TW201500045A - 吉西他濱之不含有機溶劑的水性溶液組合物 - Google Patents

Abstract

提供一種吉西他濱的組合物，包含調節過pH值的吉西他濱水性溶液，在室溫下保證長期維持其穩定性、一種包括此組合物的藥物包裝，其組合物的量分裝在一個基本單位容器和一個輔助單位容器中、及其製備方法。

Description

吉西他濱之不含有機溶劑的水性溶液組合物

本發明關於一種吉西他濱的組合物，包含調節過pH值的與不含有機溶劑的吉西他濱水性溶液，在室溫下保證長期維持其穩定性、一種包括此組合物的藥物包裝，其組合物的量分裝在一個基本單位容器和一個輔助單位容器中、及其製備方法。

吉西他濱鹽酸鹽(Gemcitabine hydrochloride)是一種具有抗病毒療效的抗癌藥物，並已經以Gemzar®之產品名上市。然而，因為這是一種吉西他濱鹽酸鹽的凍乾組合物，現有商品化的Gemzar®，在使用前會配置(reconstituted)成注射液、生理鹽水(physiological saline)、或5%的葡萄糖水溶液。

在美國專利號5,464,826中，披露吉西他濱作為一種具有抗癌效果的物質，其各種的醫藥組合物公開在美國專利號4,808,614和5,464,826中，但其穩定的水性溶液未曾詳細討論。

另外，根據美國藥典，Gemzar®，是一種吉西他濱的凍乾組合物，以注射液、或生理鹽水配置成濃度為38毫克/毫升，然後其1000毫克/平方公尺稀釋為100~250毫升，在30分鐘內以靜脈滴注方式注射。由於其推薦的劑量，所以又警告，當相同的劑量整個注入的時間超過60分鐘的長期時，其毒性可能會增加。

同時，Gemzar®凍乾組合物在室溫下是穩定的，但隨著時間的推移，其穩定性會下降，因此，在室溫下以生理鹽水配置後，它應該在24小時 內使用。

就在其使用之前，Gemzar®的商業凍乾劑型才與注射液、生理鹽水，等等配置，以1,000毫克/平方公尺的處方劑量給病患投藥。在這方面，當凍乾組合物要配置時，難以精確調整其濃度。再者，在配置時，可能有來自於外來物質和微生物的污染風險。

由於這些原因，較佳的是，將吉西他濱注射組合物配製成現成可用的水性溶液。但是，如果將商業的吉西他濱鹽酸鹽製備成水溶液時，由於其在水溶液中的脫氨基作用，不能保證藥物的穩定性。

吉西他濱，一般又稱為2'-脫氧-2',2'-二氟胞核苷，在水溶液中通過脫氨基作用會降解成2'-脫氧2',2'-二氟尿核苷。藉由防止產生上述的降解產物，來製備一種在室溫下能夠儲存很長一段時間的組合物，是一個非常重要的技術任務。

同時，Jansen等人檢驗，通過測量其製備成pH值為3.2的水溶液時的降解率，將吉西他濱鹽酸鹽開發成水溶液注射劑的可能性(J.Pharmaceutical Science,vol.89,No.7,pp 885~891(2000))。根據調查結果，在25℃保存2年時預計約33.3%會降解，又報導在5℃存放2年時2.7%會降解。因此，不可能將目前市面可得的凍乾組合物調配(formulating)成其水溶液形式，而開發出在室溫下可儲存2年的劑型。

此外，Khan等人，在WO 2005/014010 A1中揭示吉西他濱的水溶液組合物，經由將吉西他濱和環糊精(cyclodextrin)形成錯合物，在室溫下可儲存2年。然而，由於環糊精具有腎毒性，不建議過量投藥給腎功能不佳的患者。

再者，美國2006/0089329 A公開一種現成可用的醫藥組合物，用於製備包括吉西他濱濃縮液與水、以及至少一種額外的、生理上可接受的溶劑或增溶劑，所混合的注射液。溶液具有吉西他濱的濃度為6毫克/毫升至110毫克/毫升，pH值為3.5~10。亦揭露生理上可接受的溶劑是乙醇、聚乙二醇 200-600、1,2-丙二醇或其混合物，特別是乙醇，乙醇的使用量為20至60%(體積)，特別是50%(體積)至60%的量。然而，應該注意到的是，此組合物必須包含一個水以外的附加溶劑，即，它不使用100%的水性溶劑。同時，此美國專利公開案描述了吉西他濱溶液的pH值較佳為5~10。

因此，有必要開發出一種對身體是沒有毒性的吉西他濱劑型，並且可以在室溫下長期儲存。

本案發明人，根據胞核苷在水溶液的酸性條件和鹼性條件下，脫氨迅速轉變為尿核苷的事實，搜索過水溶液的pH值，其中胞核苷衍生物的吉西他濱可以穩定地長期儲存，其結果完成了本發明。

在本發明的一個實施例中，提供一種吉西他濱的組合物，能夠穩定地在水溶液中長期儲存，而不用其他特殊添加劑，和一種裝有有此組合物的包裝單位。

在本發明的另一個實施例中，經由將吉西他濱調配成現成可用的水溶液，而提供一種用於製備能夠穩定地長期儲存的吉西他濱的組合物的方法。

本發明的一個實施例，提供了一種包括吉西他濱水溶液的吉西他濱組合物，其中的吉西他濱溶解於水性溶液中。

第1圖是一個曲線圖，繪示出了在pH值為7.0-9.9和40℃時的條件下，吉西他濱鹽酸鹽水溶液隨著時間的穩定度。

在本發明中所用的吉西他濱，是指2'-脫氧-2',2'-二氟胞核苷，或其藥學上可接受的鹽，鹽的形式可能是2'-脫氧-2',2'-二氟胞核苷鹽酸鹽。

吉西他濱水溶液的濃度沒有特別的限制，但對於製備成現成可用的單劑量製劑(formulation)，可以是1至20毫克/毫升、特別是5至15毫克/毫升、更特別的是10至15毫克/毫升。如果吉西他濱水溶液濃度高於上述範圍，則暴露在低溫下沉澱的可能性會升高，如果低於上述範圍，則劑量體積比會過大，因此，可能會增加產品的包裝單位，而在使用過程中造成不便。

上述水性溶劑可以是任何可以溶解吉西他濱的水性溶劑，其特點是，絕對沒有有機溶劑(例如，醇類)。因此，含有水性溶劑的吉西他濱水溶液，可以是那些不包括有機溶劑的。例如，水性溶劑可僅單由水所組成，或是一種不包含有機溶劑的水溶液。例如，水性溶劑可以是一個或多個選自由蒸餾水(如供注射用的蒸餾水)、生理鹽水(例如，0.9%(重量/體積)的生理鹽水)、葡萄糖水溶液(例如，1~10%(重量/體積)，特別是3~7%(重量/體積)，更特別是約5%(重量/體積)的葡萄糖水溶液)，等等所組成的群組。

吉西他濱的水溶液中的吉西他濱是溶解在水性溶劑中的，較佳具有pH值8.0或以上至小於9.0。如果吉西他濱水溶液的pH值是低於上述的範圍，則吉西他濱的化學性質會不穩定，因此會在室溫下變質，如果是高於上述的範圍，則當暴露在低溫下可能會沉澱。

當使用吉西他濱鹽酸鹽的情況下，可以使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、或其組合的固相或水溶液的形式，作為調節吉西他濱水溶液pH值的pH值調節劑。更佳地，使用碳酸氫鈉在大規模生產上作為pH值調節是特別有用的，因為它可以防止在pH值調整的過程中，局部點的pH值變成10或更高的強鹼性pH值。

吉西他濱的組合物作為注射劑型是有用的，它可應用的投藥途徑，如靜脈內注射、肌內注射、皮下注射等，由於其水溶液的濃度即適用於注射，現成可用的注射是可能的，而無需額外的稀釋程序。

由於吉西他濱組合物的穩定性十分優異而無須經歷凍乾程序，在 0到30℃的範圍內可儲存一段長達不小於1個月的時間、較佳地，不小於6個月、更較佳地，不小於1年、最佳地，不小於2年，同時又維持了卓越的溶解度(不低於約90重量%，較佳不小於99重量%)，例如在室溫範圍內。

另一個實施例，提供了一種用於穩定吉西他濱水溶液的方法，包含：將吉西他濱或一種藥學上可接受的鹽(例如，其鹽酸鹽)，以1至20毫克/毫升、特別是5至15毫克/毫升、更特別是10至15毫克/毫升的濃度溶解在一種水性溶劑中，而製備一種吉西他濱的水溶液；以及調整吉西他濱水溶液的pH值，到pH值為8.0或以上且小於9.0。

用於pH值調整的水性溶劑和物質如上所述，其特點在於實現了優良的穩定性，而無需進行額外必要來穩定額外配方，如凍乾，的程序。

根據上述方法中，用為注射劑配方(injection formulation)的吉西他濱水溶液的長期穩定性，在0~30℃，特別是10~30℃的範圍內，例如在室溫下，是增加了的。因此，吉西他濱的水溶液在室溫範圍內可儲存一段長達不小於1個月的時間、較佳地，不小於6個月、更佳地，不小於1年、最佳地，不小於2年。

在另一個實施例中，提供了一個現成可用的吉西他濱單劑量的藥品包裝，包括：單劑量的吉西他濱組合物、一個基本單位的容器和一個輔助單位的容器。

以上的包裝可以很容易地投藥，而無需加入稀釋溶劑進行吉西他濱組合物的稀釋處理或任何額外的過程，例如將其轉移到另一個容器中，因此，其特點在於提供了一個吉西他濱現成可用的單劑量包裝。

規定在藥典中吉西他濱的單劑量是500至1500毫克/平方公尺(體表面積)，例如，大約1000毫克/平方公尺(體表面積)。

體表面積(BSA)=(身高)^0.725 X(體重)^0.425 X 0.007184

(體表面積：平方公尺，高度：公分，體重：公斤)

例如，如果將它應用到身高為170公分、體重60公斤的成年人(按體表面積：約1.7)時，吉西他濱單劑量為1700毫克。為了提供這樣的吉西他濱單劑量，使用預調的凍乾組合物，一瓶1000毫克/缻和得要配置3.5的200毫克/缻，然後要使用時再轉移到另一種液體容器中，因此，是很不方便的。為了消除這種不便之處，本發明現成可用的單劑量包裝的吉西他濱，包括一個容器(基本單位容器)，其中裝入吉西他濱的水溶液組合物，含有1500毫克的吉西他濱作為一個基本單位的劑量，與一個容器(輔助單位容器)，裝有包含吉西他濱的量比那個要小的吉西他濱組合物，其特徵在於，提供的包裝單位可以立即投藥。

更特別地，在本發明現成可用的單一投藥單位形式的吉西他濱的醫藥組合物中，基本單位容器是一個100至250毫升的容器，裝入吉西他濱的組合物的量包含了吉西他濱單一劑量的基本單位量，而輔助容器是10~20毫升的容器，裝有吉西他濱的組合物的量是50至300毫克，特別是50至200毫克，更特別是100至200毫克的吉西他濱，和1或2個或更多個容器，例如可以包括1至5個的容器。裝在基本單位容器中吉西他濱單一劑量的基本單位量，當考慮到在藥典中規定的吉西他濱的單一劑量約1000毫克/平方公尺時，是可以是約1000至1500毫克。當在現成可用吉西他濱的單一投藥單位形式的醫藥組合物使用時，扣除掉裝在前述基本單位容器中、根據病患者體表面積所決定的、來自吉西他濱的單一劑量、1000至1500毫克之後吉西他濱的剩餘量，可取自於所述輔助單位容器中。

因此，現成可用的單一投藥單位形式中的吉西他濱醫藥組合物，可以包括裝有吉西他濱的組合物的一個基本單位容器，例如，吉西他濱的組合物包括吉西他濱的水溶液組合物，其中的吉西他濱以1至20毫克/毫升、特別是5至15毫克/毫升、更特別是10至15毫克/毫升的濃度，溶解在水性溶劑中，含量相當於1000至1500毫克的吉西他濱，與一個輔助單位容器，裝有吉西他濱組合物的量相當於50至300毫克、特別是50至200毫克、更 特別是100至200毫克的吉西他濱。

基本單位容器的容量，可以是裝有吉西他濱量可以是1000到1500毫克的上述濃度的吉西他濱水溶液，例如，一個75到1500毫升，特別是100到500毫升，更特別是100到300毫升體積的容器。還有，輔助單位容器的容量，可以是裝有上述的吉西他濱水溶液，例如，上述濃度的吉西他濱的水溶液，吉西他濱的量可以是50至300毫克，特別是50至200毫克，更特別是100至200毫克，例如，5至50毫升的容器，特別是10至30毫升的體積。在一個實施例中，輔助容器可以是裝有使得吉西他濱可以是100毫克的吉西他濱水溶液、10至20毫升的體積，或裝有使得吉西他濱可以是200毫克的吉西他濱水溶液，20到30毫升的體積，可以包括1至5個的容器。

在一個特定的實施例中，當使用250毫升的容器為基本單位的容器時，提供了一種醫藥組合物，其包括：一個含有1500毫克吉西他濱的基本單位容器(A)，裝有100至150毫升濃度為10到15毫克/毫升的吉西他濱水溶液，使其包含1500毫克的吉西他濱，和一個包含必要額外量吉西他濱(例如，100至200毫克)的輔助單位容器(B)，裝有濃度為10到15毫克/毫升的吉西他濱水溶液，使其可包括根據病患體表面積所需的額外量。

上述的基本單位容器和輔助單位容器可以是任何醫療容器，特別是，任何材料製成所有類型的容器，而可接受作為吉西他濱的容器供注射用的醫療器材例如，可以是玻璃缻或瓶，但並不限於此。

接受吉西他濱組合物和包含其的醫藥組合物的投藥對象，可以是包括人類在內的哺乳動物，可以經由非腸道途徑，如靜脈注射、肌肉注射、皮下注射液等來應用之。

此醫藥組合物的特徵在於，使用時，可以從輔助單位容器(B)取出必要而含有1500毫克量的吉西他濱的來添加到基本單位容器(A)。這樣做，可以最大限度地減少因為配置、混合或轉移幾個安缻的凍乾組合物，以滿足根據患者體表面積的劑量，而可能發生的污染，和不準確的劑量，並 進一步，可以節省不必要的醫療開支。

在上面的描述中，由於本發明中提出的吉西他濱組合物和其醫藥組合物的藥理化學性，在室溫下長期是穩定的，因此才能以其水溶液狀態的儲存，製備時不需要冷凍乾燥的過程，其製備和貯存因此容易，而可以減少因配置、或為滿足根據患者體表面積而要混合幾個安缻劑量的凍乾組合物，而可能發生的污染，和不準確的劑量，並進一步，可以節省不必要的醫療開支。

參考下面的實施例而對本發明進行更詳細的說明。

然而，這些實施例用於說明的目的，而不是用於限制本發明的範圍。

實例1：製備加入碳酸氫鈉的吉西他濱鹽酸鹽水溶液組合物

3.5克的吉西他濱鹽酸鹽，溶於300毫升的0.9%(重量/體積)的生理鹽水中，然後逐滴加入碳酸氫鈉，而調節水溶液的pH值分別至7.0~9.9，藉此製備試樣1~8(見表1)。吉西他濱鹽酸鹽水溶液分別調整的pH值和碳酸氫鈉的用量列於表1。使用高效液相色譜法(HPLC)確定吉西他濱的濃度，然後，通過加入蒸餾水調整吉西他濱的濃度至10毫克/毫升作為注射之用。

[HPLC：下同]

色譜柱：ODS C18柱(250×4.6公厘，5μ)

流動相：甲醇：磷酸鹽緩衝液(40：60體積/體積)

流量：1.0毫升/分鐘

檢測器：UV 270微米

通過使用過濾器來過濾溶液滅菌，所用孔徑為200nm，然後，將其150毫升置入200毫升的容器中，再將其密封，以製備一個含有1500毫克吉西他濱的組合物(見表1)。

<實驗1>溶解性和穩定性的評估

(1)pH值和儲藏溫度對吉西他濱溶解度的影響

實例1的吉西他濱鹽酸鹽的水溶液，在其pH值調整為7.0、7.8、8.0、8.5、8.8、9.0和9.9後，對樣品進行消毒和密封，在5±3℃或25℃之下儲存一個星期，然後取出。使用200nm的過濾器對樣品再次進行過濾，以消除沉澱物。使用高效液相色譜法測定吉西他濱的濃度，其結果示於表2。

吉西他濱鹽酸鹽溶解在生理鹽水中，分別使用碳酸氫鈉調整其pH值，然後，根據其儲存溫度測量藥物的溶解度。因此，分別存放在5±3℃的樣品，除了pH為7.0和pH值7.8以外的所有樣品，在所有的pH值範圍中都表現其99%或以上的最大溶解度。

當樣品的pH值為7.0和7.8時，其儲存溫度為5±3℃的情況下，生成結晶的沉澱物，而其濃度在結束時，分別為49.0%和72.5%。從結果來看，為了保持儲存在5±3℃的溫度條件下吉西他濱的濃度在10毫克/毫升或以上，pH值範圍應保持在8.0或以上。

(2)吉西他濱鹽酸水溶液的穩定性

以生理鹽水製備吉西他濱的鹽酸鹽的濃度為10毫克/毫升，每個 組合物中加入碳酸氫鈉，以便調整其pH值分別為7.0、8.0、8.5、9.0、和9.9，然後，使用200nm的過濾器過濾滅菌然後密封，隨後在40℃加速條件下評估其穩定性，如第1圖所示。

對吉西他濱鹽酸鹽的水溶液在40℃下為期6個月的穩定性進行了評估，從第1圖的結果確認，初始pH值7.0~9.0的樣品表現出99%或以上較高的穩定性，但是pH值為9.9的組合物，約3%的藥物被降解。此外，最終的pH值範圍顯示出，與濃度有關最大的溶解度是pH值8.0~9.9。

接著，為了評估吉西他濱鹽酸鹽水溶液在最大加速條件70℃隨著時間的穩定性，使用樣品溶液2~8測量pH值的變化和藥物一個月的含量，顯示在下面的表2中。用HPLC測定藥物含量。

從上面的結果中，關於吉西他濱鹽酸鹽水溶液的樣品在加速條件70℃下的降解率，pH值7.8~8.8顯示1~3%的降解率，而在pH9.0或以上，則迅速降解。因此可以證實，吉西他濱化學穩定的pH值是9.0以下。

例2：製備加入碳酸氫鈉的高濃度吉西他濱鹽酸鹽水溶液的組合物

7.5克的吉西他濱鹽酸鹽溶於300毫升0.9%(重量/體積)的生理食鹽水中，再加入碳酸氫鈉以調節水溶液的pH值分別為8.0、8.5和9.0。分別調節過pH值、吉西他濱鹽酸鹽水溶液中吉西他濱的濃度，採用高效液相色譜法來確定，和使用孔徑為200nm的過濾器來過濾。過濾後的濾液以特定量(10毫升，約200毫克的吉西他濱)分別放於安缻中，然後將其密封，從而最終製備高濃度的吉西他濱鹽酸鹽的水溶液組合物。

<實驗2>評估高濃度吉西他濱鹽酸鹽水溶液的穩定性

實例2中製備的高濃度吉西他濱鹽酸鹽水溶液的初始濃度值為約21.5毫克/毫升，並且為了評估吉西他濱的水溶液的穩定性，評估其在25℃時隨著時間的穩定性。

在表4中可以看出，經由將吉西他濱鹽酸鹽溶解在生理鹽水中所製備高濃度的吉西他濱鹽酸鹽，在pH值8.0~9.0間維持其20毫克/毫升的溶解度，97%(重量)或以上的藥物穩定地保存了6個月。

例3：製備濃度為20毫克/毫升的吉西他濱水溶液組合物(1,000毫克/缻)

7.5克的吉西他濱鹽酸鹽溶於300毫升的0.9%(重量/體積)的生理鹽水中，再加入碳酸氫鈉以調節溶液的pH值為8.0。將蒸餾水加入pH值被調節過的吉西他濱鹽酸鹽的水溶液中，以調整其濃度到20毫克/毫升。隨後，採用高效液相色譜法確定吉西他濱水溶液的濃度，和使用孔徑為200nm的過濾器來過濾。將50毫升的濾液放入100ml玻璃缻中，然後用橡膠蓋密封，從而準備注射用品。

以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。

Claims (10)

1. 一種吉西他濱(gemcitabine)組合物，包含有：一吉西他濱水溶液，係將吉西他濱或其藥學上可接受鹽(pharmaceutically acceptable salt)溶解於一水性溶劑中，該吉西他濱水溶液的pH值係調整至8.0或以上至不到9.0之間，且不含有機溶劑。
2. 如請求項1之吉西他濱組合物，其中該吉西他濱的藥學上可接受鹽係為吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochloride)。
3. 如請求1項之吉西他濱組合物，其中另包含有碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、或其混合物，以作為一pH值調整劑。
4. 如請求項1至3任一項之吉西他濱組合物，其中該吉西他濱水溶液中的吉西他濱濃度係介於1至20毫克/毫升(mg/ml)。
5. 如請求4項之吉西他濱組合物，其中該吉西他濱水溶液中的吉西他濱濃度係介於5至15毫克/毫升(mg/ml)間。
6. 如請求5項之吉西他濱組合物，其中該吉西他濱水溶液中的吉西他濱濃度係介於10至15毫克/毫升(mg/ml)間。
7. 一種吉西他濱的單劑量包裝，包含有：體積100至500毫升的一基本單位容器，填入如請求4項之吉西他濱組合物，其含量相當於1,000至1,500毫克的吉西他濱；以及體積5至50毫升的一輔助單位容器，填入如請求4項之吉西他濱組合物，其含量相當於50至300毫克的吉西他濱， 其中，當使用所述西他濱單劑量包裝時，使用對象的單一劑量扣除掉所述基本單位容器中的吉西他濱含量後所需剩餘量，係取自於所述輔助單位容器，並將其加入所述基本單位容器中。
8. 一種穩定吉西他濱水溶液的方法，包含有：將吉西他濱及其藥學上可接受鹽溶解於一水性溶劑中，以製備一吉西他濱水溶液；以及調整該吉西他濱水溶液的pH值為8.0至不到9.0之間。
9. 如請求項8穩定吉西他濱水溶液的方法，其中該吉西他濱水溶液的pH值係以碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、或其混合物來調整。
10. 如請求項8或9穩定吉西他濱水溶液的方法，其中該吉西他濱水溶液中的吉西他濱濃度係介於1至20毫克/毫升。