ES2881214T3 - Formulaciones de un inhibidor de PI3K/mTOR para la administración intravenosa - Google Patents
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Abstract
Una formulación liofilizada que puede obtenerse mediante liofilización de una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal lactato de la misma, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 6 mg/ml y hay presente suficiente ácido láctico para proporcionar una solución transparente; o 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal fosfato de la misma, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil} fenil)-3- [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones de un inhibidor de PI3K/mTOR para la administración intravenosa
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende H4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que es una solución transparente. Una formulación de este tipo es particularmente adecuada para la administración intravenosa a un paciente.
En el documento WO2009/143313 se desvela 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y preparaciones de la misma. El compuesto es un inhibidor de la PI3 cinasa y de mTOR que es útil para el tratamiento del cáncer.
En el documento WO2010/096619 se desvela una forma cristalina de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y un proceso para la preparación de la misma. La 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea tiene la estructura química:
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
La 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea puede prepararse en forma cristalina y es química y físicamente estable a 25 °C y una humedad relativa (HR) del 6,0 % durante hasta 3 años en esta forma. Sin embargo, esta base libre no es lo suficientemente hidrosoluble para permitir la preparación de una formulación en solución acuosa adecuada para la administración intravenosa o parenteral a los niveles de dosificación terapéuticos requeridos.
Es necesario desarrollar una formulación farmacéuticamente aceptable de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea que sea (a) químicamente estable en el almacenamiento (por ejemplo, a 25 °C y una HR del 60 %) y/o (b) que facilite la administración intravenosa (o parenteral) eficaz del fármaco a un mamífero, incluyendo un ser humano.
Preferentemente, la formulación es adecuada para la administración intravenosa de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en vista de las características farmacocinéticas y de biodisponibilidad particulares de este fármaco.
Es esencial que una formulación intravenosa de cualquier fármaco sea una solución que facilite la administración segura y eficaz a un paciente. Debe estar exenta de partículas y no formar un gel o una suspensión. Se prefiere una solución acuosa transparente.
Una solución transparente se define como una solución visualmente transparente y esencialmente exenta de cualquier partícula visible que pueda observarse en una inspección visual. Generalmente, si se observa cualquier materia en forma de partículas, la formulación no es adecuada para la administración intravenosa y no debe utilizarse ya que puede producirse la oclusión de vasos sanguíneos. En consecuencia, en vista de la naturaleza cualitativa del ensayo visual, la expresión "esencialmente exenta de cualquier partícula visible" se aplica por lo general cuando no se observa ninguna materia en forma de partículas visible.
La materia en forma de partículas puede definirse como se indica a continuación:
• mota - partícula discreta cuya forma no puede determinarse sin aumento
• humo o remolino - partículas finas que parecen humo o un tornado y que por lo general se originan en el fondo del
vial de muestra y se retuercen hacia arriba a medida que se hace girar el vial
• material floculante - partículas poco agregadas o copos blandos
• las partículas con una forma o característica definida pueden describirse como similares al vidrio, de aspecto metálico, etc.
La inspección visual puede realizarse de acuerdo con el método definido en el método 2.9.20 de la Farmacopea Europea, titulado "Contaminación por partículas: partículas visibles". Este método determina la contaminación en forma de partículas de inyecciones e infusiones por partículas extrañas, móviles, no disueltas, distintas de burbujas de gas, que pueden estar presentes en las soluciones. El ensayo tiene por objeto proporcionar un procedimiento simple para la evaluación visual de la calidad de soluciones parenterales en lo que respecta a partículas visibles. También pueden usarse otros métodos validados.
En el método 2.9.20 de la Farmacopea Europea, el aparato (véase la "Figura 2.9.20.-1" que se muestra en la Figura 2) consiste en una estación de visualización que comprende:
• un panel de color negro mate de tamaño apropiado mantenido en posición vertical
• un panel de color blanco no deslumbrante de tamaño apropiado mantenido en posición vertical junto con el panel de color negro
• un portalámparas regulable dotado de una fuente de luz blanca tamizada adecuada y con un difusor de luz adecuado (es adecuado un iluminador de visualización que contiene dos tubos fluorescentes de 13 vatios, cada uno de 525 mm de longitud). La intensidad de la iluminación en el punto de visualización se mantiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque son preferibles valores más altos para contenedores de vidrio y plástico coloreados.
El Método establece: "Retirar cualesquier etiquetas adhesivas del recipiente y lavar y secar el exterior. Agitar o invertir suavemente el recipiente, asegurándose de que no se introduzcan burbujas de aire y observar durante aproximadamente 5 segundos delante del panel de color blanco. Repetir el procedimiento delante del panel de color negro. Registrar la presencia de cualesquier partículas".
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que el problema técnico se ha resuelto mediante una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal lactato de la misma, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 6 mg/ml y hay presente suficiente ácido láctico para proporcionar una solución transparente; o
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal fosfato de la misma, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente (en lo sucesivo en el presente documento "la formulación de la invención").
Una formulación de este tipo puede administrarse directamente al paciente (con el fin de evitar que se produzca degradación), por vía intravenosa o por vía parenteral, preferentemente con la adición de un modificador de tonicidad. Como alternativa, para la administración a un paciente en una fecha posterior, una formulación de este tipo, que contiene opcionalmente un agente formador de volumen y/o un modificador de tonicidad, puede liofilizarse en primer lugar para preparar una composición sólida liofilizada que sea químicamente estable en el almacenamiento durante, preferentemente, al menos 2 años y la composición sólida liofilizada después puede constituirse, o reconstituirse, para proporcionar una solución acuosa transparente, preferentemente con la adición de un modificador de tonicidad, según sea necesario, inmediatamente antes de la administración a un paciente por vía intravenosa (o parenteral).
Se ha descubierto que el uso de ácidos alternativos al ácido láctico o al ácido ortofosfórico utilizados en la formulación de la invención, a la concentración preferida de 2,5-5,5 mg/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, da como resultado formulaciones turbias que contienen materia en forma de partículas o que se gelifican y no conduce a soluciones sin partículas esencialmente transparentes requeridas para la administración intravenosa (o parenteral) a un paciente.
Con respecto a las formulaciones que comprenden ácido láctico:
• Se ha descubierto que a concentraciones de solución de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea de 6 mg/ml o superiores, no se obtienen, o no se obtienen de forma uniforme, las soluciones transparentes necesarias al pH requerido para la administración intravenosa a un paciente.
• Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 6 mg/ml y hay presente suficiente ácido láctico para proporcionar una solución transparente.
La concentración de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en la formulación de la invención puede ser de 1 a 5,5 mg/ml, de 2 a 5,5 mg/ml o de 3 a 5,5 mg/ml (calculada como la base libre nombrada).
Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de 2,5 a 5,5 mg/ml.
Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml.
Preferentemente, cuando se usa la base libre de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, hay presentes más de 2,5 equivalentes molares de ácido láctico en la formulación de la invención. Más preferentemente, hay presentes de 3 a 10, de más de 2,5 a 8,0 o de 3,5 a 4,5 equivalentes molares de ácido láctico en la formulación de la invención. Mucho más preferentemente, hay presentes aproximadamente 4,1 equivalentes molares de ácido láctico en la formulación de la invención.
Preferentemente, cuando se usa la base libre de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de 5,0 a 5,5 mg/ml y hay presentes al menos 2,5 equivalentes molares de ácido láctico.
Preferentemente, cuando se usa la base libre de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes al menos 2,5 equivalentes molares de ácido láctico.
Preferentemente, cuando se usa la base libre de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes al menos 2,5 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente.
Debe tenerse en cuenta que la 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea forma una sal lactato 1:1 (equivalente molar) con ácido láctico. La formulación de la invención puede prepararse usando la base libre de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,35-triazin-2-il)fenil]urea o usando una sal de ácido láctico de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3- [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea. Cuando se usa la sal de ácido láctico, preferentemente se usan más de 1,5 equivalentes molares de ácido láctico para conseguir la presencia del límite inferior preferido de más de 2,5 equivalentes molares de ácido láctico en la formulación de la invención.
Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes al menos 1,5 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente.
Puede usarse en la formulación de la invención ácido DL-láctico, ácido D-láctico o ácido L-láctico, o cualquier combinación de los mismos. Preferentemente, se usa ácido DL-láctico.
Preferentemente, el pH de la formulación de la invención no es superior a 3,7. Más preferentemente, el pH de la formulación de la invención es de 3,0 a 3,7, de 3,3 a 3,6 o de 3,4 a 3,5.
En una realización preferida, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de hasta 5,5 mg/ml y hay presentes más de 2,5 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente con un pH no superior a 3,7.
En una realización preferida, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes aproximadamente 4,1 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente con un pH no superior a 3,7.
Puede usarse una forma cristalina de L-lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea para preparar la formulación de la invención. Preferentemente, la forma cristalina de L-lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea utilizada tiene un patrón de DRXP (medido con un difractómetro Bruker D4 y radiación K-alfa de cobre) con picos principales a aproximadamente 16,2, 17,3, 18,4, 18,9, 19,9, 20,9 y 23,1 grados 2-theta (+/- 0,2 grados 2-theta). Esta forma cristalina de L-lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6
dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea se distingue de otras formas conocidas de esta sal por tener picos característicos a aproximadamente 6,5, 15,9, 20,9, 22,1 y 23,1 grados 2-theta (+/- 0,2 grados 2-theta).
Con respecto a las formulaciones que comprenden ácido ortofosfórico:
• Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
• Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de 3,0 a 3,5 mg/ml.
• Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde se usan al menos 5 equivalentes molares de ácido ortofosfórico.
• Preferentemente, la invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa en donde se usan de 5 a 7 equivalentes molares de ácido ortofosfórico.
• En una realización preferida, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml, hay presentes de 5 a 7 equivalentes molares de ácido ortofosfórico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente.
• Preferentemente, el pH de la formulación preparada es de 2-2,5 antes de la administración intravenosa. Después, el pH se ajusta preferentemente a 3,0-4,5 para la administración intravenosa.
• Si se usa una sal fosfato de -1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil) 3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ésta se prepara preferentemente usando ácido ortofosfórico.
Si la formulación de la invención ha de liofilizarse para proporcionar una composición sólida liofilizada, se añade preferentemente un agente formador de volumen a la formulación antes de que comience el proceso de liofilización. La función principal del agente formador de volumen es proporcionar al sólido liofilizado una integridad estructural, no colapsable, que permita una reconstitución rápida en la constitución de la formulación acuosa antes de la administración y también debe facilitar una liofilización eficiente. Normalmente se usan agentes formadores de volumen cuando la masa total de solutos en la formulación es inferior a 2 g/100 ml. También pueden añadirse agentes formadores de volumen para conseguir la isotonicidad con la sangre. El agente formador de volumen puede seleccionarse de un sacárido, alcohol de azúcar, aminoácido o polímero, o puede ser una mezcla de dos o más de cualquiera de los mismos. Preferentemente, el agente formador de volumen es un azúcar o un alcohol de azúcar, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el azúcar es sacarosa. Preferentemente, el alcohol de azúcar es manitol.
La reconstitución de la composición sólida liofilizada puede conseguirse mediante la adición de la cantidad necesaria de agua que estaba presente antes de la liofilización con el fin de obtener una solución transparente. Después, puede añadirse un modificador de tonicidad antes de su uso.
La constitución de la composición sólida liofilizada puede conseguirse usando una cantidad apropiada de agua y/o una solución acuosa de un modificador de tonicidad adecuado con el fin de garantizar que se obtenga una solución transparente.
Debe haber presente un modificador de tonicidad antes de la administración intravenosa o parenteral de la formulación a un paciente por inyección para evitar la crenación o la hemólisis de glóbulos rojos y para mitigar o evitar el dolor y la incomodidad del paciente. Esto requiere que la formulación que ha de administrarse al paciente tenga una presión osmótica eficaz que sea aproximadamente la misma que la de la sangre del paciente.
Los modificadores de tonicidad adecuados son modificadores de tonicidad no iónicos tales como glicerol, sorbitol, manitol, sacarosa, propilenglicol o dextrosa, o una mezcla de cualesquiera 2 o más de los mismos. Preferentemente, el modificador de tonicidad no iónico es dextrosa, sacarosa o manitol, o es una mezcla de cualesquiera 2 o más de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas acuosas que son adecuadas para la administración intravenosa generalmente tienen un pH de 3 a 9. Las formulaciones de la invención que han de administrarse por vía intravenosa tienen preferentemente un pH de 3 a 4,5.
La formulación de la invención puede usarse para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico del cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano. El cáncer que ha de tratarse puede seleccionarse del grupo que consiste en leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de cerebro.
La dosis semanal de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea que ha de administrarse por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer usando las formulaciones que se desvelan en el presente documento está preferentemente en el intervalo de 100-400 mg/ml por semana.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de las formulaciones de la invención.
Ejemplos
EJEMPLO 1
Preparación de una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-¡l1carbon¡l}fen¡l)-3-[4-(4.6-d¡morfolín-4-¡l-1,3.5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l1urea 5 mg/ml y ácido DL-láctico
Se disolvió ácido D,L-láctico (334 mg) en agua para irrigación para preparar una solución con un volumen total de 100 ml. Se disolvió 1-(4-{[4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l]carbon¡l}fen¡l)-3-[4-(4,6-d¡morfolin-4-¡l-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil]urea (200 mg) en 37 ml de esta solución de ácido láctico, mezclando con un homogeneizador Ultra Turrax T25 (marca comercial) durante 120 minutos y sometiendo a ultrasonidos la solución durante 10 minutos en un baño ultrasónico. Después, la mezcla se agitó durante la noche con un agitador magnético para proporcionar una solución transparente. Ésta se completó hasta un volumen de 40 ml con la solución de ácido láctico usando un matraz aforado. La solución se filtró usando un filtro de nailon de 0,2 pm en un vial limpio de 50 ml en una cabina de flujo de aire laminar (FAL). Los primeros 5 ml de solución filtrada se usaron para humedecer el filtro y se desecharon por no ser representativos de la solución filtrada. El vial se engarzó y se selló usando tapones de liofilización limpios y tapas sobrepuestas. La solución se inspeccionó visualmente y se comprobó que era una solución incolora transparente.
EJEMPLO 2
Preparación de (a) una formulación farmacéutica en solución acuosa 5 mg/ml que comprende 1-(4-{[4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l1carbon¡l}fen¡l)-3-[4-(4.6-d¡morfol¡n-4-¡l-1.3.5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l1urea. ácido DL-láctico y manitol; y (b) Preparación de una composición sólida liofilizada de la misma
(a) Se pesaron 36.100 g de agua para inyección en un vaso. Se añadieron lentamente 125,82 g de ácido DL-láctico (pureza del 90,6 %, calidad parenteral) y la mezcla se agitó hasta que el ácido láctico se disolvió. Se añadieron lentamente 195,3 g de 1-(4-{[4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l]carbon¡l}fen¡l)-3-[4-(4,6-d¡morfol¡n-4-il-1,3,5-tr¡az¡n-2-il)fenil]urea y la mezcla se agitó hasta que el material se disolvió. Se añadieron gradualmente 1900 g de manitol en polvo (parenteral) y la mezcla se agitó hasta que el material se disolvió. Se añadió agua para inyección para completar la solución hasta un peso total de 38.760 g y la solución se agitó durante 10 minutos adicionales. Se comprobó el pH y se descubrió que era de 3,4 con una temperatura de la solución de 29,3 °C. La solución se esterilizó por filtración a través de un filtro de clarificación en línea de 0,45 pm y un conjunto de filtros de 0,22 pm. Después, esta solución se cargó en viales de 50 ml con un volumen de llenado objetivo de 20,8 ml para cada vial. Cada uno de los viales se tapó parcialmente (no se selló) con un tapón de liofilización siliconado de color gris Gray Lyo D777-1 V10-F597W FluroTec Siliconised (marca comercial) de 20 mm.
(b) Después, estos viales se cargaron en bandejas de acero inoxidable y se introdujeron en un liofilizador LSL1000 (marca comercial). La temperatura de almacenamiento se fijó en 5 °C. El ciclo de liofilización se realizó usando el método a continuación.
continuación
El liofilizador se rellenó con nitrógeno filtrado estéril a un punto de ajuste de aproximadamente 700 mbar (70.000 pascales) y los viales se cerraron totalmente usando los tapones. Después, el liofilizador se ventiló a presión atmosférica usando aire filtrado estéril y los viales se descargaron del liofilizador.
Cada vial contenía la formulación liofilizada (secada por congelación) en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 3
Reconstitución de una formulación farmacéutica en solución acuosa 5 mg/ml que comprende 1-(4-(f4-(dimetilamino)piperidin-1-il1carbonil)fenil)-3-r4-(4.6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-il)fenil1urea. ácido DL-láctico y manitol a partir de una composición sólida liofilizada
Los viales de muestras de composición sólida liofilizada preparados en el Ejemplo 2(b) se reconstituyeron como se indica a continuación.
Se colocaron aproximadamente 25 ml de agua para inyección en una jeringa y se fijó una membrana filtrante de PVDF de 0.2 micrómetros a la jeringa. Se filtraron aproximadamente 5 ml del agua a través de la membrana y se desecharon. Después. se filtraron 20 ml del agua que quedaba en la jeringa en el vial de 50 ml que contenía la composición liofilizada preparada en el Ejemplo 2(b). La mezcla se agitó en el vial hasta que se consiguió una solución incolora transparente.
La solución reconstituida se analizó como se indica a continuación:
(a) pH
El pH de la solución en el vial se midió como pH = 3.52 a 23.2 grados °C.
(b) Aspecto visual de la solución reconstituida
Uno de los viales reconstituidos se inspeccionó visualmente usando un método basado en el del método 2.9.20 de la Farmacopea Europea descrito anteriormente. El método está diseñado para observar la presencia de cualesquier partículas visibles.
Mediante este método. la solución del vial se inspeccionó visualmente en una cabina de luz Verivide DCAC60 (marca comercial) usando una lectura de medidor de luz de 3250 lux contra un panel de color negro mate y un panel de color blanco.
El resultado mostró que en la reconstitución se había conseguido una solución incolora transparente. sin materia en forma de partículas.
(c) Análisis de partículas subvisibles
La solución del vial se evaluó para determinar la presencia de partículas subvisibles usando un aparato HIAC (marca
comercial) mediante el uso de un método de determinación de partículas subvisibles que se basa en el definido en la Farmacopea de los Estados Unidos 36 <788> Método 1 ("Ensayo de recuento de partículas por oscurecimiento de la luz"). Con el fin de que una solución sea adecuada para la administración parenteral o intravenosa, los resultados deben cumplir con los criterios del "Ensayo 1.B" de la USP 36 <788> Método 1, ya que éstos definen los límites aceptables más amplios posibles para materia en forma de partículas subvisibles. Este Ensayo establece lo siguiente:
"Ensayo 1.B (Soluciones para infusión parenteral o soluciones para inyección suministradas en recipientes con un contenido nominal de menos de 100 ml) -El preparado cumple con el ensayo si el número promedio de partículas presentes en las unidades sometidas a ensayo no supera 6000 por recipiente, es igual o superior a 10 pm y no supera 600 por recipiente igual o es igual o superior a 25 pm".
Mediante este método, en primer lugar, se agruparon 10 muestras de solución de vial. Se extrajeron cuatro muestras de no menos de 5 ml cada una de la solución agrupada y, para cada muestra, el número de partículas iguales o superiores a 10 pm y 25 pm se contó usando un sensor HIAC HRLD 400 (marca comercial). El resultado obtenido para la primera muestra se descartó. Para cada una de las tres muestras restantes, se calculó el número medio de partículas por recipiente y se comparó con los requisitos de la USP 36 <788> Ensayo 1.B. Cada una de estas muestras cumplía los criterios de aceptación de la USP 36 <788> Ensayo 1.B para que una solución fuera adecuada para la administración parenteral o intravenosa
EJEMPLO 4
Preparación de una forma cristalina de L-lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il1carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-d¡morfol¡n-4-¡l-1,3.5-tr¡az¡n-2-¡l)fen¡l1urea
Preparación A:
Se pesó 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il1carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1 urea (52 mg) en un vial de 2 ml. Se añadió al vial una solución 22 mg/ml de ácido L-láctico en acetato de etilo:dimetilformamida 98:2 v/v (0,5 ml). Esta suspensión se agitó a aproximadamente 23 °C durante 24 horas. Después, la suspensión se filtró a través de un filtro de centrífuga de nailon de 0,2 pm para aislar el compuesto cristalino del título.
El producto se analizó mediante DRXP (véase "Investigación 7" a continuación) usando un difractómetro Bruker D4 (marca comercial) y radiación K-alfa de cobre y proporcionó un patrón que se muestra en la FIGURA 1.
Preparación B:
Se pesó 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il1carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil1 urea (52 mg) en un vial de 2 ml. Se añadió al vial una solución 22 mg/ml de ácido L-láctico en acetato de etilo:dimetilformamida 98:2 v/v (0,5 ml). La suspensión se calentó a 60 °C a una velocidad de 5 °C/minuto, se mantuvo a 60 °C durante 20 minutos y después se enfrió a 0,1 °C/minuto a 5 °C, donde se mantuvo hasta que se aisló (24 horas después del inicio de la etapa de calentamiento). La suspensión se filtró a través de un filtro de centrífuga de nailon de 0,2 pm para aislar el compuesto cristalino del título.
El producto se analizó mediante DRXP (véase "Investigación 7" a continuación) usando un difractómetro Bruker D4 y radiación K-alfa de cobre y proporcionó un patrón coherente con el que se muestra en la FIGURA 1.
Se realizaron las siguientes investigaciones en relación con la presente invención.
INVESTIGACIONES
1. Investigación con respecto a formulaciones acuosas 3 mg/ml de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperidin-1-Mlcarbonil}fenil)-3-r4-(4.6-dimorfolin-4-il)-1.3.5-triazin-2-il)fenillurea con diversos ácidos
Procedimiento
Se prepararon nueve soluciones de tampón ácidas individuales como se indica a continuación con el fin de usar aproximadamente 6,8 equivalentes molares de cada ácido (excepto cuando se indica):
continuación
El ensayo de estabilidad se realizó usando tres muestras de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea aproximadamente 3 mg/ml para cada tampón ácido preparado anteriormente. Estas muestras se prepararon usando un peso objetivo de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea de 15,45 mg (debido a la actividad del PAF del 97,1 %) pesando la cantidad requerida en cada vial como se indica a continuación:
Se introdujeron 5 ml del tampón respectivo en la muestra pesada en los viales y los viales se cerraron cada uno mediante una tapa engarzada y después se sellaron con una película protectora. Los viales se colocaron sobre un lecho de rodillos en un horno a 25 °C durante 5 días.
Resultados
Al final del período de 5 días se midió el pH de cada muestra y se realizó una observación visual de cada muestra usando una caja de luz como se describe en el método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente),
inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas.
Se descubrió que se habían caído seis viales del rodillo durante el transcurso del experimento, lo que significa que se desconoce el tiempo exacto en que esos viales rodaron realmente. Estas muestras están marcadas con un asterisco (*) en las tablas de "resultados de pH" y "observaciones visuales" a continuación.
Resultados de pH después de 5 días a 25 °C
Observaciones visuales de muestras después de 5 días a 25 °C
Conclusión
Los resultados muestran que las muestras de 3 mg/ml que contenían 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y ácido DL - láctico consiguieron una solución transparente después de 5 días a 25 °C. Todas las demás muestras, excepto una (muestra de ácido ortofosfórico -N=2), no lograron conseguir una solución transparente. Como tales, ácidos distintos del ácido DL-láctico y el ácido ortofosfórico no serían adecuados para la preparación de formulaciones farmacéuticas en solución acuosa para la administración intravenosa a un paciente en una concentración requerida de PAF (principio activo farmacéutico).
2. Investigación con respecto a formulaciones acuosas 3 mg/ml y 4 mg/ml de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperidin-1-ill carbonil}fenih-3-r4-(4.6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-ihfenillurea con diversos ácidos
Procedimiento
(a) Se prepararon cuatro soluciones de tampón ácidas individuales como se indica a continuación para su uso en las formulaciones 3 mg/ml, con el fin de usar aproximadamente 6,8 equivalentes molares del ácido respectivo:
El ensayo de estabilidad se realizó usando tres muestras de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea aproximadamente 3 mg/ml para cada tampón ácido preparado anteriormente. Estas muestras se prepararon usando un peso objetivo de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea de 15,45 mg (debido a la actividad del PAF del 97,1 %) pesando la cantidad requerida en cada vial como se indica a continuación:
(b) Se prepararon soluciones de tampón ácidas individuales como se indica a continuación para su uso en las formulaciones 4 mg/ml, con el fin de usar aproximadamente 5,1 equivalentes molares del ácido respectivo (excepto cuando se indique):
continuación
El ensayo de estabilidad se realizó usando tres muestras de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea aproximadamente 4 mg/ml para cada tampón ácido preparado anteriormente. Estas muestras se prepararon usando un peso objetivo de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea de 20,60 mg (debido a la actividad del PAF del 97,1 %) pesando la cantidad requerida en cada vial como se indica a continuación:
Para las formulaciones tanto de a) como de b) anteriores, se introdujeron 5 ml del tampón respectivo en la muestra pesada en los viales y los viales se cerraron cada uno mediante una tapa engarzada y se sellaron con una película protectora. Los viales se colocaron sobre un lecho de rodillos en un horno a 25 °C durante 5 días.
Resultados
Al final del período de 5 días se midió el pH de cada muestra y se realizó una observación visual de cada muestra usando una caja de luz como se describe en el método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde
una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. pH después de 5 días a 25 °C
3 mg/ml
4 mg/ml
Observaciones visuales de muestras después de 5 días a 25 °C
3 mg/ml
4 mg/ml
continuación
Conclusión
Los resultados muestran que las muestras de 3 mg/ml y 4 mg/ml que contenían 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y ácido D-láctico, ácido L-láctico o ácido DL-láctico consiguieron una solución transparente después de 5 días a 25 °C.
Los resultados muestran que las muestras de 3 mg/ml que contenían 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y ácido ortofosfórico también consiguieron una solución transparente después de 5 días a 25 °C.
Todas las demás muestras no consiguieron una solución transparente y los ácidos distintos del ácido DL-láctico, el ácido D-láctico, el ácido L-láctico y el ácido ortofosfórico no serían adecuados para la preparación de formulaciones farmacéuticas en solución acuosa para la administración intravenosa a un paciente a una concentración requerida de PAF.
3. Investigación con respecto a formulaciones acuosas de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperídin-1-M1carbonil}fenil)-3-r4-(4,6-dimorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenM1urea con ácido DL-láctico a un pH y una concentración variables
Procedimiento
(a) Se prepararon soluciones de tampón para su uso en la preparación de formulaciones de 3 mg/ml, 5 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6 mg/ml y 6,5 mg/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea de acuerdo con los siguientes cálculos (API = agua para irrigación) (* ÁCIDO DL-LÁCTICO AL 90 % p/p EN AGUA).
• 3 mg/ml a una equivalencia molar de 0,9 a una escala de 10 ml equivale a 4,39 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (1)
• 3 mg/ml a una equivalencia molar de 2,25 a una escala de 10 ml equivale a 10,98 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (2)
• 3 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 10 ml equivale a 17,99 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (3)
• 5 mg/ml a una equivalencia molar de 0,9 a una escala de 10 ml equivale a 7,32 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (4)
• 5 mg/ml a una equivalencia molar de 2,25 a una escala de 10 ml equivale a 18,29 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (5)
• 5 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 10 ml equivale a 30 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (6)
• 5 mg/ml a una equivalencia molar de 7,2 a una escala de 10 ml equivale a 58,54 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (7)
• 5 mg/ml a una equivalencia molar de 10,8 a una escala de 10 ml equivale a 87,80 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (8)
• 5,5 mg/ml a una equivalencia molar de 2,25 a una escala de 10 ml equivale a 20,12 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (9)
• 5,5 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 10 ml equivale a 33 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (10)
• 5,5 mg/ml a una equivalencia molar de 10,8 a una escala de 10 ml equivale a 96,58 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (11)
• 6 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 10 ml equivale a 36 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (12)
• 6 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 20 ml equivale a 72 mg de ácido DL-láctico* en 20 ml de API. (14)
• 6,5 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 10 ml equivale a 39 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (13)
• 6,5 mg/ml a una equivalencia molar de 3,7 a una escala de 20 ml equivale a 78 mg de ácido DL-láctico* en 10 ml de API. (15)
Las soluciones de tampón se preparan usando API en matraces aforados de 10 ml (*20 ml cuando se indica en la Tabla a continuación) usando los siguientes pesos de ácido DL-láctico (** ÁCIDO Dl-LÁCTICO AL 90 % P/P EN AGUA):
(b) Se pesaron en viales las siguientes cantidades de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (nótese que la 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea tiene una actividad del 97,1 % y los pesos objetivo a continuación se corrigieron para esta actividad).
Se añadieron 5 ml del correspondiente tampón de ácido DL-láctico al PAF en el vial y cada vial después se cerró con una tapa engarzada y se selló usando una película protectora.
Las muestras 1 - 11 se colocaron sobre un lecho de rodillos a temperatura ambiente y a 50 rpm durante aproximadamente 21,5 horas.
Las muestras 12 y 13 se colocaron sobre un lecho de rodillos a temperatura ambiente y a 50 rpm durante aproximadamente 23 horas.
Las muestras 14 y 15 se colocaron sobre un lecho de rodillos a temperatura ambiente y a 50 rpm durante aproximadamente 25 horas.
Resultados después períodos de aproximadamente 21,5/23/25 horas
Al final del período de rodado especificado se midió el pH de cada muestra y se realizó una observación visual de cada muestra usando una caja de luz como se describe en el método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. pH
Evaluación visual
continuación
Se hicieron las siguientes observaciones:
• Las muestras 7, 8 y 11 parecían haberse convertido en soluciones a las 2 horas de colocarlas sobre el lecho de rodillos
• La muestras 6 parecía haberse convertido en una solución a las 4 horas de colocarla sobre el lecho de rodillos
• La muestras 3 y 10 parecían haberse convertido en una solución a las 20 horas de colocarlas sobre el lecho de rodillos.
Conclusión
Después de un período de aproximadamente 24 horas puede concluirse que, para conseguir una solución transparente, la concentración de la solución de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea debe ser inferior a 6 mg/ml y deben usarse más de 2,5 equivalentes molares de ácido DL-láctico en la formulación. Sin embargo, los resultados anteriores para las muestras 14 y 15 muestran que pueden conseguirse soluciones transparentes en una concentración de la solución de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea tanto de 6 mg/ml como de 6,5 mg/ml con 3,6 y 3,7 equivalentes molares, respectivamente, de ácido DL-láctico. Estos resultados para las muestras 14 y 15, cuando se comparan con los de las muestras 12 y 13, reflejan el hecho de que es probable que exista una zona metaestable en la que pueden obtenerse soluciones tanto transparentes como no transparentes.
Resultados después de un período de 72 horas
Después de los períodos de rodado anteriores de aproximadamente 21,5 horas, las muestras 1-11 se almacenaron a temperatura ambiente sin rodar durante más tiempo para proporcionar un período experimental total de aproximadamente 72 horas. Se observó que algunas muestras se convirtieron en una solución al final del período total de 72 horas que no estaban en solución después del período inicial de rodado de aproximadamente 21,5 horas.
Después de los períodos de rodado anteriores de aproximadamente 25 horas, Las muestras 14 y 15 se almacenaron con rodado a temperatura ambiente durante más tiempo para proporcionar un período experimental total de aproximadamente 73 horas.
Estas muestras se evaluaron visualmente usando una caja de luz como se describe en el Método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. También se midió el pH. Los resultados fueron los siguientes:
(i) Evaluación visual después de 72 horas
continuación
(ii) Comparación de resultados de pH y evaluaciones visuales después de períodos de aproximadamente 24 horas y 72 horas
Conclusión
Después del período experimental total de 72 horas puede concluirse que puede conseguirse una solución transparente usando una concentración de la solución de 5 y 5,5 mg/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea cuando se usan al menos 2,3 equivalentes molares de ácido DL-láctico en la formulación. También puede conseguirse una solución transparente usando una concentración de la solución de 3 mg/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea cuando se usan aproximadamente 2,5 equivalentes molares de ácido DL-láctico en la formulación. Los resultados anteriores para las muestras 14 y 15 muestran que pueden conseguirse soluciones transparentes en una concentración de la solución de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea tanto de 6 mg/ml como de 6,5 mg/ml con 3,6 y 3,7 equivalentes molares, respectivamente, de ácido DL-láctico. Estos resultados para las muestras 14 y 15, cuando se comparan con los de las muestras 12 y 13, reflejan el hecho de que es probable que exista una zona metaestable en la que pueden obtenerse soluciones tanto transparentes como no transparentes.
4. Investigación con respecto a formulaciones acuosas 3 mg/ml de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperidin-1-illcarbonil}fenil)-3-r4-(4,6-dimorfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-infenillurea con 6,8 equivalentes molares de ácido ortofosfórico
Procedimiento
Se preparó una solución acuosa de ácido ortofosfórico aproximadamente 33,3 mM como se indica a continuación. Se distribuyeron 0,32569 g de ácido ortofosfórico en aproximadamente 80 ml de agua para irrigación. Esto se llevó a un volumen de 100 ml usando agua para irrigación en un matraz aforado y el pH se registró como 1,92.
Se deseaba una concentración de 3 mg/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y esto debía tener en cuenta una potencia del fármaco del 97,1 %.
Se decidió una escala de 10 ml y, por lo tanto, el peso objetivo de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea fue de 30,9 mg. Se prepararon tres muestras de PAF usando los siguientes pesos en cada vial de 20 ml:
Se distribuyeron 10 ml del tampón de ácido ortofosfórico preparado anteriormente, usando una pipeta de desplazamiento de aire, en cada vial. Los viales se cerraron cada uno con una tapa engarzada y se sellaron con una película protectora.
Las muestras se colocaron sobre un lecho de rodillos a temperatura ambiente durante aproximadamente 19 horas.
Estas muestras se evaluaron visualmente usando una caja de luz, como se describe en el Método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. También se midió el pH. Los resultados fueron los siguientes:
Diluciones
Aunque se han obtenido soluciones sin partículas transparentes mediante el método anterior, el pH de cada muestra es demasiado bajo para preferirse para la administración intravenosa, para la que se prefiere un pH de 3 a 4,5.
Por lo tanto, cada una de las 3 muestras se diluyó a 0,5 mg/ml, 0,1 mg/ml y 0,05 mg/ml para identificar si el pH aumentó a un pH adecuado para la administración intravenosa. Las muestras diluidas se colocaron sobre un lecho de rodillos durante la noche con el fin de alcanzar el equilibrio. También se midió el pH. El pH de las muestras fue el siguiente:
05 m /ml
01 m /ml
005 m /ml
Cada una de las muestras se evaluó visualmente usando una caja de luz como se describe en el Método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. Se observó que cada muestra era una solución visualmente transparente.
Conclusión
Los resultados muestran que es posible formular una formulación en solución acuosa 3 mg/ml sin partículas transparente de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea con 6,8 equivalentes molares de ácido ortofosfórico. Sin embargo, el pH de esta formulación, o de una formulación reconstituida de la misma, no sería adecuado para la administración intravenosa y, por lo tanto, tendría que diluirse posteriormente por debajo de 0,5 mg/ml para conseguir un pH de la solución adecuado para la administración intravenosa.
Cuando se comparan estos resultados con los resultados obtenidos para las formulaciones de ácido láctico anteriores, el pH y las concentraciones de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]urea que pueden conseguirse son menores cuando se usa ácido ortofosfórico. Por lo tanto, el ácido láctico es generalmente más adecuado que el ácido ortofosfórico para la preparación de una formulación en solución acuosa para la administración intravenosa de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea de acuerdo con la invención.
5. Investigación con respecto a formulaciones acuosas 3 mg/ml, 4 mg/ml y 5 mg/ml de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperidin-1-illcarbonil}fenil)-3-r4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenillurea con ácido acético
Procedimiento
Con el fin de preparar una solución de ácido acético 33,3 mM se distribuyeron 0,2071 g de ácido acético glacial en un vaso de precipitados de cristal de 250 ml y se añadieron aproximadamente 80 ml de API (agua para irrigación). Se añadieron 0,0138 g de trihidrato de acetato de sodio y se disolvieron en la solución. La solución se llevó a un volumen de 100 ml en un matraz aforado usando API y el pH se registró como 3,35.
Se deseaban tres concentraciones de PAF (3, 4 y 5 mg/ml) que debían corregirse para tener en cuenta una potencia del PAF del 97,1 %. Los pesos de PAF se determinaron de acuerdo con los siguientes cálculos. •
• 30 mg de principio activo son 30,9 mg de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
• 40 mg de principio activo son 41,2 mg de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
• 50 mg de principio activo son 51,49 mg de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
Se distribuyeron los siguientes pesos en viales de vidrio de 20 ml:
Se introdujeron 10 ml del tampón de ácido acético preparado anteriormente en cada una de las muestras pesadas. Los viales se cerraron cada uno con una tapa engarzada y se sellaron con una película protectora.
Las muestras se colocaron sobre un lecho de rodillos a temperatura ambiente y se evaluaron visualmente usando una caja de luz como se describe en el Método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. El análisis visual se realizó en períodos de 24 horas, 48 horas, 72 horas y 6 días.
Resultados
Ninguna muestra había conseguido una solución transparente después de cualquiera de estos períodos de 24 horas, 48 horas, 72 horas y 6 días.
El pH de las muestras se evaluó como se indica a continuación:
(a) Comprobación del pH después de 48 horas
pH inicial del tampón = 3,35
(i) re. muestras 3 mg/ml
(ii) re. muestras 4 mg/ml
(iii) re. muestras 5 mg/ml
(b) Comprobación del pH después de 6 días
(i) re. muestras 3 mg/ml
(ii) re. muestras 4 mg/ml
(iii) re. muestras 5 mg/ml
Conclusión
Los resultados muestran que a concentraciones de 3, 4 y 5 mg/ml, la 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea no produce una solución transparente usando ácido acético 33,3 mM. La formulación acuosa 3 mg/ml utilizada contenía aproximadamente 6,8 equivalentes molares de ácido acético. La formulación acuosa 4 mg/ml utilizada contenía aproximadamente 5,1 equivalentes molares de ácido acético. La formulación acuosa 5 mg/ml utilizada contenía aproximadamente 4,1 equivalentes molares de ácido acético.
6. Investigación con respecto a formulaciones acuosas 3 y 3,5 mg/ml de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperidin-1-illcarbonil}fenih-3-r4-(4.6-dimorfolin-4-ih-1.3.5-triazin-2-il)fenMlurea con ácido ortofosfórico
Se preparó una solución acuosa de ácido ortofosfórico 33,3 mM como se indica a continuación. Se distribuyeron 0,32767 g de ácido ortofosfórico en aproximadamente 75 ml de agua para irrigación. Esto se llevó a un volumen de 100 ml usando agua para irrigación en un matraz aforado y el pH se registró como 1,94.
Se deseaban formulaciones 3 y 3,5 mg/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea y esto debía tener en cuenta una potencia del fármaco del 97,1 %.
La formulación acuosa 3 mg/ml utilizada contenía aproximadamente 6,8 equivalentes molares de ácido ortofosfórico. La formulación acuosa 3,5 mg/ml utilizada contenía aproximadamente 5,9 equivalentes molares de ácido ortofosfórico.
Se decidió una escala de 5 ml y, por lo tanto, el peso objetivo de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea fue de 15,5 mg para la formulación 3 mg/ml y 18,0 mg para la formulación 3,5 mg/ml. Se prepararon tres muestras para cada formulación usando los siguientes pesos en cada vial de 20 ml:
Se distribuyeron 5 ml del tampón de ácido ortofosfórico preparado anteriormente, usando una pipeta de desplazamiento de aire, en cada vial. Los viales se cerraron cada uno con una tapa engarzada y se sellaron con una película protectora.
Las muestras se colocaron sobre un lecho de rodillos a temperatura ambiente durante 15 horas.
Estas muestras se evaluaron visualmente usando una caja de luz, como se describe en el método 2.9.20 de la Farmacopea Europea (anteriormente), inspeccionando las muestras contra un fondo de color negro y blanco. La muestra también se sometió a ensayo mediante iluminación usando una fuente de luz de haz estrecho (Tyndall) y después se inspeccionó visualmente desde una dirección perpendicular al haz de luz con el fin de identificar partículas sólidas no disueltas. Se observó que todas las soluciones eran visualmente transparentes. También se midió el pH.
Los resultados fueron como se indican a continuación (nótese que el pH de entrada del ácido ortofosfórico 33,3 mM fue de pH = 1,94)
Conclusión
Los resultados muestran que es posible formular una formulación en solución acuosa 3,0 y 3,5 mg/ml sin partículas transparente de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea con 5,9 equivalentes molares de ácido ortofosfórico.
Sin embargo, las lecturas de pH demuestran que se necesitaría una dilución para proporcionar un pH adecuado que permita la administración directa intravenosa o parenteral de estas formulaciones.
Cuando se comparan estos resultados con los resultados obtenidos para las formulaciones de ácido láctico anteriores, el pH y las concentraciones de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-iM,3,5-triazin-2-il)fenil]urea que pueden conseguirse son menores cuando se usa ácido ortofosfórico. Por lo tanto, se prefiere el ácido láctico para la preparación de una formulación en solución acuosa sin partículas transparente de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea que es adecuada para la administración intravenosa o parenteral.
7. Caracterización de la forma cristalina de L-lactato de 1-(4-ir4-(dimetilamino)piperidin-1-M1carbonil}fenil)-3-r4-(4.6-dimorfolin-4-il-1.3.5-triazin-2-¡nfenillurea
Análisis por DRXP
El análisis por difracción de rayos X de polvo (DRXP) se realizó en un difractómetro Bruker D4 (marca comercial) usando radiación de cobre (longitud de onda: 1,5406Á). El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 35 kV y 40 mA, respectivamente. La rendija de divergencia utilizada fue v6 y la rendija de dispersión se fijó en 0,499 mm. Se usó una rendija de recepción variable. La radiación difractada se detectó mediante un detector Vantec. Se usó un barrido continuo theta-dos theta a 5,4 °/min (etapa de 0,2 s/0,018°) de 2,0 a 55 ° 20. Se analizó un patrón de corindón para comprobar la alineación del instrumento. Los datos se recopilaron y se analizaron usando el software Bruker AXS. Las muestras se prepararon colocándolas sobre una oblea de silicio. Se usó el software DIFFRAC.EVA V3.1 para visualizar y evaluar los espectros de DRXP. Los archivos de datos de DRXP (.raw) no se procesaron antes de la búsqueda de picos. Generalmente, se usó un valor de umbral de 1,3 y un valor de ancho de 0,3 para realizar las asignaciones preliminares de los picos. El resultado de las asignaciones automatizadas se comprobó visualmente para garantizar su validez y se realizaron ajustes manualmente si era necesario. Adicionalmente, los picos se asignaron manualmente dentro de los espectros, si era apropiado. Se retiró manualmente de la lista un pico a 28,1° 2-theta que estaba relacionado con el medio de montaje.
Para realizar una medición por difracción de rayos X usando la geometría de Bragg-Brentano en el instrumento Bruker utilizado para las mediciones indicadas en el presente documento, la muestra normalmente se coloca sobre una placa plana de silicio. El polvo de la muestra se prensa mediante un portaobjetos de vidrio o equivalente para garantizar una superficie aleatoria y una altura apropiada de la muestra. Después, el portamuestras se coloca en el instrumento. El haz de rayos X incidente se dirige a la muestra, inicialmente en un ángulo pequeño con respecto al plano del soporte y después se desplaza a través de un arco que aumenta de forma continua el ángulo entre el haz incidente y el plano del soporte. Las diferencias de medición asociadas a dichos análisis de polvo por rayos X son el resultado de una diversidad de factores, incluyendo: (a) errores en la preparación de la muestra (por ejemplo, la altura de la muestra), (b) errores de los instrumentos (por ejemplo, errores de las muestras planas), (c) errores de calibración, (d) errores del operador (incluyendo los errores presentes cuando se determinan las ubicaciones de los picos) y (e) la naturaleza del material (por ejemplo, errores de orientación y transparencia preferidas). Los errores de calibración y los errores de altura de la muestra con frecuencia dan como resultado un desplazamiento de todos los picos en la misma dirección. Pequeñas diferencias en la altura de la muestra cuando se usa un soporte plano conducirán a grandes desplazamientos en las posiciones de los picos de DRXP. Un estudio sistemático mostró que, usando un Shimadzu XRD-6000 en la configuración de Bragg-Brentano típica, una diferencia de altura de la muestra de 1 mm conduce a desplazamientos de los picos de hasta 1 grado 2-theta (Chen et al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63). Estos desplazamientos pueden identificarse a partir del difractograma de rayos X y pueden eliminarse compensando el desplazamiento (aplicando un factor de corrección sistemático a todos los valores de posición de los picos) o recalibrando el instrumento. Como se ha mencionado anteriormente, es posible rectificar las mediciones de las diversas máquinas aplicando un factor de corrección sistemático para que las posiciones de los picos coincidan. En general, este factor de corrección hará que las posiciones de los picos medidos del Bruker coincidan con las posiciones de los picos esperadas y puede estar en el intervalo de 0 a 0,2 grados 2-theta.
El patrón de DRXP de la forma cristalina de L-lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea del Ejemplo 4, Preparación A, se proporciona en la FIGURA 1 y se caracteriza por el siguiente listado de picos que se expresan en términos del grado 20 (+/- 0,2 grados 2-theta) y de la intensidad relativa (de > 2,5 %) como se midió en un difractómetro Bruker D4 con radiación K-alfa de cobre (CuKa):
Esta forma cristalina de L-lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea se distingue de otras formas (semicristalinas) conocidas de esta sal por tener picos característicos a aproximadamente 6,5, 15,9, 20,9, 22,1 y 23,1 grados 2-theta (+/- 0,2 grados 2-theta).
7. Estabilidad química de una formulación sólida liofilizada de la invención
Se analizaron muestras de una formulación sólida liofilizada preparada de acuerdo con el método del Ejemplo 2 en viales transparentes de 50 ml para determinar la degradación química después del almacenamiento a 25 °C/humedad relativa del 60 % (HR) y a 40 °C/HR del 75 % en una diversidad de puntos temporales diferentes. Se evaluaron varias muestras para cada condición para permitir resultados representativos en los puntos temporales seleccionados. Las muestras de 40 °C/HR del 75 % se sometieron a ensayo después de 6 meses.
Las muestras de 25 °C/HR del 60 % se sometieron a ensayo después de 6 meses, 12 meses, 24 meses y 36 meses. Las muestras se sometieron a ensayo para determinar la pureza química usando cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), usando la siguiente metodología con el fin de medir cualquier degradación durante el período de ensayo.
Método de HPLC
Las soluciones, las muestras y los patrones para su uso en el método de HPLC se preparan como se indica a continuación:
• Patrón de referencia: 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea con un valor de potencia conocido.
• Diluyente: Acetonitrilo/Agua (1:1 v/v).
• Fase móvil A: solución de tampón de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM con pH ajustado a 9,8 con solución acuosa de hidróxido de amonio
• Fase móvil B: Acetonitrilo
• Disolvente de muestra: Añadir 3 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1 N en un matraz aforado de 1000 ml y diluir hasta el volumen fijado con el diluyente (acetonitrilo/agua, 1:1 v/v). Mezclar bien.
Nota: pueden prepararse volúmenes mayores o menores de soluciones usando la relación apropiada de componentes.
Preparaciones convencionales patrón y de comprobación:
• Preparar con precisión dos soluciones de aproximadamente 2 mg/ml (+/- 10 %) de patrón de referencia de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en disolvente de muestra y registrar con precisión las concentraciones de ambas. Éstas son las soluciones convencionales patrón y de comprobación. Producir preparaciones convencionales patrón y de comprobación diluyendo con precisión estas soluciones a una concentración de aproximadamente 2 microgramos/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea usando el diluyente.
Solución de sensibilidad:
• Diluir con precisión la preparación patrón a una concentración de aproximadamente 0,06 microgramos/ml de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea usando el diluyente.
Preparación de muestra:
• Reconstituir dos viales de formulación sólida liofilizada de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea (preparada de acuerdo con el método del Ejemplo 2) mediante la adición de 20 ml de agua a cada vial, agitar el vial para disolver el sólido y esperar a que desaparezcan las burbujas. Transferir la solución a un matraz aforado de 1000 ml. Aclarar cada vial al menos dos veces con diluyente y transferir los lavados al matraz aforado. Diluir al volumen fijado con diluyente.
Condiciones cromatográficas:
• Sistema cromatográfico de líquidos - por ejemplo, máquina Waters 2695 (marca comercial) o Agilent 1100 (marca comercial)
Columna: Waters Xbridge C18 (marca comercial), 15 cm x 4,6 mm, 3,5 pm o equivalente
Temperatura de la columna: 40 °C
Volumen de inyección: 20 pl
Caudal: 1,0 ml/min.
Detección: UV a 303 nm
Tiempo de ejecución: 60 minutos
Fase móvil A
Fase móvil B
Tabla de gradientes lineales:
Notas explicativas
Preparar la máquina de HPLC bombeando fase móvil B a través de la columna hasta que se obtenga un valor basal estable (esto por lo general tarda aproximadamente 30 minutos). Reequilibrar el sistema cromatográfico con fase móvil
A (por lo general 10-15 minutos) antes de ejecutar la secuencia de inyección.
Antes de ejecutar las muestras, asegurarse de que el sistema es adecuado para su uso mediante inyección de diluyente de blanco, solución de sensibilidad y preparación patrón usando las condiciones cromatográficas anteriores. Deben cumplirse los siguientes criterios en la configuración inicial de la HPLC o después de cualquier cambio significativo en el sistema. Se recomienda inyectar al menos un blanco de acondicionamiento antes de someter a ensayo la idoneidad del sistema.
Inyectar la preparación patrón de comprobación de acuerdo con las condiciones cromatográficas anteriores. El factor de respuesta (calculado a partir del área, el peso patrón, el factor de dilución y el factor de pureza del patrón) de esta preparación patrón de comprobación debe estar dentro del ± 5 % de la preparación patrón.
Después de que se haya demostrado la idoneidad del sistema, inyectar la solución de blanco, la preparación patrón y las muestras de ensayo preparadas, seguido de una inyección de la preparación patrón, de acuerdo con las condiciones cromatográficas anteriores. Se recomienda no inyectar más de 6 muestras de ensayo entre las inyecciones de preparación patrón. Para cada inyección (patrón y muestra), medir el tiempo de retención y el área del pico de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en cada cromatograma. Para cada inyección de muestra, medir también los tiempos de retención y el área de pico de cualesquiera picos presentes en la inyección de muestra que no aparecen en la inyección de blanco. No integrar artefactos de gradiente, si los hay presentes. Comparar el cromatograma de la inyección de blanco con el cromatograma de la muestra para determinar qué picos de la muestra están relacionados con los picos del blanco y del artefacto del gradiente. Calcular el % de degradantes e indicar los picos individuales de degradantes que son del o están por encima del 0,05 %. Los degradantes desconocidos deben indicarse individualmente por su tiempo de retención relativo. Los degradantes conocidos deben indicarse individualmente por su nombre.
Los resultados se resumen en las tablas a continuación.
Clave
• NMD = No más de.
• NI = No indicado.
• TRR = Tiempo de retención relativo
• Todos los % son p/p
Degradante 1
Degradante 2
Degradantes 3, 4, 5 y 6
Éstos se caracterizaron cada uno por su TRR únicamente.
Conclusión
Los resultados muestran que las muestras de una formulación sólida liofilizada preparada de acuerdo con el método del Ejemplo 2 en un vial transparente de 50 ml son químicamente estables durante al menos 36 meses a 25 °C/HR del 60 % y durante al menos 6 meses a 40 °C/HR del 75 %.
Claims (30)
1. Una formulación liofilizada que puede obtenerse mediante liofilización de una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal lactato de la misma, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 6 mg/ml y hay presente suficiente ácido láctico para proporcionar una solución transparente; o
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal fosfato de la misma, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
2. La formulación liofilizada según la reivindicación 1, comprendiendo la formulación farmacéutica en solución acuosa 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal lactato de la misma, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 6 mg/ml y hay presente suficiente ácido láctico para proporcionar una solución transparente.
3. Una formulación liofilizada según la reivindicación 1 o 2, la formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 6 mg/ml y hay presente suficiente ácido láctico para proporcionar una solución transparente.
4. Una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en la formulación farmacéutica en solución acuosa en una concentración de la solución de 2,5 a 5,5 mg/ml.
5. Una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en la formulación farmacéutica en solución acuosa en una concentración de la solución de 5,0 a 5,5 mg/ml y hay presentes al menos 2,5 equivalentes molares de ácido láctico.
6. Una formulación liofilizada según la reivindicación 4, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en la formulación farmacéutica en solución acuosa en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml.
7. Una formulación liofilizada según la reivindicación 6, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en la formulación farmacéutica en solución acuosa en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes al menos 2,5 equivalentes molares de ácido láctico.
8. Una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, la formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes al menos 2,5 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente.
9. Una formulación liofilizada según la reivindicación 1 o 2, la formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende lactato de 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes al menos 1,5 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente.
10. La formulación liofilizada según la reivindicación 8, la formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de aproximadamente 5 mg/ml y hay presentes aproximadamente 4,1 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente con un pH no superior a 3,7.
11. Una formulación liofilizada según la reivindicación 1 o 2, la formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido
láctico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de 2,5 a 5,5 mg/ml y hay presentes más de 2,5 a 8,0 equivalentes molares de ácido láctico y en una cantidad suficiente para garantizar que se forme una solución transparente.
12. Una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se usa ácido DL-láctico, ácido L-láctico o ácido D-láctico en la formulación farmacéutica en solución acuosa.
13. Una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde se usa ácido DL-láctico en la formulación farmacéutica en solución acuosa.
14. La formulación liofilizada según la reivindicación 1, comprendiendo la formulación farmacéutica en solución acuosa 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal fosfato de la misma, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil} fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
15. Una formulación liofilizada según la reivindicación 1 o 14, la formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
16. Una formulación liofilizada según la reivindicación 15, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il] carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en la formulación farmacéutica en solución acuosa en una concentración de la solución de 3,0 a 3,5 mg/ml.
17. Una formulación liofilizada según la reivindicación 15 o 16, en donde se usan al menos 5 equivalentes molares de ácido ortofosfórico en la formulación farmacéutica en solución acuosa.
18. Una formulación liofilizada según la reivindicación 17, en donde se usan de 5 a 7 equivalentes molares de ácido ortofosfórico en la formulación farmacéutica en solución acuosa.
19. Una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que contiene adicionalmente un agente formador de volumen.
20. Una formulación liofilizada según la reivindicación 19, en donde el agente formador de volumen es manitol.
21. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica en solución acuosa transparente mediante la reconstitución o la constitución de una formulación liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 usando agua o una solución acuosa que comprende un modificador de tonicidad.
22. Un proceso según la reivindicación 21, en donde el modificador de tonicidad es dextrosa, sacarosa o manitol, o es una mezcla de cualesquiera 2 o más de los mismos.
23. Un proceso según la reivindicación 21 o 22, que se ajusta, según sea necesario, para que tenga un pH adecuado para la administración intravenosa o parenteral.
24. Un proceso según la reivindicación 23, en donde el pH es de 3 a 4,5.
25. Una formulación farmacéutica en solución acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea o una sal fosfato de la misma, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
26. Una formulación farmacéutica en solución acuosa según la reivindicación 25 que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea, ácido ortofosfórico y agua, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de menos de 4 mg/ml y hay presente suficiente ácido ortofosfórico para proporcionar una solución transparente.
27. Una formulación farmacéutica en solución acuosa según la reivindicación 26, en donde hay presente 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea en una concentración de la solución de 3,0 a 3,5 mg/ml.
28. Una formulación farmacéutica en solución acuosa según la reivindicación 26 o 27, en donde se usan al menos 5 equivalentes molares de ácido ortofosfórico.
29. Una formulación farmacéutica en solución acuosa según la reivindicación 28, en donde se usan de 5 a 7 equivalentes molares de ácido ortofosfórico.
30. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y 25 a 29 para su uso en el tratamiento del cáncer.
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