此種配方可以靜脈內或非經腸方式直接投予至病患(以避免降解發生)，較佳係添加張力調節劑。或者，為了在稍後日子再投予病患，此種隨意地含有增積劑及/或張力調節劑的配方可先冷凍乾燥以製備於儲存時化學安定較佳至少2年的凍乾固體組成物，然後可在藉由靜脈內(或非經腸)途徑投予病患之前才構成或重建該凍乾固體組成物，以提供澄清水溶液，較佳係視需要添加張力調節劑。
已發現使用在2.5至5.5mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之較佳濃度下，本發明配方中所使用之乳酸或正磷酸的替代酸造成含有微粒子物質或膠凝之雲霧狀配方，且不會形成供靜脈內(或非經腸)投予病患所需之基本上澄清、無粒子溶液。
關於包含乳酸之配方：
‧已發現在6mg/ml或更高之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲溶液濃度下，未獲得或未一致地獲得呈靜脈內投予病患所需之pH的必要澄清溶液。
‧較佳係本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以低於6mg/ml之溶液濃度存 在，且存在充足乳酸以提供澄清溶液。
‧本發明配方中之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的濃度可為1至5.5mg/ml、2至5.5mg/ml、或3至5.5mg/ml(以所指名之自由鹼計算)。
‧較佳地，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以2.5至5.5mg/ml之溶液濃度存在。
‧較佳地，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在。
‧較佳地，當使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之自由鹼時，高於2.5莫耳當量之乳酸存在於本發明配方中。更佳地，3至10、、高於2.5至8.0、或3.5至4.5莫耳當量之乳酸存在於本發明配方中。最佳地，約4.1莫耳當量之乳酸存在於本發明配方中。
‧較佳地，當使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之自由鹼時，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以5.0至5.5mg/ml之溶液 濃度存在，且存在至少2.5莫耳當量之乳酸。
‧較佳地，當使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之自由鹼時，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在至少2.5莫耳當量之乳酸。
‧較佳地，當使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之自由鹼時，本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在至少2.5莫耳當量且足以確保形成澄清溶液之量的乳酸。
‧應注意的是1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲與乳酸形成1：1(莫耳當量)乳酸鹽。本發明配方可使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲自由鹼或使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之乳酸鹽製備。當使用乳酸鹽時，較佳係使用高於1.5莫耳當量之乳酸以獲致高於2.5莫耳當量之乳 酸較佳下限存在於本發明配方中。
‧較佳地，本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲乳酸鹽、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在至少1.5莫耳當量且足以確保形成澄清溶液之量的乳酸。
‧DL-乳酸、D-乳酸或L-乳酸、或其任何組合可用於本發明配方。較佳地，使用DL-乳酸。
‧較佳地，本發明配方之pH不大於3.7。更佳地，本發明配方之pH為3.0至3.7、3.3至3.6、或3.4至3.5。
‧在較佳實施態樣中，本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以至高達5.5mg/ml之溶液濃度存在，且存在高於2.5莫耳當量且足以確保形成pH不大於3.7之澄清溶液之量的乳酸。
‧在較佳實施態樣中，本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-([4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4- (4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在至少4.1莫耳當量且足以確保形成pH不大於3.7之澄清溶液之量的乳酸。
‧1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式可用以製備本發明配方。較佳地，所使用的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式具有主要峰在約16.2、17.3、18.4、18.9、19.9、20.9及23.1度2θ(+/- 0.2度2θ)的PXRD圖案(使用Bruker D4繞射儀及銅K-α輻射所測量)。該1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式與該鹽之其他已知形式的區別在於特徵峰在約6.5、15.9、20.9、22.1及23.1度2θ(+/- 0.2度2θ)。
關於包含正磷酸之配方：
‧較佳係本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液。
‧較佳地，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中1- (4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以3.0至3.5mg/ml之溶液濃度存在。
‧較佳地，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中使用至少5莫耳當量之正磷酸。
‧較佳地，本發明提供一種藥學水溶液配方，其中使用5至7莫耳當量之正磷酸。
‧在較佳實施態樣中，本發明提供一種藥學水溶液配方，其包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，存在5至7莫耳當量且足以確保形成澄清溶液之量的正磷酸。
‧較佳地，所製備之配方在靜脈內投予之前的pH為2至2.5。然後該pH較佳係調整至3.0至4.5以供靜脈內投予。
‧若使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之磷酸鹽，此較佳係使用正磷酸製備。
若本發明配方待冷凍乾燥以提供凍乾固體組成物，較佳係在該冷凍乾燥程序開始之前添加增積劑至該配方。該增積劑之主要功能係提供冷凍乾燥固體不崩潰之結構完整性，其使得能在投予之前構成該水性配方時能快速重建， 且其亦應促進有效率凍乾。增積劑通常於配方中之溶質總質量少於2g/100ml時使用。亦可添加增積劑以獲致與血液的等滲性。該增積劑係選自醣、糖醇、胺基酸或聚合物，或為其任二或多者的混合物。較佳地，該增積劑為糖或糖醇、或其混合物。較佳地，該糖為蔗糖。較佳地，該糖醇為甘露醇。
凍乾固體組成物之重建可藉由添加在凍乾之前存在的必要量之水而獲致，以獲得澄清溶液。然後可在使用前添加張力調節劑。
凍乾固體組成物之構成可藉由使用適當量之水及/或適用張力調節劑之水溶液獲致，以確保獲得澄清溶液。
張力調節劑必須在藉由注射將該配方靜脈內或非經腸投予病患之前存在以避免紅血球皺縮或溶血，及減緩或避免病患疼痛及不舒服。此需要待投予至病患的配方具有與該病患的血液大約相同的有效滲透壓。
適用之張力調節劑為非離子性張力調節劑，諸如甘油、山梨醇、甘露醇、蔗糖、丙二醇或右旋糖，或其任二或多者之混合物。較佳係該非離子性張力調節劑為右旋糖、蔗糖或甘露醇，或其任二或多者之混合物。
適於靜脈內投予之水性藥學配方通常具有3至9之pH。待靜脈內投予之本發明配方較佳具有3至4.5之pH。
本發明配方可用於治癒、緩和或預防治療哺乳類(包括人類)之癌症。待治療之癌症可選自由下列所組成之群 組：白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、攝護腺癌、肺癌、結腸癌、胰臟癌、腎臟癌、胃癌及腦癌。
使用本文所揭示之配方待藉由靜脈內途徑投予以供治療癌症的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的每週劑量較佳係在每週100至400mg/ml之範圍。
以下實施例說明本發明配方的製備。
圖1顯示來自實施例4製劑A之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式的PXRD圖案。
圖2顯示用於可見粒子之設備，參考歐洲藥典方法2.9.20：「Figure 2.9.20.-1.-用於可見粒子之設備」。
圖3顯示全尺寸之對照溶液(稀釋劑)的層析圖。
圖4顯示對照溶液(稀釋劑)的放大層析圖，其中該溶劑峰及系統峰會視儀器而定。
實施例1
製備包含5mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲及DL-乳酸之藥學水溶液配方
將D,L-乳酸(334mg)溶解於輸液用水中以補至總體積為100ml的溶液。將1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲(200mg)溶解於37ml之該乳酸溶液，使用Ultra Turrax T25(商標)均質機混合120分鐘，並在超音波槽中音波該溶液10分鐘。然後使用磁性攪拌器攪拌該混合物一夜以提供澄清溶液。使用量瓶將此與乳酸溶液構成40ml體積。在層狀氣流(LAF)箱中使用0.2μm耐綸過濾器將該溶液過濾至50ml乾淨小瓶。將前5ml之經過濾溶液用以濕潤該過濾器，並作為該經過濾溶液的非代表性樣本丟棄。使用乾淨之lyo塞頭及掀起式瓶蓋將小瓶夾捲且密封。目視檢查該溶液並發現其為澄清無色溶液。
實施例2
製備(a)5mg/ml包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、DL-乳酸及甘露醇之藥學水溶液配方；及(b)製備其凍乾固體組成物
(a)將36,100g之用於注射的水秤入容器。緩慢添加125.82g之DL-乳酸(90.6%純度，非經腸級)並攪拌該混合物直到乳酸溶解。緩慢添加195.3g之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲並攪拌該混合物直到該材料溶解。逐漸添加1900g之甘露醇粉末(非經腸)並攪拌該混合物直到該材料 溶解。添加用於注射的水以將該溶液補足成總重量為38,760g，並再攪拌該溶液10分鐘。檢查pH且發現為3.4且溶液溫度為29.3℃。該溶液係通過生產線上之0.45μm澄清過濾器及0.22μm過濾器裝配件滅菌過濾。然後將該溶液填充至50mL小瓶，其目標填充體積為每個小瓶20.8mL。該等小瓶各係以20mm Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised(商標)塞頭部分塞住(未密封)。
(b)然後將該等小瓶載入不鏽鋼網並置入LSL1000(商標)冷凍乾燥機。架溫設於5℃。使用下述方法進行冷凍乾燥循環。
以經滅菌過濾之氮回填該冷凍乾燥機至約700mbar(70,000帕)之設定點，並使用塞頭完全封閉該等小瓶。該冷凍乾燥機然後使用經滅菌過濾之空氣通風至大氣壓力，並從該冷凍乾燥機卸下該等小瓶。
每一小瓶含有呈白色固體的冷凍乾燥(凍乾)配方。
實施例3
從凍乾固體組成物重建5mg/ml包含1-(4-{[4-(二甲胺基) 哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲、DL-乳酸及甘露醇之藥學水溶液配方
於實施例2(b)中製備之凍乾固體組成物樣品的小瓶係如下重建。
將大約25ml之用於注射的水置入注射器並將0.2微米之PVDF過濾膜附接至該注射器。經由該膜過濾大約5ml之水且丟棄。然後將20ml之留在該注射器中的水過濾至含有如實施例2(b)中製備之凍乾固體組成物的50ml小瓶中。在該小瓶中轉動該混合物直到獲致澄清無色溶液。
如下分析該重建之溶液：
(a)pH
於23.2℃測得該小瓶中之溶液的pH為pH=3.52。
(b)重建溶液之目視外觀
使用根據上述歐洲藥典方法2.9.20之方法目視檢查重建的小瓶其中一者。該方法係設計以觀察任何可見粒子的存在。
藉由該方法，在Verivide DCAC60(商標)燈箱中對著無光黑色板及白色板使用3250勒克斯測光計讀數目視檢查該小瓶中的溶液。
結果顯示重建獲致澄清無色溶液，其不含微粒子物質。
(c)次可見粒子之分析
使用HIAC設備(商標)藉由使用根據美國藥典36<788>方法1(「遮光粒子計數測試(Light Obscuration Particle Count Test)」所定義的次可見微粒子測定方法評估小瓶中之溶液的次可見粒子存在。由於USP 36<788>方法1之標準界定次可見微粒子物質的最廣可能接受限制，為了使溶液適於非經腸或靜脈內投予，該等結果必須遵從該標準。此測試陳述如下：
「測試1.B(用於非經腸輸液之溶液或用於注射之溶液供應於標稱含量少於100mL的容器中)-若存在於受測單元中之粒子平均數目為每個容器不超過6000個等於或大於10μm之粒子且每個容器不超過600個等於或大於25μm之粒子，則該製備符合該測試」。
藉由該方法，首先，合併10個小瓶溶液樣本。從該合併溶液移出四個各少於5mL之樣本，且就各樣本而言，使用HIAC HRLD 400(商標)感測器計數等於或大於10μm及25μm的粒子之數目。略去第一樣本所獲得的結果。對於剩餘三個樣本各者，計算每個容器之粒子的平均數目並與USP 36<788>測試1.B之要求比較。該等樣本各符合USP 36<788>測試1.B對於適於非經腸或靜脈內投予之溶液的可接受標準。
實施例4
製備1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-(4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式製劑A：
將1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲(52mg)秤入2ml小瓶。將22mg/ml之L-乳酸於98：2 v/v乙酸乙酯：二甲基甲醯胺(0.5ml)中的溶液添加至該小瓶。該漿體於約23℃攪拌24小時。該漿體然後經過0.2μm耐綸離心過濾器過濾以分離該結晶之標題化合物。
藉由PXRD(見下文「研究7」)使用Bruker D4(商標)繞射儀及銅K-α輻射分析產物，並提供示於圖1之圖案。
製劑B：
將1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲(52mg)秤入2ml小瓶。將22mg/ml之L-乳酸於98：2 v/v乙酸乙酯：二甲基甲醯胺(0.5ml)中的溶液添加至該小瓶。以5℃/分鐘之速率將該漿體加熱至60℃，保持在60℃ 20分鐘，然後以0.1℃/分鐘冷卻至5℃，保持在該溫度直到分離(加熱步驟開始之後24小時)。該漿體經過0.2μm耐綸離心過濾器過濾以分離該結晶之標題化合物。
藉由PXRD(見下文「研究7」)使用Bruker D4繞射儀及銅K-α輻射分析產物，並提供與圖1所示之圖案一致的圖案。
關於本發明進行以下研究。
研究
1.關於使用各種酸的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之3mg/ml水性配方的研究
製程
如下製備九個個別酸性緩衝溶液以使得各種酸以約6.8莫耳當量使用(除非其中另有指定)： (WFI=輸液用水)(*90% w/w於水中之DL-乳酸)
針對上述製備之各酸緩衝劑使用三個1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之約3mg/ml樣本進行安定性測試。該等樣本係如下藉由將所需量秤入每一小瓶，使用目標重量為15.45mg之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲(因97.1% API活性所致)而製備：
將5mL之個別緩衝劑引入該小瓶中之經秤重樣本，該等小瓶各藉由夾捲蓋封閉然後以保護膜密封。將該等小瓶放置於25℃之烘箱中的滾子床上5天。
結果
在5天期間結束時，測量各樣本之pH並使用如歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱目視觀察每一樣本，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視 檢查以識別未溶解的固體粒子。
發現在實驗過程期間有六個小瓶從該滾子掉落，意謂著該等小瓶實際滾動的確切時間未知。該等樣本在以下「pH結果」及「目視觀察」表中係以星號(*)標記。
於25℃下5天之後的pH結果
於25℃下5天之後的樣本目視觀察
結論
該等結果顯示含有1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲及DL-乳酸之3mg/ml樣本在25℃下5天之後獲致澄清溶液。所有其他樣本除了一者(正磷酸-N=2樣本)以外均無法獲得澄清溶液。如此，DL-乳酸及正磷酸以外的酸會不適於製備具有所需API(活性藥學成分)濃度之供靜脈內投予病患的藥學水溶液配方。
2.關於使用各種酸的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之3mg/ml及4mg/ml水性配方的研究
製程
(a)如下製備四種個別酸性緩衝劑溶液以供用於該3mg/ml配方，以使用約6.8莫耳當量之個別酸： (WFI=輸液用水)
針對上述製備之各酸緩衝劑使用三個1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之約3mg/ml樣本進行安定性測試。該等樣本係如下藉由將所需量秤入每一小瓶，使用目標重量為15.45mg之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲(因97.1% API活性所致)而製備：
(b)個別酸性緩衝劑溶液以如下供用於該4mg/ml配 方，以使用約5.1莫耳當量之個別酸(除非其中另有指定而製備)： (WFI=輸液用水)(*90% w/w於水中之DL-乳酸)
針對上述製備之各酸緩衝劑使用三個1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之約4mg/ml樣本進行安定性測試。該等樣本係如下藉由將所需量秤入每一小瓶，使用目標重量為20.60mg之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲(因97.1% API活性所致)而製備：
針對上述(a)及(b)二者的配方，將5mL之個別緩衝劑引入小瓶中之經秤重樣本，且該等小瓶各藉由夾捲蓋封閉並以保護膜密封。將該等小瓶放置於25℃之烘箱中的滾子床上5天。
結果
在5天期間結束時，測量各樣本之pH並使用如歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱目視觀察每一樣本，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。
於25℃下5天之後的pH
3mg/mL
4mg/mL
於25℃下5天之後的樣本目視觀察
3mg/mL
4mg/mL
結論
該等結果顯示含有1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲及D-乳酸、L-乳酸或DL-乳酸之3mg/ml及4mg/ml樣本在25℃ 5天之後獲致澄清溶液。
該等結果顯示含有1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲及磷酸之3mg/ml樣本亦在25℃ 5天之後獲致澄清溶液。
所有其他樣本均無法獲致澄清溶液，且除DL-乳酸、D-乳酸、L-乳酸及正磷酸以外的酸不適於製備具有所需 API濃度之供靜脈內投予病患的藥學水溶液配方。
3.有關使用DL-乳酸的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之水性配方在不同pH及濃度下的研究
製程
(a)根據下列條件製備用於製備3mg/ml、5mg/ml、5.5mg/ml、6mg/ml及6.5mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的配方之緩衝劑溶液(WFI=輸液用水)(*90% w/w於水中之DL-乳酸)。
‧3mg/mL在10mL規模之0.9莫耳當量等於4.39mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(1)
‧3mg/mL在10mL規模之2.25莫耳當量等於10.98mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(2)
‧3mg/mL在10mL規模之3.7莫耳當量等於17.99mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(3)
‧5mg/mL在10mL規模之0.9莫耳當量等於7.32mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(4)
‧5mg/mL在10mL規模之2.25莫耳當量等於18.29mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(5)
‧5mg/mL在10mL規模之3.7莫耳當量等於30mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(6)
‧5mg/mL在10mL規模之7.2莫耳當量等於58.54mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(7)
‧5mg/mL在10mL規模之10.8莫耳當量等於87.80mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(8)
‧5.5mg/mL在10mL規模之2.25莫耳當量等於20.12mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(9)
‧5.5mg/mL在10mL規模之3.7莫耳當量等於33mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(10)
‧5.5mg/mL在10mL規模之10.8莫耳當量等於96.58mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(11)
‧6mg/mL在10mL規模之3.7莫耳當量等於36mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(12)
‧6mg/mL在20mL規模之3.7莫耳當量等於72mg之DL-乳酸*於20mL WFI中。(14)
‧6.5mg/mL在10mL規模之3.7莫耳當量等於39mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(13)
‧6.5mg/mL在20mL規模之3.7莫耳當量等於78mg之DL-乳酸*於10mL WFI中。(15)
於10ml(*20ml於下表中有表示時)之量瓶中使用WFI，使用以下DL-乳酸重量(** 90% W/W於水中之DL-乳酸)製備緩衝劑溶液：
(b)將以下量之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之量秤入小瓶(注意1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲具有97.1%之活性，並將針對此活性校正以下目標重量)。
將5mL之對應DL-乳酸緩衝劑添加至小瓶中之API，然後將每個小瓶以夾捲蓋封閉並以保護膜密封。
將樣本1至11放置於室溫下且為50rpm之滾子床上約21.5小時。
將樣本12及13放置於室溫下且為50rpm之滾子床上約23小時。
將樣本14及15放置於室溫下且為50rpm之滾子床上約25小時。
約21.5/23/25小時期間之後的結果
在指定滾動期間結束時，測量各樣本之pH並使用如 歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱目視觀察每一樣本，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。
pH
目視評估
進行以下觀察：
‧樣本7、8及11顯示出在放置於滾子床上2小時內變成溶液
‧樣本6顯示出在放置於滾子床上4小時內變成溶液
‧樣本3及10顯示出在放置於滾子床上20小時內變成溶液。
結論
在約24小時期間之後，歸納出為獲致澄清溶液，1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之溶液濃度必須低於6mg/ml且高於2.5莫耳當量之DL-乳酸必須用於該配方中。然而，上述樣本14及15的結果顯示在分別為3.6及3.7莫耳當量之DL-乳酸下，6mg/ml及6.5mg/ml二者溶液濃度的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲可獲致澄清溶液。當與樣本12及13之結果比較時，樣本14及15之結果反映出可能存在會形成澄清溶液及非澄清溶液二者的介穩區。
72小時期間之後的結果
在上述約21.5小時滾動期間之後，將樣本1至11貯存在室溫下且不再滾動，以提供約72小時之總實驗期間。觀察到一些在起初約21.5小時滾動期間之後不呈溶液的樣本在總共72小時期間結束時變成溶液。
在上述約25小時滾動期間之後，將樣本14至15在室溫下滾動貯存，以提供約73小時之總實驗期間。
該等樣本係使用如歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱進行目視評估，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。亦測量pH。結果如下：
(i)於72小時之後目視評估
(ii)比較約24小時及72小時期間之後之pH結果及目視評估
結論
在總共72小時實驗期間之後，可歸納出5及5.5mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3- [4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的溶液濃度(其中該配方中使用至少2.3莫耳當量之DL-乳酸)可獲致澄清溶液。使用3mg/ml之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的溶液濃度(其中該配方中使用高於2.5莫耳當量之DL-乳酸)亦可獲致澄清溶液。上述樣本14及15的結果顯示在分別為3.6及3.7莫耳當量之DL-乳酸下，6mg/ml及6.5mg/ml二者溶液濃度的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基)苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲可獲致澄清溶液。當與樣本12及13之結果比較時，樣本14及15之結果反映出可能存在會形成澄清溶液及非澄清溶液二者的介穩區。
4.關於使用6.8莫耳當量之正磷酸的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之3mg/ml水性配方的研究
製程
如下製備約33.3mM之水性正磷酸溶液。將0.32569g之正磷酸分配至約80mL之輸液用水中。在量瓶中使用輸液用水將其補至100mL體積，且記錄pH為1.92。
想要3mg/mL濃度之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲而且此必須考慮到97.1%之藥效。
10mL之規模係據此決定，因此1-(4-([4-(二甲胺基) 哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的目標重量為30.9mg。使用下列重量於各20mL小瓶中製備三個API樣本：
10mL上述製備之正磷酸緩衝劑係使用空氣排量吸量管分配至各小瓶中。該等小瓶各以夾捲蓋封閉並以保護膜密封。
將該等樣本放置於室溫下之滾子床上約19小時。
該等樣本係使用如歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱進行目視評估，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。亦測量pH。結果如下：
稀釋
雖然藉由上述方法已獲得澄清、無粒子之溶液，但各樣本之pH太低而不適於靜脈內投予(pH係3至4.5為佳)。
因此將這3個樣本各稀釋至0.5mg/mL、0.1mg/mL及0.05mg/mL以鑑別pH是否提高至用於靜脈內投予的適當pH。將該經稀釋之樣本放置於滾子床上一夜以達到平衡。 亦測量pH。該等樣本之pH如下：
0.5mg/mL
0.1mg/mL
0.05mg/mL
該等樣本各者係使用歐洲藥典方法2.9.20(上述)之燈箱，對著黑色及白色背景檢查該等樣本來目視評估。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。觀察到各樣本為視覺上澄清之溶液。
結論
該等結果顯示可能以6.8莫耳當量之正磷酸調配澄清、無粒子之3mg/ml的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲水溶液配方。然而，該配方或其重建配方之pH不適於靜脈內投予，因此必須隨後稀釋至低於0.5mg/mL以獲致適於靜脈內投予的溶液pH。
當該等結果與上述乳酸配方所獲得結果比較時，當使用正磷酸時，可獲致之pH及1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲濃度較低。因此，乳酸通常比正磷酸更適於製備本發明之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲的靜脈內投予用水溶液配方。
5.關於使用乙酸的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之3mg/ml、4mg/ml及5mg/ml水性配方的研究
製程
為了製備33.3mM乙酸溶液，將0.2071g之冰醋酸分配至250mL玻璃燒杯，並添加大約80mL之WFI(輸液用水)。添加0.0138g之三水合乙酸鈉並溶解成溶液。在量瓶中使用WFI將該溶液補至100mL體積，且記錄pH為3.35。
希望三種API濃度(3、4及5mg/mL)，其必須考慮API效力為97.1%來校正。根據以下計算測定API重量。
‧30mg活性為30.9mg 1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲
‧40mg活性為41.2mg 1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1- 基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲
‧50mg活性為51.49mg 1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲
將以下重量分配至20mL玻璃小瓶中：
10mL上述製備之乙酸緩衝劑引入各秤重的樣本。該等小瓶各以夾捲蓋封閉並以保護膜密封。
將該等樣本放置於室溫下之滾子床上且使用如歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱進行目視評估，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。進行目視分析24小時、48小時、72小時及6天期間。
結果
在24小時、48小時、72小時及6天期間任一者之後，無樣本獲致澄清溶液。
該等樣本之pH評估如下：
(a)於48小時之後的pH檢查
緩衝劑初始pH=3.35
(i)關於3mg/mL樣本
(ii)關於4mg/mL樣本
(iii)關於5mg/mL樣本
(b)於6天之後的pH檢查
(i)關於3mg/mL樣本
(ii)關於4mg/mL樣本
(iii)關於5mg/mL樣本
結論
結果顯示，在3、4及5mg/ml濃度下，使用33.3mM乙酸的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲不會產生澄清溶液。所使用之3mg/ml水性配方含有約6.8莫耳當量之乙酸。所使用之4mg/ml水性配方含有約5.1莫耳當量之乙酸。所使用之5mg/ml水性配方含有約4.1莫耳當量之乙酸。
6.關於使用正磷酸1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之3及3.5mg/ml水性配方的研究
如下製備33.3mM之水性正磷酸溶液。將0.32767g之正磷酸分配至約75mL之輸液用水中。在量瓶中使用輸液用水將其補至100mL體積，且記錄pH為1.94。
想要1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之3及3.5mg/mL配方而且此必須考慮到97.1%之藥效。
所使用之3mg/ml水性配方含有約6.8莫耳當量之正磷酸。所使用之3.5mg/ml水性配方含有約5.9莫耳當量之正磷酸。
5mL之規模係據此決定，因此3mg/mL配方的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之目標重量為15.5mg，及3.5 mg/mL配方的目標重量為18.0mg。使用下列重量於各20mL小瓶中為每一配方製備三個樣本：
5mL上述製備之正磷酸緩衝劑係使用空氣排量吸量管分配至各小瓶中。該等小瓶各以夾捲蓋封閉並以保護膜密封。
將該等樣本放置於室溫下之滾子床上15小時。
該等樣本係使用如歐洲藥典方法2.9.20(上述)中所述的燈箱進行目視評估，對著黑色及白色背景檢查該等樣本。該樣本亦藉由使用窄(Tyndall)束光源照明測試，然後從與光束垂直之方向目視檢查以識別未溶解的固體粒子。觀察所有溶液為視覺上澄清的。亦測量pH。
結果如下(注意，33.3mM正磷酸的進入pH為pH=1.94)
3mg/mL
3.5mg/mL
結論
該等結果顯示可能以5.9莫耳當量之正磷酸調配澄 清、無粒子之3.0或3.5mg/ml的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲水溶液配方。
然而，pH讀數說明會需要稀釋以提供容許直接靜脈內或非經腸投予該等配方的適用pH。
當該等結果與上述乳酸配方所獲得結果比較時，當使用正磷酸時，可獲致之pH及1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲濃度較低。因此，乳酸較適用於製備適於靜脈內或非經腸投予的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之澄清、無粒子水溶液配方。
7. 1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式之特徵
PXRD分析
粉末X射線繞射(PXRD)分析係在Bruker D4(商標)繞射儀上使用銅輻射(波長：1.5406Å)進行。管電壓及安培值分別設於35kV及40mA。所使用之發散光柵為v6，且散射光柵設於0.499mm。使用可變接收光柵。藉由Vantec偵測器偵測繞射的輻射。使用5.4°/min(0.2sec/0.018°步幅)從2.0至55° 2θ的θ-2θ連續掃描。分析金剛砂標準 以檢查儀器對準。使用Bruker AXS軟體收集及分析數據。樣本係藉由將彼等放置於矽晶圓上而製備。使用DIFFRAC.EVA V3.1軟體視覺化並評估PXRD光譜。PXRD資料檔案(.raw)在峰搜尋之前未經處理。通常，使用臨限值1.3及寬度值0.3來進行初步峰指定。自動化指定之輸出係目視檢查以確保有效性及視需要進行人工調整。另外，若情況適當，在光譜內人工指定峰。從該列表手動移除關於安裝介質之在28.1° 2θ的峰。
為了使用Bragg-Brentano幾何形狀在用於本發明所報告之測量的Bruker儀器上進行X射線繞射測量，樣本通常係放置在平坦矽板上。藉由載玻片或等效物加壓樣本粉末以確保隨機表面及適當的樣本高度。然後將該樣本托座置入該儀器。將入射X射線束導引在該樣本，初始相對該托座的平面為小角度，然後移動通過在該入射光束與該托座平面之間的角度連續增大的弧。與此等X射線粉末分析相關之測量差異係由各式因素形成：(a)樣本製備中之誤差(例如樣本高度)，(b)儀器誤差(例如平坦樣本誤差)，(c)校正誤差，(d)操作者誤差(包括測定峰位置時存在的誤差)，及(e)材料性質(例如較佳定向及透明度誤差)。校正誤差及樣本高度誤差經常在所有峰沿相同方向移動時產生。使用平坦托座上時之樣本高度小幅差異將會導致PXRD峰位置大幅位移。系統研究顯示，在典型Bragg-Brentano構造使用Shimadzu XRD-6000，1mm之樣本高度差導致峰偏移高達1° 2θ(Chen等人；J Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2001；26,63)。該等偏移可從X射線繞射圖辨識，且可藉由補償該偏移(將系統校正因數應用至所有峰位置值)或重校正該儀器予以消除。如上述，藉由應用系統校正因數使峰位置一致，可能矯正來自各種不同機器的測量。通常，該校正因數將使來自Bruker測量之峰位置與預期的峰位置一致，及可在0至0.2° 2θ之範圍。
實施例4製劑A的1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式之PXRD圖案係提供於圖1，且其特徵為在使用銅K-α(CuKα)輻射之Bruker D4繞射儀上測量的以° 2θ(+/- 0.2° 2θ)及相對強度(2.5%)表示之下列峰列表：
該1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲L-乳酸鹽之結晶形式與該鹽之其他已知(半結晶)形式的區別在於特徵峰在約6.5、15.9、20.9、22.1及23.1度2θ(+/-0.2度2θ)。
7.本發明凍乾固體配方之化學安定性
分析在50mL澄清小瓶中之根據實施例2的方法製備之凍乾固體配方的樣本在25℃/60%相對濕度(RH)及40℃/75% RH下貯存之後在不同時間點的化學降解。針對每一條件評估數個樣本以承認在所選定時間點的代表性結果。
在6個月之後測試該等40℃/75% RH樣本。
在6個月、12個月、24個月及36個月之後測試該等25℃/60% RH樣本。
使用高效液相層析術(HPLC)使用以下方法以測量在測試期間的任何降解來測試樣本的化學純度。
HPLC法
用於HPLC法之溶液、樣本及標準係如下製備：
‧參考標準：具有已知效力值之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲
‧稀釋劑：乙腈/水(1：1 v/v)。
‧流動相A：10mM水性碳酸氫銨緩衝劑溶液，其pH 係以水性氫氧化銨溶液調整至9.8
‧流動相B：乙腈
‧樣本溶劑：將3mL之0.1N水性氫氯酸添加至1000mL量瓶並以稀釋劑(乙腈/水，1：1 v/v)稀釋至設定體積。充分混合。
注意：使用適當組分比可製備較大或較小體積之溶液。
標準及檢查標準製劑：
‧精確地製備兩個約2mg/mL(+/- 10%)之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲參考標準在樣本溶劑中的溶液，並精確地記錄二者濃度。此等為標準及檢查標準溶液。藉由使用該稀釋劑將該等溶液精確地稀釋至約2mg/mL之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲濃度來製造標準及檢查標準製劑。
靈敏度溶液：
‧使用該稀釋劑將該標準製劑精確地稀釋至大約0.06mg/mL之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲濃度。
樣本製劑：
‧兩個1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲之凍乾固體配方(根據實施例2之方法所製備)之重建係藉由添加20mL之水至各小瓶，搖晃該小瓶以溶解該固體及等待氣泡消失進行。將該溶液轉移至1000mL量瓶。以稀釋劑清洗各小瓶至少兩次，並將清洗液轉移至該量瓶。以稀釋劑稀釋至設定體積。
層析條件：
‧液相層析系統-例如，Waters 2695(商標)或Agilent 1100(商標)機器
‧管柱：Waters Xbridge C18(商標)，15cm x 4.6mm，3.5μm或等效物
‧管柱溫度：40℃
‧注射體積：20μL
‧流率：1.0mL/min
‧偵測：303nm之UV
‧運作時間：60分鐘
‧流動相A
‧流動相B
‧線性梯度表：
附註
藉由將流動相B泵送通過管柱直到獲得穩定基線(此通常費時約30分鐘)來準備HPLC機器。
在運作注射順序之前，以流動相A再平衡該層析系統(通常10至15分鐘)。
在運作樣本之前，確定該系統適於使用上述層析條件注射對照稀釋劑、靈敏度溶液及標準製劑。
在初始HPLC設定或在該系統有任何重大改變之後必須滿足以下標準。建議在測試系統適用性之前注射至少一種調理對照物(conditioning blank)。
注射根據上述層析條件之檢查標準製劑。該檢查標準製劑之反應因數(從該標準的面積、標準重量、稀釋因數及純度因數計算)必須在該標準製劑的±5%內。
在證明系統適用性之後，根據上述層析條件，注射該對照溶液、標準製劑及所製備之測試樣本，然後注射該標準製劑。建議在標準製劑注射之間注射不超過6測試樣本。對於每一注射(標準及樣本)，測量停留時間及各層析圖中之1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲峰的面積。對於 每一樣本注射，亦測量停留時間及在樣本注射中所存在的對照注射中不會出現之任何峰的峰面積。若存在梯度假影則不予整合。比較該對照注射層析圖與樣本層析圖來判定該樣本中之峰與該對照及梯度假影峰相關。計算降解物的%並報告在或高於0.05%之個別降解物峰。未知之降解物應以其相對停留時間個別報告。已知之降解物應以名稱個別報告。
結果彙總於下表。
關鍵字
‧NMT=不超過
‧NR=未報告
‧RRT=相對停留時間
‧所有%均為w/w
降解物1
降解物2
降解物3、4、5及6
此等各僅以其RRT表示特徵。
‧識別出降解物3、5及6為程序相關雜質，其不改變安定性，因此在36個月時間點時未報告。
結論
結果顯示，根據實施例2之方法製備的凍乾固體配方在50mL澄清小瓶中之樣本在25℃/60% RH下至少36個月及在40℃/75% RH下至少6個月具有化學安定性。

Claims (31)

  1. 一種冷凍乾燥配方，其可藉由將藥學水溶液配方冷凍乾燥而獲得，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0001
    -2-基)苯基]脲、或其乳酸鹽、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0002
    -2-基)苯基]脲係以低於6mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足乳酸以提供澄清溶液；或1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0003
    -2-基)苯基]脲、或其磷酸鹽、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0004
    -2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液。
  2. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0005
    -2-基)苯基]脲、或其乳酸鹽、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0006
    -2-基)苯基]脲係以低於6mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足乳酸以提供澄清溶液。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0007
    -2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0008
    -2-基)苯基]脲係以低於6mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足乳酸以提供澄清溶液。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0009
    -2-基)苯基]脲係以2.5至5.5mg/ml之溶液濃度存在於該藥學水溶液配方。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0010
    -2-基)苯基]脲係以5.0至5.5mg/ml之溶液濃度存在於該藥學水溶液配方，且存在至少2.5莫耳當量之乳酸。
  6. 如申請專利範圍第4項之冷凍乾燥配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0011
    -2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在於該藥學水溶液配方。
  7. 如申請專利範圍第6項之冷凍乾燥配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0012
    -2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在於該藥學水溶液配方，且存在至少2.5莫耳當量之乳酸。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0013
    -2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0014
    -2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在至少2.5莫耳當量且足以確保形成澄清溶液之量的乳酸。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0015
    -2-基)苯基]脲乳酸鹽、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0016
    -2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在至少1.5莫耳當量且足以確保形成澄清溶液之量的乳酸。
  10. 如申請專利範圍第8項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0017
    -2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0018
    -2-基)苯基]脲係以約5mg/ml之溶液濃度存在，且存在約4.1莫耳當量且足以確保形成pH不大於3.7之澄清溶液之量的乳酸。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0019
    -2-基)苯基]脲、乳酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0020
    -2-基)苯基]脲係以2.5至5.5mg/ml之溶液濃度存在，且存在高於2.5至8.0莫耳當量且足以確保形成澄清溶液之量的乳酸。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，其中DL-乳酸、L-乳酸或D-乳酸用於該藥學水溶液配方。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之冷凍乾燥配方，其中DL-乳酸用於該藥學水溶液配方。
  14. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0021
    -2-基)苯基]脲、或其磷酸鹽、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0022
    -2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液。
  15. 如申請專利範圍第1或14項之冷凍乾燥配方，該藥學水溶液配方包含1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0023
    -2-基)苯基]脲、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0024
    -2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液。
  16. 如申請專利範圍第15項之冷凍乾燥配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0025
    -2-基)苯基]脲係以3.0至3.5mg/ml之溶液濃度存在於該藥學水溶液配方。
  17. 如申請專利範圍第15項之冷凍乾燥配方，其中使用至少5莫耳當量之正磷酸於該藥學水溶液配方中。
  18. 如申請專利範圍第17項之冷凍乾燥配方，其中使用5至7莫耳當量之正磷酸於該藥學水溶液配方中。
  19. 如申請專利範圍第1項之冷凍乾燥配方，額外含有增積劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之冷凍乾燥配方，其中該增積劑為甘露醇。
  21. 一種藥學水溶液配方，其藉由使用水或包含張力調整劑之水溶液將如申請專利範圍第1至20項中任一項之冷凍乾燥配方重組或組成為澄清溶液而獲得。
  22. 如申請專利範圍第21項之藥學水溶液配方，其中該張力調整劑為右旋糖、蔗糖或甘露醇，或為彼等任2或更多者之混合物。
  23. 如申請專利範圍第21或22項之藥學水溶液配方，其係視需要經調整以具有適於靜脈內或非經腸投予之pH。
  24. 如申請專利範圍第23項之藥學水溶液配方，其中該pH為3至4.5。
  25. 一種藥學水溶液配方，其包括1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0026
    -2-基)苯基]脲、或其磷酸鹽、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0027
    -2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液。
  26. 如申請專利範圍第25項之藥學水溶液配方，其包括1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0028
    -2-基)苯基]脲、正磷酸及水，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0029
    -2-基)苯基]脲係以低於4mg/ml之溶液濃度存在，且存在充足正磷酸以提供澄清溶液。
  27. 如申請專利範圍第26項之藥學水溶液配方，其中1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三
    Figure TWI660729B_C0030
    -2-基)苯基]脲係以3.0至3.5mg/ml之溶液濃度存在。
  28. 如申請專利範圍第26或27項之藥學水溶液配方，其中使用至少5莫耳當量之正磷酸。
  29. 如申請專利範圍第28項之藥學水溶液配方，其中使用5至7莫耳當量之正磷酸。
  30. 如申請專利範圍第1項之配方，其係用於治療癌症。
  31. 一種如申請專利範圍第1至30項中任一項之配方的用途，其係用於製造用於治療哺乳類之癌症的藥物。
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