JP5579083B2 - そのまま使用できるトポテカン溶液 - Google Patents

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本出願は、米国特許法第119条(e)項のもとで、2008年2月29日に出願された米国特許仮出願第61/032,652号、“TOPOTECAN READY TO USE SOLUTIONS”（「そのまま使用できるトポテカン溶液」）に基づく優先権を主張するものであり、その開示内容は参照によりその全体を本明細書に含めるものとする。

カンプトテシンは、中国原産のカンレンボク（Camptotheca accuminata）およびインド原産のクサミズキ（Nothapodytes foetida）によって産生される、水不溶性の細胞傷害性アルカロイドである。カンプトテシンおよびそのいくつかの近縁同族の物質は、トポイソメラーゼIを阻害することが判明している唯一の化合物群である。

トポイソメラーゼIIの阻害は、重要な市販の抗がん剤（oncolytic agents）（例えばエトポシド）ならびに他の未だ開発中の抗がん剤の重要な標的である。カンプトテシン（およびその既知の同種の物質）はトポイソメラーゼIIには作用を及ぼさず、既知のトポイソメラーゼII阻害薬はいずれもトポイソメラーゼIには有意な作用を示さない。

カンプトテシンおよびそれと同種の既知のトポイソメラーゼI阻害物質は、許容されない用量制限毒性、低い水溶性、および／または許容されない保存安定性のため、細胞傷害性薬物としての臨床薬開発に魅力的であるとは証明されなかった。従って、カンプトテシンおよびそれと同種の既知の関連トポイソメラーゼI阻害物質の望ましくない特性を回避するトポイソメラーゼI阻害薬に対する需要がある。

トポテカンは、注射用凍結乾燥粉末としてハイカムチン（Hycamtin）の商標名で市販されている、カンプトテシンの水溶性コンジュゲートである。調剤量はバイアル当たり遊離塩基4 mgで、1回使い切りのバイアルとなっている。推奨される用量は、21日間の治療単位の第1日から5日間連続で、毎日30分にわたり、静脈注入で1.5 mg/m²である。腫瘍の進行がない場合、最小限の4回投与が勧められる。反応するまでの平均期間は、3つの卵巣癌治験では、9から12週間であり、4つの小細胞肺がん細胞試験では4から7週間であった。用量制限毒性は、好中球減少（骨髄抑制）および血小板減少である。

ハイカムチンは、4 mlの注射用水を用いて、垂直層流フード下で手袋および防護衣を着用して再構成しなければならない。次に、再構成された溶液の適量を、投与前に生理食塩水または5％ブドウ糖溶液中に希釈する。凍結乾燥された剤形は抗菌性の防腐剤を含んでいないので、この再構成品はただちに使用しなければならない。

凍結乾燥製品の大きな不都合は、それが不適切な用量の1回分のバイアルとなっていることである。例えば、癌患者の通常の体表面積は、1〜2平方メートルまでさまざまであり、それはトポテカンの1.5〜3 mgの用量に対応する。再構成溶液を1日につき1人の患者に使用するならば、再構成されたバイアルのそれぞれについて、1〜2.5 mlの廃棄分が生じることになる。従って、患者1人当たりのサイクルごとの廃棄量は全体で5〜12.5 mlまでの範囲となる。さらに、この溶液の廃棄処分は非常に高コストとなり得る。

理想的には、それ自体保存のきく、あるいは抗菌剤を含有する、そのまま使用できる溶液であれば、用量に柔軟に対応することが可能となり、溶液の廃棄が減るであろう。そのまま使用できる溶液はまた、調剤する薬剤師を、再構成時に薬剤に曝されることから防護する。一般に、凍結乾燥製品は、再構成時に、操作者にとって有害となる可能性のあるエアロゾル粒子を生じる。

このようなそのまま使用できる溶液は、トポテカンの溶液安定性が低いため、現在利用することができない。そのラクトン構造のために、中性からアルカリ性のpH範囲において、分子が加水分解されやすくなっている。Kearney A.S.らは、“Preformulation Studies to Aid in the Development of a Ready-To-Use Injectable Solution”, Int’l. J. Pharmaceutics 127 (1996) 229-237で、pH 2.5〜4の範囲の酸性条件下のトポテカンの安定性を報告している。その分解過程は、トポテカンの双性イオン種から反応性キノンメチドの形成を経る脱アミノ反応である。反応性キノンメチドはさらに加水分解して9-メチルヒドロキシ-10-ヒドロキシカンプトテシンを生成する。それに続く酸触媒ステップにおいて、中間体からホルムアルデヒドを失うことによって、10-ヒドロキシカンプトテシン（10-HCPT）の生成が起こる。この分解産物は、そのまま使用できる（以後「RTU」）製剤の設計において特に厄介である。10-HCPTは水性溶媒にきわめて難溶性（約2 ng/ml）である。従って、現在知られている水性製剤では、トポテカン溶液の入ったバイアル中で、それはすぐに沈殿として、または結晶として出現する。こうした分解結晶を含有するバイアルは、患者に更に投与するには適さないので、相当な労力および費用をかけて廃棄しなければならないことになる。結晶は、もし漏れ出てしまうと患者にとって危険であり、著しい損傷、すなわち熱傷を引き起こす可能性がある。不溶性結晶はまた、投与中に動脈内に閉じ込められると、問題を引き起こす可能性がある。従って、RTUであり、かつ長期安定性を有するトポテカン製剤がずっと必要とされている。本発明はこの需要に対処する。

本発明は総じて、室温で保存して長期間にわたって安定な水性トポテカン含有組成物に関する。ほとんどの態様において、室温には約25℃以下の温度が含まれる。本発明の組成物は、こうした温度で1年以上の保存期間の後であっても、沈殿析出した10-HCPTを実質的に含まない。本発明の一部の好ましい態様において、組成物中に含まれるトポテカンまたはその製薬上許容される塩のうち1つの量は、約1〜約5 mg/mlであり、これは遊離塩基として表された量である。本発明の溶液はまた、pH約1.5以下の、そしてより好ましい実施形態では約1.2以下の酸性度を有するトポテカン含有溶液をもたらすのに十分な規定度および/または濃度の製薬上許容される強酸、例えば塩酸（HCl）またはメタンスルホン酸（MSA）またはトリフルオロ酢酸（TFA）を含有することが好ましい。

別の実施形態において、本発明の溶液は、本明細書で規定された強酸よりも高いpKaを有する、別の製薬上許容される酸を含有することができる。選択された酸は、10-HCPTの溶解度の十分な上昇をもたらすので、長期保存中に形成される10-HCPTの量が、その溶液に対する10-HCPTの溶解度を超えない。適当な別の酸としては、ジヒドロキシジカルボン酸もしくはジヒドロキシコハク酸（例えば酒石酸）以外の、ヒドロキシ酸のような酸が挙げられる。他の適当な別の酸としては、ヒドロキシトリカルボン酸（例えばクエン酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば5〜50％乳酸）、または本発明の組成物のpHを本明細書に記載のレベル、すなわち1.5あるいは1.2以下に維持することができる類似の酸が挙げられる。これらの別の酸を、上記の「強酸」の一部もしくは全体に加えて、またはそれらの代わりに、使用することができる。

特に好ましい実施形態によれば、本発明の安定な組成物は、a)トポテカンが25℃以下の温度で少なくとも約12ヶ月間にわたって、もとの量（すなわち標識）の標記の約95％より高い濃度を維持するような組成物、および/またはb)その製剤が、約25℃以下の温度（以後「室温」）で少なくとも12ヶ月間、または40℃にて2ヶ月保存する間、沈殿した10-HCPTを実質的に含有しないような組成物である。当業者には当然のことであるが、室温は、場所、時季などに応じて変動するものであり、本発明の組成物は、温度制御されない環境で25℃を超えたとき、すなわち30℃まで、またはもっと高いときですら、改善された長期安定性を示す。

上記Kearneyらの文献は、ほぼ完全に（＞99.9％）プロトン化されていると予想される、トポテカンのフェノールおよびジメチルアミノ中心のpKa値を3から4ユニットほど下回るpH範囲の安定性データを報告している。従って、更に1ないし2ユニット下げることはもちろん、pHをその記載より有意に下げると化学的安定性の大きな改善があるとは予想されない。驚くべきことに、少なくとも1つの態様において、沈殿した分解生成物10-HCPTが存在しないことで測定して、トポテカン含有溶液のpHを1.5以下、好ましくは1.2以下のpHレベルにまで低下させることによって、トポテカンの安定性が大幅に改善されることが今や明らかになった。その上、驚くべきことに、10-HCPTの溶解度が低pHで上昇することも見出された。従って、長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる10-HCPTは、その製剤が、特にpHに関して、本明細書の記載に従って塩酸中で調製されるならば、約4μg/mlの濃度に達するまでは、医薬品として適した液体中で沈殿しない。結果として、適当な保存条件、すなわち室温、または冷蔵条件を採用すれば、水性RTU製品の有望な製品長期保存が達成される。例えば、1 mg/mlのトポテカン溶液は、pH 3.2では40℃で5週間にわたって分解して5.64％の10-HCPTを生じるのに対して、およそpH 2およびpH 1の同様の溶液では、同じ温度で12週間かかって、それぞれわずかに0.6％および0.07％の10-HCPTを生成した。従って、これらの安定性加速試験データから、本発明のトポテカン溶液は室温に保持した場合、1年以上の保存有効期間を有することが確認される。

本発明の選択可能な態様には、3％以下の濃度のベンジルアルコールの添加が含まれる。驚くべきことに、低pHに維持された製剤中へのベンジルアルコールの添加は、10-HCPTの溶解度を実質的に高めることが明らかになった。実際、10-HCPTの溶解度は、本明細書に記載のpHレベルの範囲において、約2 ng/mlから、3％ベンジルアルコール含有0.01N HCl中では約10μg/mlに、すなわち約5000倍の上昇となることが明らかになった。

本発明のさらに他の態様には、本発明のトポテカン含有組成物を用いた治療方法、同組成物を含むキット、および本明細書に記載の組成物の調製方法が含まれる。

本発明の一態様に従って、室温での長期安定性が向上したトポテカン含有組成物が提供される。一実施形態において、本発明は、
a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
b)水性塩酸希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
を含有するトポテカン含有組成物を含み、ここで、
i)組成物のpHは約1.5以下であり；そして
ii)組成物は長期保存中に安定であって；
前記長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる組成物中の10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)の量は、約6μg/ml未満である。

好ましくは、組成物中の10-HCPTは約2〜4μg/ml未満である。より好ましくは、10-HCPTの量は約1〜2μg/ml未満である。

第2の実施形態において、トポテカン含有組成物は、
a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
b)水性塩酸希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
を含有し、ここで、
i)組成物のpHは約1.5以下であり；そして
ii)組成物は長期保存中に安定であって；
前記長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)は、10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)が約6μg/mlを超える濃度に達するまで、前記の薬理学的に好適な液体中で沈殿しない。

第3の実施形態において、トポテカン含有組成物は、
a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
b)乳酸を含有する薬理学的に好適な液体、
を含有し、ここで、
i)組成物のpHは約1.5以上であり；そして
ii)組成物は長期保存中に安定であって；
前記長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)は、10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)が約10μg/mlを超える濃度に達するまで、前記の薬理学的に好適な液体中で沈殿しない。

さらに別の好ましい実施形態において、
a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
b)水性塩酸希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
を含有するトポテカン含有組成物が提供され、ここで、
i)組成物のpHは約1.2以下であり；
ii)組成物は長期保存中に安定であり；そして
iii)トポテカン濃度は約2〜4 mg/mlであって；
前記長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる、前記組成物中の10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)の量は、約6μg/ml未満である。

また別の実施形態において、
a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
b)乳酸を含有する薬理学的に好適な液体、
を含有するトポテカン含有組成物が提供され、ここで、
i)組成物のpHは約1.2以下であり；
ii)組成物は長期保存中に安定であり；そして
iii)トポテカン濃度は約2〜4 mg/mlであって；
前記長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる、前記組成物中の10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)の量は、その組成物中での10-HCPTの溶解度より少ないか、または約10μg/ml未満である。

本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、本発明の組成物中の10-HCPTの量は、保存期間中、10-HCPTの溶解度を超えない。従って、組成物は長期の安定性を有し、すなわち、室温で数ヶ月以上の保存有効期間を有する。

本発明のトポテカン組成物はまた、それを必要とする哺乳動物に点滴するための50〜250 ml輸液バッグ中に希釈すべき濃度に調剤されることが好ましい。本発明の目的上、こうした組成物は、「そのまま使用できる」またはRTUとみなされるが、それはこの組成物が輸液バッグ中への直接希釈に適しているからである。

当業者には当然であるように、本発明の製剤は非経口用に設計されているので、本発明の組成物は無菌であるか、またはこのタイプの剤形に関するすべての米国薬局方およびFDAの要件を満たすのに十分な無菌状態である。

本発明のある好ましい態様において、組成物のpHは約1.2以下である。他の好ましい実施形態において、pHは約1〜約1.2の間である。他のある実施形態において、pHは1.4〜1.7の間である。pHを望ましいレベルに維持するために、組成物、実際には無菌溶液は、少なくとも約pH 1.7以下、好ましくは1.2以下の溶液の酸性度をもたらすのに十分な量および強さの製薬上許容される酸を含有することが好ましい。より好ましくは、前記の酸、またはそれらの酸を組み合わせたものの量および強さは、pHを約1〜1.7の範囲内に維持するのに十分である。好適な酸には、一般に当業者によって製薬上許容されると認められる酸が含まれるが、こうした用語は当技術分野で理解される。こうした酸の非限定的な例には、塩酸（HCl）、メタンスルホン酸（MSA）、または他の強酸、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸もしくはpKa＜1.0の任意の強酸が含まれるが、それらに限らない。本発明のある好ましい態様において、酸はHClもしくはMSAである。

本発明の別の態様において、本発明のトポテカン含有組成物は、上記の「強」酸以外の酸を含有することができる。これらの別の酸は、上記の強酸の一部もしくは全部と置き換えることができるが、ただしそれらが、トポテカン含有組成物のpHを本明細書に記載の閾値、すなわち1.5もしくは1.2より低く維持するのに十分な強度および濃度で含まれていることを条件とする。一般に、好適な別の酸は、製薬上許容される酸としてのその公知の有用性のために、当業者に周知であろう。従って、本発明のこの態様における好適な酸の非限定的な例には、リン酸、乳酸、クエン酸、酢酸などの酸が含まれる。好ましい強酸および別の酸の混合物も、望ましいpHレベルが維持される限り、考慮される。本発明の態様にかかわらず、本明細書に記載の長期の安定性および保存期間を有する組成物を得るために、少なくとも約pH 1.7以下、好ましくは1.2以下の溶液酸性度が用いられる。より好ましくは、酸の種類および量は、pHを約1〜1.2の範囲内に維持するのに十分となるものである。

本発明の組成物中に含まれる酸の量は、製品のpHを望ましい範囲内に維持するために、望ましい規定度もしくは濃度に基づいて、容易に調整することができる。

本発明の目的上、「長期保存」は、少なくとも、現在入手可能な凍結乾燥トポテカン製剤を再構成するときに認められる期間を上回る期間を含むと理解すべきである。本発明のある好ましい態様において、長期保存が予想される期間は、少なくとも約3〜4ヶ月間を含む。他の好ましい態様において、その期間としては、少なくとも約52週間、より好ましくは少なくとも約78週間、または少なくとも約104週間が挙げられる。

本発明の目的上、「安定な」は、本発明の組成物が保存期間後にトポテカンの初期の量の少なくとも約95％を維持することを意味するものと理解すべきである。言い方を変えれば、本明細書に記載の保存期間後に、活性物質トポテカンの効力の損失は約5％未満である。「安定な」はまた、溶解した状態の本発明の組成物中に存在する10-HCPTの総量が、長期保存期間中のどの時点で測定しても、塩酸溶液中で約6μg/ml未満であり、乳酸水溶液中では10μg/ml未満であることを意味するものと理解すべきである。好ましくは、本発明の組成物中に溶解した状態の10-HCPTの量は、約2〜4μg/ml未満であり、別の実施形態において、トポテカン組成物塩酸溶液については約1〜2μg/ml未満である。

本発明の目的上、水性希釈液を含む薬理学的に好適な液体には、無菌非経口製剤中に含まれることが可能なあらゆる公知の液体が含まれると理解すべきである。こうした水性の適当な液体は、例えば、生理食塩水またはブドウ糖を含有することができるが、必要ならば、非経口製剤の一部としてよく見られる任意の公知の補助的な防腐剤または添加剤も同様に含有することができる。現行のFDAの要件に従って、本発明の製剤を入れるバイアルは、粒子状物質については許容限度をはるかに下回る粒子を含んでいる。従って、バイアルは下記を含有する：
粒子≧10μm：容器当たり6000個以下（平均）
粒子≧25μm：容器当たり600個以下（平均）。

組成物が好ましく保持される温度は、室温以下（すなわち約25℃以下）であるといわれている。必要とされるわけではないが、保存を（場合により）冷蔵条件下で行えば、さらに延長することができると考えられる。

本発明の目的上、「冷蔵条件」は、室温より低い温度であって、好ましくは約10℃未満、好ましくは約＞0℃から約10℃まで、より好ましくは約2℃から約10℃まで、さらに好ましくは約3℃から約8℃まで、そしてさらにもっと好ましくは約5℃の温度であると理解すべきである。「冷蔵」条件という用語はさらに、組成物を、上記の範囲内の、実質的に一定の温度および保存条件に維持することを含んでいると理解すべきである。

従って、本発明のRTUトポテカン組成物を室温で保存する本発明の態様において、組成物は、製造の直後（一般に数時間以内）から、希釈してそれを必要とする患者に投与する直前（一般に数時間以内）まで、実質的に全期間を通じて、本明細書に記載の温度範囲にある。

本発明の組成物は、好ましくはトポテカンを含有する。しかしながら、当業者には理解されることであるが、本発明には、その製薬上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物が含まれる。従って、本発明はトポテカンに関して記載され、組成物中の薬物の濃度は遊離塩基として表される。上記の別の形態が含まれる場合には、活性物質の量は、遊離塩基を基準に計算されることは理解されるであろう。好ましいトポテカン濃度は、約1 mg/ml〜約5 mg/mlである。別の濃度としては、約2 mg/ml〜約4 mg/ml、または約3 mg/mlが挙げられる。本発明の製剤は、単回投与用または複数回投与用バイアルに入れることができる。

本発明の別の態様において、組成物は約3重量％までの量のベンジルアルコールを含んでいてもよい。この態様の好ましい実施形態は、約1重量％以下のベンジルアルコールを含有する。従って、本発明のこれらの態様において、沈殿した10-HCPTの量は無視できる。しかしながら、溶液中の10-HCPTの量は、トポテカン治療を受ける患者の治療に有害な影響のない約10μg/ml以下とすることができる。従って、本発明のこの別の態様において、
a)トポテカン、または製薬上許容されるその塩；
b)ベンジルアルコール；および
c)水性希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
を含有するトポテカン含有組成物が提供され、ここで、
i)組成物のpHは約1.5以下であり；そして
ii)組成物は長期保存中に安定であって、その長期保存中に、沈殿した10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)を実質的に含まない。

本発明の目的上、「実質的に含まない」とは、目視検査で肉眼で検出できる検出可能な量より少ない量を意味すると理解すべきである。それに加えて、水性トポテカン組成物を入れたバイアル中に、粒子状物質に関する前記FDA限度より少ない沈殿10-HCPTを含有するならば、組成物は沈殿した10-HCPTを「実質的に含まない」という。

本発明の別の実施形態は、2〜4 mg/mlのトポテカン溶液を含有する複数回投与用バイアルを包含する。このようなバイアルには、必要ならば30 mlまで、またはもっと少量を入れることができる。これは、本発明の組成物を入れた単回投与用バイアルに、1もしくは2 mlの2〜4 mg/ml溶液またはその製薬上許容される塩が含まれる実施形態と対比されるべきである。いずれの場合にも、バイアル中の組成物は、改善された長期保存性を有する。従って、1個のバイアルを用いて複数の患者にトポテカンを投与することができ、それによって廃棄を少なくすることができる。もっと重要なことは、1個の複数回投与用バイアルを用いて、1日用量5回分の全セットを1人の患者もしくは複数の患者に投与することが可能であり、あるいは全28日サイクルを1人または複数の患者に投与することさえ可能であって、それによって、少数の患者またはたった1人の患者がトポテカン投与を必要としている場合でも、実質的に廃棄を少なくすることができる。本明細書で使用されるように、複数回投与用バイアルには、最初の挿入から28日間薬剤を使用することができるようなバイアルがある。これにより、病院スタッフがそのバイアルから10〜15回まで溶液を引き出すことが可能になる。例えば、単回投与用バイアルはわずか1〜2 mlの3 mg/ml溶液であるので、患者に投与した後、残りの溶液は廃棄される。複数回投与用バイアルは、バイアル当たり最大で15 mlの3 mg/ml溶液とすることができる。このバイアルを用いて、薬剤を10〜15人の患者に28日にわたって投与することができる。他のこのような複数回使用用バイアルは、必要に応じて2〜15、またはそれ以上の量を含むことができる。

本発明の他の態様は、本明細書に記載のトポテカン含有組成物を含むキットを包含する。当業者には認識されるように、キットには、単回もしくは複数回投与量のトポテカン含有組成物の入った、少なくとも1つの製薬上許容されるバイアルもしくは容器、ならびに薬剤を保存および/または投与するための他の製薬上必要な物質（保存および使用のための説明書、生理食塩水もしくはD₅Wの入った輸液バッグもしくは容器、追加の希釈液など必要に応じて）が含まれる。

本発明の組成物は、トポテカンのような薬剤の無菌保存に適した任意の好適な無菌バイアルもしくは容器内にパッケージングすることができる。好適な容器は、ガラスバイアル、ポリプロピレンもしくはポリエチレンバイアル、または他の特殊用途の容器、例えばDiakyo製のCZバイアル、もしくはSchott製の石英のような内部表面を有するガラスバイアルとすることができる。

本発明の更に別の態様において、哺乳動物のトポテカン感受性疾患を治療する方法が提供される。この方法は、本明細書に記載のトポテカン含有組成物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の組成物の活性成分はFDAに認可された薬剤であるので、当業者は、本発明のこの態様で使用されるトポテカンの用量が、商標名ハイカムチンとして市販されているトポテカンのために作られた任意の治療計画で使用される用量と同様となることを認識するであろう。投与情報を含む患者用添付文書は、参照により本明細書に含めるものとする。治療方法には、トポテカンが有用であると示された任意の目的または身体状態のために、本発明の製剤を投与することも含まれる。

本発明のさらに他の態様は、本明細書に記載のトポテカン組成物を調製する方法を包含する。この方法は、トポテカンもしくはその製薬上許容される塩を、十分量の酸を含有する十分量の水溶液に、トポテカンを溶解するのに十分な条件下で、その結果得られる溶液のpHを約1.5に、好ましくは1.2以下に維持しながら溶解することを含む。

本発明の更なる態様において、室温での長期保存中に、トポテカン含有水性製剤中で10-ヒドロキシカンプトテシンの沈殿形成を防ぐ方法が提供される。この方法は、水性トポテカン製剤を約5 mg/ml以下の濃度で作製し、その後、長期保存を開始する前にその水性製剤のpHを約1.5以下に調整することを含む。

以下の実施例は、本発明をさらに理解するために役立つが、いかなる意味においても本発明の効力の及ぶ範囲を制限することを意図するものではない。

調製
実施例１
トポテカンを1mg/mlの濃度となるように塩酸溶液（0.1M）に溶解した。酸性度は約pH1であった。その溶液をフリントガラスバイアルに入れ、キャップで密閉して40℃で保存し、4、8および12週間にわたって、トポテカンと10-HCPTの両者を測定する、安定性を示すHPLC法によってアッセイした。12週間の保存後、反応溶液は透明で、沈殿もしくは結晶が存在する証拠はなかった。溶液を分析し、トポテカン濃度が最初の値の100％であり、10-HCPT含量が0.7μg/mlの濃度に相当する0.07％であることが明らかになった。量的には、0.01面積％は0.1μg/mlの10-HCPTに相当する。10-HCPTの量は、0.1N HCl中の10-HCPTの溶解度である6μg/mlをはるかに下回っている。この加速試験データから、このような製品が室温、例えば約25℃で18ヶ月を超える保存有効期間を有することが示される。安定性データを下記の表１に示す。

実施例２
1Aiのトポテカン標品は、1mg/mlではなく3mg/mlトポテカンの濃度で作製した。その溶液を、フリントガラスバイアルまたはポリエチレンバイアルのいずれかに入れた。溶液の一部を5 mlガラスバイアルに移し、別の一部を5 ml PEバイアルに入れた。次いで、バイアルを安定性加速試験に供した。安定性データを下記の表2に示す。

各バイアルの溶液を分析し、それぞれから、6ヶ月後にトポテカン濃度が初期の値の少なくとも97％で、10-HCPT含量は3.99μg/ml以下であることが明らかになった。生成した10-HCPTの量は、0.1N HCl中の10-HCPTの溶解度である6μg/mlをはるかに下回っている。これらの加速試験データから、トポテカン製品は、保存に使用されるバイアルによらず、室温、例えば約25℃で、24ヶ月を超えて、少なくとも3年の保存有効期間を有することが示される。

実施例３
実施例１のトポテカン標品を、HCl酸溶液（0.1N）の代わりにメタンスルホン酸中で作製した。安定性データを下記の表3に示す。

実施例１と同様に、加速試験データから、こうした製品は室温、すなわち約25℃で18ヶ月を超える保存有効期間を有することが示される。溶液を分析し、12週間で10-HCPT含量が0.8μg/mlの濃度に相当する0.08％であることが明らかになったが、これは、0.1N MSA 中の10-HCPTの溶解度である約6μg/mlをはるかに下回っている。

実施例４
0.05N塩酸溶液中3mg/mlのトポテカン組成物を調製し、そのpHは1.38となった。得られた製品を実施例1-3と同様に安定性試験に供した。

表4に示されたデータから、こうした製品は室温すなわち約25℃で、少なくとも2年間の保存有効期間を有することが示される。

比較例５
以下の3mg/mlトポテカン組成物を、さまざまな濃度の乳酸溶液中で調製した。pH範囲は1.5〜1.7となった。

10-HCPTの10％乳酸中の飽和溶解度は6.4μg/mlであり、2ヶ月および3ヶ月の安定性サンプルでは粒子状物質が観察された。2ヶ月および3ヶ月の安定性試験で生成した10-HCPTの量が10-HCPTの飽和溶解度を超えたので、結晶が観察された。従って、10％乳酸中のトポテカン製剤は、トポテカンを含有する長期保存組成物に使用するには適さないと結論づけることができる。

実施例６
以下の3mg/mlトポテカン組成物を、15％乳酸溶液とする以外は比較例５と同様にガラスバイアル中で調製した。安定性データを下記の表６に示す。

1ヶ月、2ヶ月、および3ヶ月の期間でトポテカン溶液から生成する10-HCPTの量は、15％乳酸中のほうが、10％乳酸中より少ない。10-HCPTの沈殿は3ヶ月保存期間の終了時点で観察されなかった。従って、15％乳酸溶液中のトポテカンRTU溶液は長期保存に適している。3ヶ月保存中のpHの変化は有意でない。本発明者らはポリプロピレンバイアル中の同じ製剤も試験した。安定性データを下記の表７に示す。

実施例７
以下の3mg/mlトポテカン組成物を、20％乳酸溶液とする以外は比較例６と同様にガラスバイアル中で調製した。安定性データを下記の表８に示す。

10-HCPTの20％乳酸溶液中の溶解度は15μg/mlである。40℃にて3ヶ月保存の終了時点で生成している10-HCPTの量は10-HCPTの飽和溶解度を50％下回っていた。従って、20％乳酸溶液中の3mg/mlトポテカンRTU溶液は長期保存に適している。乳酸加リンガー液を用いて調製されたこの溶液（１から50倍希釈）は、およそpH4.0の溶液を生じることになる。

表6および7に示すデータから、トポテカンのRTU溶液は、乳酸濃度が10％より高い場合に、長期保存に適することが示される。

実施例８
上記1A-1Dのトポテカン組成物を、1または3％ベンジルアルコールを組成物に添加して調製する以外は、前記と同様に調製する。

追加実施例
追加の実施例は、pH 1.4の2M乳酸、クエン酸および酒石酸中のトポテカン製剤の安定性を実証するために調製した。実施例９のトポテカン組成物は、HClの代わりに2Mクエン酸を使用する以外、実施例１と同様に調製した。比較例１０のトポテカン組成物は、HClの代わりに2M酒石酸を使用する以外、実施例１と同様に調製した。実施例１１のトポテカン組成物は、HClの代わりに2M乳酸を使用する以外、実施例１と同様に調製した。酒石酸中のトポテカン組成物は、トポテカンのクエン酸および乳酸組成物と比較して物理的安定性が低いことが明らかになった。40℃にて1ヶ月保存の終了時には結晶が形成された。その他の、pH1.4の2M乳酸およびクエン酸中のトポテカン組成物は、より高い安定性を示した。また、10-HCPTの生成速度は、塩酸含有および2M乳酸含有およびクエン酸含有トポテカン製剤と比較して、酒石酸含有トポテカン製剤のほうが速い。その上、酒石酸含有組成物は、他の製剤では見られないカンプトテシンの生成も示した。その安定性データを下記の表9、10および11に示す。

実施例９

比較例１０

実施例１１

Claims (22)

1. a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
   b)水性希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
   を含有するトポテカン含有組成物であって、
   i)組成物のpHは約1.5以下であり；そして
   ii)25℃以下の温度で少なくとも約12カ月の長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる、前記組成物中の10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)の量が約6μg/ml未満であり、
   前記薬理学的に好適な液体が、HCl、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物から選択される酸を含む、前記トポテカン含有組成物。
2. a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
   b)水性希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
   を含有するトポテカン含有組成物であって、
   i)組成物のpHは約1.5以下であり；そして
   ii)25℃以下の温度で少なくとも約12カ月の長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)は、10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)が約6μg/mlの濃度に達するまで、前記薬理学的に好適な液体中で沈殿せず、
   前記薬理学的に好適な液体が、HCl、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物から選択される酸を含む、前記トポテカン含有組成物。
3. a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；および
   b)水性希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
   を含有するトポテカン含有組成物であって、
   i)組成物のpHは約1.2以下であり；
   ii)トポテカン濃度は約2 mg/ml〜約4 mg/mlであり；そして
   iii)25℃以下の温度で少なくとも約12カ月の長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる、前記組成物中の10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)の量が約6μg/ml未満であり、
   前記薬理学的に好適な液体が、HCl、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物から選択される酸を含む、前記トポテカン含有組成物。
4. pHが1.2より低い、請求項1または2に記載のトポテカン含有組成物。
5. pHが1〜1.2の間である、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
6. 保存期間中の10-HCPT生成量が約2〜4μg/mlより少ない、請求項1に記載のトポテカン含有組成物。
7. 10-HCPT生成量が約1〜2μg/mlより少ない、請求項6に記載のトポテカン含有組成物。
8. 前記長期保存が少なくとも約52週間である、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
9. 前記長期保存が少なくとも約78週間である、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
10. 前記長期保存が少なくとも約104週間である、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
11. 更にベンジルアルコールを含有する、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
12. 更に約3重量％までのベンジルアルコールを含有する、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
13. 更に約1重量％までのベンジルアルコールを含有する、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
14. 2〜4 mg/mlのトポテカンを含有する請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物を少なくとも25 ml含む複数回投与用バイアルであって、28日間の化学療法のすべてについて複数の患者に使用することができる、前記複数回投与用バイアル。
15. トポテカン濃度が約1 mg/ml〜約5 mg/mlである、請求項1または2に記載のトポテカン含有組成物。
16. トポテカン濃度が約2 mg/ml〜約4 mg/mlである、請求項1または2に記載のトポテカン含有組成物。
17. トポテカン濃度が約3 mg/mlである、請求項1、2または3に記載のトポテカン含有組成物。
18. a)トポテカン、またはその製薬上許容される塩；
    b)ベンジルアルコール；および
    c)水性希釈液を含有する薬理学的に好適な液体、
    を含有するトポテカン含有組成物であって、
    i)組成物のpHは約1.5以下であり；そして
    ii)組成物は25℃以下の温度で少なくとも約12カ月の長期保存の間、沈殿した10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)を実質的に含まず、
    前記薬理学的に好適な液体が、HCl、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物から選択される酸を含む、前記トポテカン含有組成物。
19. 請求項1、2、3または18に記載のトポテカン含有組成物を含んでなるキット。
20. 25℃以下の温度で少なくとも約12カ月の長期保存中に、トポテカン含有水性製剤中で10-ヒドロキシカンプトテシンの沈殿形成を防ぐ方法であって、前記トポテカンを含有する前記水性製剤のpHを、前記長期保存を開始する前に約1.5以下に調整することを含み、前記水性製剤が、HCl、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物から選択される酸を含む、前記方法。
21. a)トポテカン、または製薬上許容されるその塩；および
    b)ヒドロキシカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸からなる群から選択されるヒドロキシ酸を含有する薬理学的に好適な液体、
    を含有するトポテカン含有組成物であって、
    i)組成物のpHは約1.6以下であり；そして
    ii)トポテカン濃度は約2 mg/ml〜約4 mg/mlであって、
    25℃以下の温度で少なくとも約12カ月の長期保存中にトポテカンの分解の結果生じる、前記組成物中の10-ヒドロキシカンプトテシン(10-HCPT)の量が、当該組成物中の10-HCPTの溶解度より少なく、かつ
    前記ヒドロキシ酸が乳酸である、前記トポテカン含有組成物。
22. 乳酸濃度が10％より高く、pH範囲が1〜約1.7である、請求項21に記載の組成物。