ES2895690T3 - Método para la fabricación de una solución de éster de bortezomib - Google Patents

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Abstract

Un método para fabricar una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib, lista para usar, que comprende las etapas de: a) proporcionar un disolvente acuoso; b) disolver un componente de formación de éster de bortezomib en el disolvente; c) disolver bortezomib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el disolvente; d) disminuir el contenido de oxígeno del disolvente.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para la fabricación de una solución de éster de bortezomib
La presente invención se refiere a un método para la fabricación de una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib, lista para usar.
Bortezomib es la Denominación Común Internacional DCI (INN (internacional nonproprietary name)) para (1R) -3-metilo-1- [(2S) -3-fenilo-2- [(2-pirazinilcarbonilo) -amino] propanoilo) amino] ácido butilborónico, que presenta la
siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
El bortezomib es un fármaco del grupo de los inhibidores del proteasoma, que está aprobado para la monoterapia y la terapia combinada para el tratamiento de mieloma múltiple y de linfoma de células del manto. El efecto de bortezomib se basa, en este caso, en la inhibición selectiva de las actividades similares a la quimotripsina del proteasoma 26S (compárese Efectos de fármacos de Mutschler, libro de texto de farmacología y toxicología, novena edición, Sociedad Editorial Científica - Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbHStuttgart, 2008, página 947; ISBN 978-3-8047-1952-1). El bortezomib se comercializa bajo la marca Velcade® en forma de polvo liofilizado en concentraciones de 1 mg y 3,5 mg de bortezomib. El bortezomib está contenido en Velcade® en forma de un éster de ácido borónico de manitol que, después de la reconstitución, debe liberar en vivo relativamente bien el componente farmacéuticamente activo bortezomib. Para la administración intravenosa, el polvo estéril contenido en un vial se reconstituye con una solución de cloruro de sodio al 0,9 % para fabricar una solución que contiene 1 mg/ml de bortezomib para la administración intravenosa o 2,5 mg/ml de bortezomib para la administración subcutánea. La estabilidad de almacenamiento de un vial sin abrir de Velcade® se indica que es de 3 años a una temperatura de hasta 30°C, mientras que la de una solución de bortezomib obtenida por reconstitución de Velcade® a 25 °C, es de solo 8 horas.
En el documento WO 2015/025000 A1 se describe una composición farmacéutica liofilizada, que comprende bortezomib mezclado con gluconato de sodio, un método para su fabricación, así como una composición farmacéutica líquida, que comprende una solución de una composición que comprende bortezomib y gluconato de sodio, en un diluyente adecuado para la administración parenteral y un método para la fabricación de la composición líquida, que comprende la reconstitución de la composición liofilizada con un diluyente adecuado para la administración parenteral. En el documento EP 2644 189 A1 se describe una composición farmacéutica líquida estable en almacenamiento que comprende bortezomib en una cantidad terapéuticamente eficaz, en la que la composición comprende lo siguiente: una formulación líquida monofásica que comprende un sistema de disolvente esencialmente no acuoso, que es adecuado para una inyección, un tampón de acetato acuoso y bortezomib, en el que está presente bortezomib en la formulación en una concentración terapéuticamente efectiva, en la que el sistema de disolvente que comprende propilenglicol como componente predominante y el tampón presenta un valor de pH de 3, y en la que el sistema de disolvente, el tampón y el valor de pH se eligen de tal manera que supriman efectivamente la formación de al menos uno de un producto de degradación de amida, un primer producto de degradación de carbinolamida y un segundo producto de degradación de carbinolamida, cuando la formulación líquida se almacena en condiciones de almacenamiento.
En el documento WO 2013/128419 A2 se describe composiciones farmacéuticas que comprenden bortezomib, trometamina y un ácido carboxílico orgánico, por lo cual la composición presenta un valor de pH de aproximadamente 3 a 6.
Con respecto a una manipulación más segura del bortezomib citostático, sería deseable que el bortezomib se pudiera ofrecer en el mercado en forma de una solución lista para usar. Aunque el éster de manitol de bortezomib es relativamente estable en la formulación sólida, este no es el caso en la formulación acuosa ya que el bortezomib libre en solución acuosa es muy sensible a la oxidación y el éster de manitol de bortezomib en solución está en equilibrio con sus productos de hidrólisis, bortezomib libre y manitol.
En consecuencia, el documento WO 2011/116286 A2 propone fabricar una solución de bortezomib lista para usar a base del disolvente orgánico propilenglicol. Se afirma que una solución fabricada de esta manera cumple los requisitos que se deben exigir a una solución lista para usar con respecto a la estabilidad y, por lo tanto, a la capacidad de almacenamiento. Sin embargo, la desventaja de la solución fabricada mencionada, es que el propilenglicol puede causar irritación severa, así como provocar anomalías hepáticas y daño renal.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un método para la fabricación de una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib, lista para usar, en el que la solución de éster de bortezomib presenta una tolerancia fisiológica mejorada.
Este objetivo se resuelve mediante un método para la fabricación de una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib, lista para usar, que comprende las etapas de
a) proporcionar un disolvente acuoso;
b) disolver un componente de formación de éster de bortezomib en el disolvente, usando manitol como componente de formación de éster de bortezomib;
c) disolver bortezomib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el disolvente;
d) disminuir el contenido de oxígeno del disolvente a un valor inferior a 0,5 mg/l.
Sorprendentemente, se ha descubierto, que se puede fabricar una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib lista para usar, sobre la base de un disolvente acuoso i) disolviendo un componente de formación de éster de bortezomib en el disolvente, usando manitol como componente de formación de éster de bortezomib ii) disolviendo bortezomib o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en el disolvente y iii) disminuyendo el contenido de oxígeno del disolvente a un valor menor que 0,5 mg/L. La solución fabricada de acuerdo con la invención se caracteriza por una tolerancia fisiológica mejorada debido a su contenido en agua.
Como alternativa a las etapas b) y c) del método de acuerdo con la invención, el éster de bortezomib acabado se puede, por supuesto, disolver en el solvente también en una sola etapa del método, por ejemplo, en forma sólida o líquida. El éster de bortezomib, así como los métodos para su fabricación se describen, por ejemplo, en los documentos WO 96/13266 y EP 1355910.
La solución fabricada de acuerdo con la invención además presenta la ventaja de que es estable.
En este contexto, se entiende por "estabilidad" la definición elaborada por la Asociación Internacional de Tecnología Farmacéutica (APV-Arbeitsgemeinschaftfürpharmazeutische Verfahrenstechnik), según la cual "estabilidad" significa la calidad del fármaco conforme a las especificaciones hasta el final del tiempo de duración establecido por el fabricante La calidad del fármaco está determinada, en este caso, por el contenido y pureza del principio activo, las propiedades sensoriales, físico-químicas y microbiológicas, por lo que el contenido de principio activo no debe ser inferior al 90% del valor declarado hasta el final del tiempo de duración.
A una temperatura de 2 a 8 °C, la solución fabricada de acuerdo con la invención presenta una estabilidad (o, dicho de otro modo, una capacidad de almacenamiento o un tiempo de duración) de al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, más preferentemente al menos 12 meses, incluso más preferentemente al menos 24 meses y lo más preferentemente de al menos 36 meses, en la que el contenido de bortezomib no es inferior al 90%, preferentemente al 95%, del bortezomib utilizado originalmente hasta el final del tiempo de duración.
A una temperatura de 2 a 8 °C, la solución fabricada de acuerdo con la invención además presenta preferentemente una estabilidad (o, dicho de otro modo, una capacidad de almacenamiento o un tiempo de duración) de 3 meses, más preferentemente una estabilidad de 6 meses, más preferentemente una estabilidad de 9 meses, más preferentemente una estabilidad de 12 meses, más preferentemente una estabilidad de 15 meses, más preferentemente una estabilidad de 18 meses, más preferentemente una estabilidad de 21 meses, más preferentemente una estabilidad de 24 meses, más preferentemente una estabilidad de 27 meses, más preferentemente una estabilidad de 30 meses, más preferentemente una estabilidad de 33 meses, e incluso más preferentemente una estabilidad de 36 meses, en la que el contenido de bortezomib no es inferior al 90% del bortezomib utilizado originalmente hasta el final del tiempo de duración.
A una temperatura de 2 a 8 °C, la solución fabricada de acuerdo con la invención además presenta preferentemente una estabilidad (o, dicho de otro modo, una capacidad de almacenamiento o un tiempo de duración) de 3 meses a 6 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 9 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 12 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 15 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 18 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 21 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 24 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 27 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 30 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 33 meses, e incluso más preferentemente una estabilidad de 3 a 36 meses, en la que el contenido de bortezomib no es inferior al 90% del bortezomib utilizado originalmente hasta el final del tiempo de duración.
A una temperatura de 2 a 8 °C, la solución fabricada de acuerdo con la invención además presenta preferentemente una estabilidad (o, dicho de otro modo, una capacidad de almacenamiento o un tiempo de duración) de 3 meses, más preferentemente una estabilidad de 6 meses, más preferentemente una estabilidad de 9 meses, más preferentemente una estabilidad de 12 meses, más preferentemente una estabilidad de 15 meses, más preferentemente una estabilidad de 18 meses, más preferentemente una estabilidad de 21 meses, más preferentemente una estabilidad de 24 meses, más preferentemente una estabilidad de 27 meses, más preferentemente una estabilidad de 30 meses, más preferentemente una estabilidad de 33 meses, e incluso más preferentemente una estabilidad de 36 meses, en la que el contenido de bortezomib no es inferior al 95% del bortezomib utilizado originalmente hasta el final del tiempo de duración.
A una temperatura de 2 a 8 °C, la solución fabricada de acuerdo con la invención además presenta preferentemente una estabilidad (o, dicho de otro modo, una capacidad de almacenamiento o un tiempo de duración) de 3 meses a 6 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 9 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 12 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 15 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 18 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 21 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 24 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 27 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 30 meses, más preferentemente una estabilidad de 3 a 33 meses, e incluso más preferentemente una estabilidad de 3 a 36 meses, en la que el contenido de bortezomib no es inferior al 95% del bortezomib utilizado originalmente hasta el final del tiempo de duración.
A una temperatura de 25 °C, la solución fabricada de acuerdo con la invención además presenta preferentemente una estabilidad (o, dicho de otro modo, una capacidad de almacenamiento o un tiempo de duración) de al menos 3 meses, preferentemente al menos 6 meses, más preferentemente al menos 12 meses, e incluso más preferentemente al menos 24 meses, en la que el contenido de bortezomib no es inferior al 90%, preferentemente al 95%, del bortezomib utilizado originalmente hasta el final del tiempo de duración.
La presente invención se refiere a un método para la fabricación de una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib, lista para usar. Las soluciones que contienen principios activos listas para usar son conocidas en el estado de la técnica y también se denominan allí como ready-to-use (RTU) soluciones (soluciones listas para usar). Mientras que las formulaciones de principios activos sólidos que se van a aplicar como solución, por ejemplo, en forma de polvos o liofilizados, se comercializan y solo se convierten en solución por medio de reconstitución poco antes de la administración, las soluciones listas para usar ya se comercializan en forma de soluciones.
La solución fabricada de acuerdo con la invención se puede, por ejemplo, administrar inmediatamente, es decir, sin preparación adicional, o también solo después de una preparación adicional, como una dilución a una concentración de principios activos deseada.
En el contexto del método de acuerdo con la invención, la solución lista para usar se fabrica por medio de y a base de un disolvente acuoso. Por disolvente acuoso se entiende, en este caso, un disolvente o una mezcla de disolventes de componentes individuales líquidos a una temperatura de 20 °C y una presión de 1013 mbar, que se compone de al menos un 50 % en peso de agua, preferentemente de al menos un 70 % en peso de agua, más preferentemente al menos un 90% en peso de agua, e incluso más preferentemente al menos un 95% en peso de agua. En este contexto, es particularmente preferente de acuerdo con la invención, que el disolvente se componga de al menos un 99 % en peso de agua y aún más preferentemente de un 100 % en peso de agua.
Además de agua, el disolvente además puede contener alguna proporción de uno o más componentes orgánicos líquidos miscibles en agua. El etanol y el isopropanol se pueden mencionar como ejemplos de componentes orgánicos de este tipo.
En la solución fabricada de acuerdo con la invención está contendido un éster de bortezomib disuelto. Bortezomib es un llamado ácido borónico, que contiene el grupo funcional -B(OH)2, que se puede esterificar con un componente de formación de éster de bortezomib, que contiene uno o más grupos de alcohol, mediante separación de agua y, si es necesario, de ácido.
En el método de acuerdo con la invención, de acuerdo con la etapa b), el componente de formación de éster de bortezomib se disuelve en el disolvente. En principio, la etapa b) se puede realizar antes de la etapa c) o después de la etapa c). Sin embargo, de acuerdo con una forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la etapa b) se realice antes de la etapa c). Esto garantiza una solubilidad más fácil y mejorada del bortezomib en el disolvente, que es solo relativamente poco soluble en agua.
En el contexto del método de acuerdo con la invención, el contenido de oxígeno del disolvente se disminuye en la etapa d). En este caso, en la etapa d), el contenido de oxígeno se disminuye mediante una medida dirigida particularmente a la disminución del contenido de oxígeno en el disolvente y no a una disminución incontrolada de oxígeno, como ocurre, por ejemplo, en la degradación oxidativa no deseada de bortezomib.
En principio, la etapa d) se puede realizar después de las etapas a), b) y/o c). Sin embargo, de acuerdo con una forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la etapa d) se realice después de la etapa b) y antes de la etapa c). Como resultado de esta medida, se puede proporcionar una solución de éster de bortezomib relativamente estable de una manera relativamente económica por medio del método de acuerdo con la invención.
En principio, la disminución del contenido de oxígeno del disolvente se puede realizar utilizando cualquier medida que parezca adecuada al experto en la materia con respecto a la realización del método de acuerdo con la invención, por ejemplo, exponiendo el disolvente a un vacío. Sin embargo, de acuerdo con una forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la etapa d) se realice haciendo pasar un gas inerte a través del disolvente. De este modo, el método de acuerdo con la invención se puede realizar de manera técnicamente sencilla y, por lo tanto, económica. De acuerdo con la invención, los gases nobles y el nitrógeno se consideran preferentemente como gas inerte, en particular se prefiere el nitrógeno por razones económicas.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el contenido de oxígeno del disolvente de acuerdo con la etapa d) se disminuye a un valor menor que 0,5 mg/l a 0,01 mg/ml. Esto garantiza un alto grado de estabilidad de la solución de éster de bortezomib que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención. De acuerdo con la invención, el contenido de oxígeno en el disolvente se determina utilizando un sensor de oxígeno basado en el electrodo de Clark (documento US 2,913,386) de acuerdo a Allen J., Medicina de laboratorio 2003 (34), 544-547).
La solución fabricada de acuerdo con la invención contiene un éster de bortezomib manitol disuelto. Como ya se ha explicado anteriormente, el bortezomib es un llamado ácido borónico, que contiene el grupo funcional -B(OH)2, que se puede esterificar con un componente de formación de éster de bortezomib, mediante separación de agua, que contiene uno o más grupos de alcohol. De acuerdo con la descripción de la presente invención, se puede usar cualquier éster de bortezomib de bortezomib con un componente de formación de éster de bortezomib adecuado para el propósito farmacéutico de la presente invención. Sin embargo, es preferente que el éster de bortezomib sea un éster de bortezomib con un poliol como componente de formación de éster de bortezomib. Esto garantiza una estabilidad relativamente alta de la solución de éster de bortezomib lista para usar que se puede obtener por medio del método descrito. Particularmente preferentes son, en este caso, aquellos ésteres de poliol de bortezomib, en los que los dos grupos OH del grupo -B(OH)2 de una molécula de bortezomib están esterificados con dos grupos OH de una molécula de poliol, mediante separación de agua y formación de una estructura de anillo, como está mostrado, por ejemplo, en el documento EP 1355910 usando fórmulas estructurales.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método descrito, está previsto que el componente de formación de éster de bortezomib sea un alditol. Una solución de éster de alditol de bortezomib fabricada por medio del método descrito, se caracteriza por una estabilidad relativamente alta. Particularmente preferentes son, en este caso, aquellos ésteres de alditol de bortezomib, en los que los dos grupos OH del grupo -B(Oh )2 de una molécula de bortezomib están esterificados con dos grupos OH de una molécula de alditol, mediante separación de agua y formación de una estructura de anillo, como está mostrado, por ejemplo, en el documento EP 1355 910 usando fórmulas estructurales.
Los alditoles son conocidos en el estado de la técnica y corresponden a la siguiente fórmula estructural general, en la
que n se selecciona de los números naturales y es mayor o igual a 1
Figure imgf000005_0001
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método descrito, está previsto que el componente de formación de éster de bortezomib sea un alditol de la fórmula estructural anterior con n = 1 a 10, preferentemente un alditol con n = 2 a 4. Las soluciones que se pueden obtener por medio del método descrito que contiene ésteres de alditol de bortezomib de dicha selección, se caracterizan por una estabilidad relativamente alta y una solubilidad alta.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método descrito, está previsto que el componente de formación de éster de bortezomib se seleccione del grupo que consta de arabitol, dulcitol, eritritol, manitol, ribitol, sorbitol y xilitol y en particular del grupo que consta de manitol, sorbitol y xilitol, en el cual el manitol es particularmente preferente de acuerdo con la invención y, en este caso, en particular el D-manitol. Las soluciones que contienen un éster de alditol de bortezomib de dichos alditoles que se pueden obtener mediante la realización del método descrito, se caracterizan por una estabilidad particularmente alta.
En la solución obtenida por medio del método de acuerdo con la invención, el éster de bortezomib está presente en equilibrio con sus productos de hidrólisis, bortezomib libre y componente de formación de éster de bortezomib libre. Para aumentar aún más la estabilidad de la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención, de acuerdo con otra forma de realización preferente de la invención está previsto, que el componente de formación de éster de bortezomib se emplea con un exceso en moles de al menos 10 veces en relación con el bortezomib, preferentemente con un exceso en moles de 10 a 400 veces y más preferentemente con un exceso en moles de 10 a 100 veces y aún más preferentemente con un exceso en moles de 15 a 30 veces.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que al menos el 90 % del bortezomib contenido en la solución resultante esté presente en forma de un éster, más preferentemente al menos el 95 % e incluso más preferentemente al menos el 99%. Esto garantiza una estabilidad relativamente alta de las soluciones que se pueden obtener por medio del método de acuerdo con la invención. El grado de esterificación del bortezomib en la solución resultante se puede ajustar por medidas conocidas por el experto en la materia, como, por ejemplo, mediante el valor de pH de la solución o a través del contenido de la solución del componente de formación de éster de bortezomib libre. De acuerdo con la invención, el grado de esterificación del bortezomib se determina preferentemente mediante una titulación y el valor de pka aparente determinado del bortezomib o mediante 11Boro RMN (ver W. Marinaro, Propiedades físicas y químicas de los ácidos borónicos: Implicaciones de la formulación, Dissertation University Kansas, ProQuest, UMI Dissertations Publishing 2007, ISBN-13: 978-0-549-13739-9).
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que bortezomib se disuelva en el disolvente en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg por mililitro de disolvente, preferentemente en una cantidad de 1,0 mg/ml a 5 mg/ml.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que además se disuelva NaCl en el disolvente. Se ha podido demostrar que el NaCl mejora aún más la estabilidad de la solución de éster de bortezomib que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el disolvente se ajuste a un valor de pH (medido a una temperatura de 20°C) en un intervalo de 3 a 6, preferentemente a un valor de pH en un intervalo de 3 a 5 y más preferentemente a un valor de pH en un intervalo de 3,5 a 4,5. Se ha podido demostrar que una solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención, se caracteriza por una estabilidad particularmente alta en los intervalos de valores de pH mencionados.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el ajuste del valor de pH se realiza después de la etapa c).
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto utilizar ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para el ajuste del valor de pH de la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención, dependiendo del valor de pH que se deba ajustar.
Para mantener lo más constante posible el valor de pH de la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención en un intervalo de valor de pH de 3,7 a 5,7 y, por lo tanto, garantizar una mayor estabilidad de la solución a largo plazo, de acuerdo con otra forma de realización preferente de la invención, está previsto que se disuelva en el disolvente un sistema tampón de ácido acético/acetato.
Para mantener lo más constante posible el valor de pH de la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención en un intervalo de valor de pH de 2,8 a 4,8 y, por lo tanto, garantizar una mayor estabilidad de la solución a largo plazo, de acuerdo con otra forma de realización preferente de la invención, está previsto que se disuelva en la solución un sistema tampón de ácido láctico/lactato.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la solución de éster de bortezomib resultante se forme de tal manera que sea adecuada para la administración parenteral, preferentemente para la administración intravenosa y/o subcutánea.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la solución de éster de bortezomib resultante esté libre de estabilizadores, en particular libre de quelantes y antioxidantes. Sorprendentemente, se descubrió que la solución resultante es suficientemente estable a pesar de la ausencia de quelantes como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y antioxidantes.
Para mejorar aún más la tolerancia fisiológica de la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención, de acuerdo con otra forma de realización preferente de la invención, está previsto que el disolvente utilizado esté libre de disolventes orgánicos. Por consiguiente, la solución de éster de bortezomib resultante del método de acuerdo con la invención, también está libre de un disolvente orgánico.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la solución de éster de bortezomib resultante esté libre de liposomas y/o esté libre de detergentes. Esta medida contribuye también a mejorar la tolerancia fisiológica de la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la solución de éster de bortezomib que se pueda obtener por medio del método de acuerdo con la invención sea estéril.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que después de la etapa d) de hacer pasar el gas inerte a través del disolvente, la solución de éster de bortezomib se exponga a un vacío.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el método comprenda además la etapa de llenar la solución de éster bortezomib en un envase, así como cerrar herméticamente el envase una vez que se haya llenado.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la solución de éster de bortezomib se llene en el envase en una atmósfera de gas inerte. Esto evita en gran medida el contacto entre la solución que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención, así como el oxígeno del aire, lo que tiene un efecto positivo sobre la estabilidad de la solución de éster de bortezomib.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la etapa d) se realice después de la etapa b) y antes de la etapa c) y, de nuevo, después de la etapa c) y antes de llenar el envase con la solución de éster de bortezomib, lo que también tiene un efecto positivo sobre la estabilidad de la solución de éster de bortezomib.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el envase esté hecho de un material que no sea permeable al oxígeno.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el envase esté hecho de vidrio.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el envase sea un vial.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que el espacio de cabeza del envase se llene con un gas inerte. El espacio de cabeza del envase es el espacio del interior del envase que no está ocupado por la solución de éster de bortezomib. Como gas inerte se pueden considerar los gases nobles y el nitrógeno, en particular es preferente el nitrógeno por razones económicas.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que en el espacio de cabeza del envase se ajuste una presión en un intervalo de 870 mbar a 1085 mbar, en la que una presión de 950 mbar a 1050 mbar, una presión de 1010 mbar a 1050 mbar o una presión de 1020 mbar a 1030 mbar es particularmente preferente.
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que en el espacio de cabeza del envase herméticamente cerrado se ajuste un contenido de oxígeno de un máxima de 0,15 % del volumen, preferentemente un contenido de oxígeno de 0,15 % del volumen a 0,005 % del volumen. De acuerdo con la invención, el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza se determina preferentemente, por medio de cromatografía de gases usando un detector de ionización de llama o por medio de medición de láser de diodo infrarrojo cercano, de acuerdo con Posset et al., Pharm Ind. 77(5), 739-747 (2015).
De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, está previsto que la relación entre el espacio de cabeza y el espacio interior del envase sellado presente un valor menor que 0,95, preferentemente un valor de 0,75 a 0,95. En otra forma de realización preferente, está previsto que la relación entre el espacio de cabeza y el especio interior del envase sellado presente un valor menor que 0,75, preferentemente un valor de 0,5 a 0,75.
Se ha podido descubrir que el principio activo contenido en la solución a fabricar de acuerdo con la invención, está sujeto a una degradación provocada por la exposición a la luz. De acuerdo con otra forma de realización preferente del método de acuerdo con la invención, por lo tanto, está previsto que el método se lleve a cabo en la medida de lo posible, y de manera particularmente preferente en su totalidad, con exclusión de la exposición a la luz.
Una solución típica de éster de bortezomib que se puede obtener por medio del método de la invención, contiene del 65 % en peso al 99,85 % en peso de agua, del 0,05 % en peso al 1 % en peso de bortezomib (en forma libre y esterificada calculada como bortezomib libre), del 0,1 al 20 % en peso de manitol (en forma libre y esterificada calculada como manitol libre) así como el 0% en peso al 14% en peso de excipientes farmacéuticos, por ejemplo, NaCl y/o un disolvente orgánico.
Otra solución típica que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención, contiene del 80 % en peso al 99,85 % en peso de agua, del 0,05 % en peso al 1 % en peso de bortezomib (en forma libre y esterificada calculada como bortezomib libre), del 0,1 al 5 % en peso de manitol (en forma libre y esterificada calculada como manitol libre) así como el 0% en peso al 14% en peso de excipientes farmacéuticos, por ejemplo, NaCl y/o un disolvente orgánico.
Además, se describe aquí una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib lista para usar, que se puede obtener de acuerdo con el método de la invención.
Se ha podido descubrir que el principio activo contenido en la solución está sujeto a la degradación provocada por la exposición a la luz. Por lo tanto, la solución que se puede obtener con el método de acuerdo con la invención se almacena preferentemente en un envase, por lo que el envase protege la solución de la exposición a la luz o el envase disminuye la exposición a la luz sobre la solución. En este caso, el envase puede ser, por ejemplo, un envase de embalaje primario, como una ampolla hecha de vidrio ámbar, o un envase de embalaje secundario, como una caja plegable disponible comercialmente como embalaje exterior.
La solución de éster de bortezomib que se puede obtener por medio del método de acuerdo con la invención se puede utilizar para el tratamiento de mieloma múltiple y/o de linfoma de células del manto.
La siguiente descripción de algunas formas de realización preferentes de la invención sirve para explicarlas.
El método de acuerdo con la invención puede, por ejemplo, con la ayuda de la divulgación del documento US 6,274,169 llevarse a cabo, en particular con la ayuda de los dispositivos allí mostrados y descritos.
Ejemplo de realización 1
1250,0 g de manitol se disolvieron con agitación en 48,88 kg de agua. Se hizo pasar nitrógeno filtrado estéril a través de la solución obtenida así con agitación, hasta que el contenido de oxígeno de la solución fue de 0,5 mg/L (medido por medio de un electrodo de Clark, Mettler Toledo InPro 6800). La solución de manitol así fabricada se calentó después a una temperatura de 45°C. A continuación, se disolvieron con agitación primero 125,0 g de bortezomib y luego 450,0 g de NaCl, en la solución de manitol calentada.
Después de disolver el NaCl, la solución de bortezomib manitol obtenida como se describe anteriormente se llenó primero, hasta un volumen final de 50 l con agua a temperatura ambiente y luego se enfrió a una temperatura de 20 °C. A continuación, se ajustó el pH de la solución enfriada a un valor de 4,3 por medio de una solución acuosa al 1 % de NaOH o HCl. Después de ajustar el valor del pH, se hizo pasar con agitación, de nuevo nitrógeno filtrado estéril a través de la solución de bortezomib manitol, hasta que el contenido de oxígeno de la solución fue de 0,5 mg/L (medido por medio de un electrodo de Clark, Mettler Toledo InPro 6800). A continuación, la solución de bortezomib manitol se filtró de manera estéril por medio de una cápsula de filtración estéril, utilizando una presión de nitrógeno de 1,5 bares.
La solución filtrada estéril mencionada anteriormente se envasa bajo una atmósfera de nitrógeno en viales (10R DIN, cuello de 13 mm) con un volumen de (12,15 ml), que habían sido purgados varias veces con nitrógeno, en porciones de 1,4 ml. A continuación, los viales abiertos llenos se colocaron en una cámara de liofilización. La cámara se evacuó a una temperatura de 20 °C a una presión de 50 mbar /- 10 mbar y a continuación se inundó con nitrógeno filtrado estéril, en el cual se ajustó una presión de nitrógeno de 950 /- 25 mbar. A continuación, dicho proceso de evacuación/inundación se repitió dos veces más, en el cual se ajustó la presión de nitrógeno en la cámara a un valor de 1013 mbar durante la segunda repetición de inundación con nitrógeno. Los viales se sellaron con un tapón de goma en la cámara bajo una atmósfera de nitrógeno, se retiraron de la cámara y luego se rebordearon con una tapa de aluminio. El contenido de oxígeno en el espacio de cabeza del vial fue del 0,15 % en volumen inmediatamente después de sellar y rebordear (medido por medio de cromatografía de gases y un detector de ionización de llama: Muestreo: desplazamiento del gas en el espacio de cabeza del vial mediante agua que se presiona mientras se extrae, al mismo tiempo, a través de una válvula de tres vías; el vial se utiliza para este propósito de abajo hacia arriba (bottom-up) sumergido bajo el agua sujetado en una fijación; Determinación de oxígeno además de nitrógeno; Columna: tamiz molecular 5 A, 50 m, 0,53 umetro; Gas portador: helio (aprox. 80 kPa); Inyección: manual; Nota: dado que el contenido de oxígeno en la muestra es significativamente menor que el límite de cuantificación (ref. estándar 0,50 % (vol./vol.) de oxígeno), una prueba de límite de calibración de un punto en el LOQ (0,1 % (vol. /vol.)) se puede evaluar).
Estudio de estabilidad
Los viales llenos de acuerdo con el ejemplo de realización 1 se almacenaron a temperaturas de 2-8 °C, 15 °C y 25 °C durante un período de 6 meses. Después de uno, dos, tres y seis meses, se determinó el contenido de bortezomib de las soluciones por medio de la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC (high performance liquidchromatography)) como se detalla a continuación. La siguiente tabla muestra el contenido relativo de bortezomib de las soluciones almacenadas en relación con el bortezomib utilizado originalmente como porcentaje.
Figure imgf000008_0001
Ejemplo de realización 2
Los viales se prepararon de forma análoga al ejemplo de realización 1, con la única diferencia de que el pH de la solución con 1N de ácido clorhídrico y 1N de hidróxido de sodio se ajustó a un valor de 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 o 6,5.
Estudio de estabilidad
Los viales llenos de acuerdo con el ejemplo de realización 2 se almacenaron a una temperatura de 40°C durante un período de 4 semanas. Después de una, dos, tres y cuatro semanas de almacenamiento, se determinó el contenido de bortezomib de las soluciones por medio de HPLC, como se detalla a continuación.
La evaluación del contenido de bortezomib de las soluciones resultó, que una solución presenta la mayor estabilidad cuando el valor de pH de la solución se ha ajustado a un valor de 3,5 a 4,5.
HPLC
El contenido relativo de bortezomib de las soluciones basado en el peso original se determinó por medio de HPLC de acuerdo con la Farmacopea Europea, 8a edición, número 2.2.29, páginas 60 a 62 con los siguientes parámetros del sistema:
- dispositivo: HPLC SpectraSYSTEM de Thermo Electron Corp., equipado con detector de campo de diodos, así como un horno de columna;
- columna: SymmetryShield® RP 18, 5 jm , 250 x 4,6 mm, número de artículo de Waters 186000112;
- fase móvil A: mezcla desgasificada de 715 ml de agua, 285 ml de acetonitrilo y 1 ml de ácido fórmico;
- fase móvil B: mezcla desgasificada de 200 ml de agua, 800 ml de metanol y 1 ml de ácido fórmico;
- tasa de flujo: 1,0 ml/min;
- volumen de inyección: 20 j l ;
- detección: Espectrofotómetro de campo de diodos con una longitud de onda fijada en 270 nm y un barrido espectral de 200 a 420 nm;
- la temperatura: 35 °C;
- estándar externo: 10 mg de bortezomib disueltos en 20 ml de diluyente
- preparación de la muestra: 1 ml de una solución de bortezomib con una concentración de 2,5 mg/ml se diluyen a un volumen de 5 ml con diluyente
- diluyente: agua / acetonitrilo 70:30 (%vol./%vol.)
- gradiente:
Figure imgf000009_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un método para la fabricación de una solución farmacéutica líquida de éster de bortezomib, lista para usar, que comprende las etapas de
a) proporcionar un disolvente acuoso;
b) disolver un componente de formación de éster de bortezomib en el disolvente, en el cual el componente de formación de éster de bortezomib utilizado es manitol;
c) disolver bortezomib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el disolvente;
d) disminuir el contenido de oxígeno del disolvente a un valor menor que 0,5 mg/l.
2. El método según la reivindicación 1, caracterizado por que la etapa b) se realiza antes de la etapa c).
3. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la etapa d) se realiza después de la etapa b) y antes de la etapa c).
4. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la etapa d) se realiza haciendo pasar un gas inerte a través del disolvente.
5. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el contenido de oxígeno del disolvente se disminuye, de acuerdo con la etapa d), a un valor menor de 0,5 mg/l a 0,01 mg/ml.
6. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el componente de formación de éster de bortezomib se emplea, en relación con el bortezomib, con un exceso en moles de al menos 10 veces, preferentemente con un exceso en moles de 10 a 400 veces, más preferentemente con un exceso en moles de 10 a 100 veces y aún más preferentemente con un exceso en moles de 15 a 30 veces.
7. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el bortezomib se disuelve en el disolvente en una cantidad de 0,5 mg a 10 mg por mililitro de disolvente, preferentemente en una cantidad de 1,0 mg/ml a 5 mg/ml.
8. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el disolvente se ajusta a un valor de pH en un intervalo de 3 a 6, preferentemente a un valor de pH en un intervalo de 3 a 5 y más preferentemente a un valor de pH en un intervalo de 3,5 a 4,5.
9. El método según la reivindicación 8, caracterizado por que el ajuste del valor de pH se realiza después de la etapa c).
10. El método según la reivindicación 4, caracterizado por que, después de la etapa d) de hacer pasar el gas inerte a través del disolvente, la solución de éster de bortezomib se expone a un vacío.
11. El método según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el método comprende además la etapa de llenar un envase con la solución de éster de bortezomib, así como cerrar herméticamente el envase una vez que se haya llenado.
12. El método según la reivindicación 11, caracterizado por que el envase se llena con la solución de éster de bortezomib en una atmósfera de gas inerte.
13. El método según la reivindicación 11 o 12, caracterizado por que la etapa d) se realiza después de la etapa b) y antes de la etapa c) así como, de nuevo, después de la etapa c) y antes de llenar el envase con la solución de éster de bortezomib.
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