ES2827551T3 - Solución farmacéutica de hidrocortisona para dispositivo de inyección - Google Patents

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Abstract

Solución farmacéutica de hidrocortisona que comprende por lo menos: - hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; - rongalita; - etilen-diamino-tetra-acetato disódico (EDTA disódico); - un disolvente.

Description

DESCRIPCIÓN
Solución farmacéutica de hidrocortisona para dispositivo de inyección
La invención se refiere a una solución farmacéutica de hidrocortisona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (abreviada a continuación "solución farmacéutica de hidrocortisona") destinada a ser inyectada por vía parenteral, en particular intramuscular.
La hidrocortisona y las sales de hidrocortisona son conocidas por ser utilizadas como agentes antiinflamatorios. Es habitual emplear estas sustancias activas en particular en el tratamiento del asma, de los trastornos endocrinos, de los trastornos dermatológicos y de los estados alérgicos, así como de la insuficiencia suprarrenal aguda. La hidrocortisona y sus sales pertenecen a la familia de los corticosteroides.
La hidrocortisona, así como sus sales, son sensibles a la oxidación. Es la razón por la cual las soluciones farmacéuticas de estas sustancias activas comprenden siempre por lo menos un antioxidante. Sin embargo, los antioxidantes utilizados en estas soluciones farmacéuticas son a su vez inestables.
Por eso, es conocido que estas soluciones farmacéuticas incluyen un 2° antioxidante que es etilen-diamino-tetraacetato disódico (abreviado a continuación "EDTA disódico"). El EDTA disódico tiene por función estabilizar (o dicho de otra manera, conservar) el antioxidante que es elegido a su vez para conservar la hidrocortisona preservándola por lo tanto de la oxidación.
Por ejemplo, es conocido el producto farmacéutico comercializado por la compañía AMDIPHARM con la denominación comercial Efcortesol®, que es una solución farmacéutica de fosfato de sodio de hidrocortisona a una concentración del 13,39% m/v (dicho de otra manera, hay 13,39 g de esta sal en 100 mL de solución). Este producto está acondicionado o bien en unas ampollas de 1 mL que contienen 100 mg de hidrocortisona, o bien en unas ampollas de 5 mL que contienen 500 mg de hidrocortisona.
El Efcortesol® comprende además:
- dos antioxidantes: el EDTA disódico que tiene asimismo la función de ser un agente quelante y el formaldehído bisulfito de sodio que es también un antimicrobiano, así como
- hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, ácido fosfórico (concentrado al 10% en volumen), - agua para preparación inyectable.
Sin embargo, el formaldehído bisulfito de sodio no aparece en la lista GRAS (siendo "GRAS" el acrónimo anglófono de "Generally Recognized As Safe" y que se puede traducir por "lista de las sustancias consideradas generalmente como seguras") de la FDA (siendo "FDA" el acrónimo anglófono de "Food and Drug Administration", es decir, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos).
Además, este antioxidante no está descrito en el trabajo de referencia internacional en materia de fuente de informaciones sobre los excipientes farmacéuticos que es el "Handbook of pharmaceutical excipients".
Por otro lado, con el fin de respetar la dosis necesaria para la indicación terapéutica (por ejemplo, una insuficiencia suprarrenal aguda, asma o cualquier enfermedad que necesite la ingesta rápida e importante de un corticosteroide) en una inyección intramuscular que implica un volumen inyectado más bajo, se puede requerir una concentración de la solución farmacéutica más elevada que la propuesta por el producto farmacéutico Efcortesol®.
Por eso sería deseable disponer de una nueva solución farmacéutica de hidrocortisona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que pueda estar más concentrada que la solución conocida de Efcortesol® y que sea perfectamente estable a lo largo del tiempo. Sería ventajoso asimismo que el perfil de impurezas sea parecido a esta solución conocida de Efcortesol® y que presente, en la medida de lo posible, un mínimo de impurezas desconocidas para las cuales serían necesarios una caracterización y un estudio de toxicidad laborioso.
Los inventores de la presente invención han intentado poner a punto una nueva solución farmacéutica de hidrocortisona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma destinada a ser inyectada por vía parenteral, en particular intramuscular, sustituyendo el formaldehído bisulfito de sodio por otro antioxidante, debiendo dicha solución:
- presentar un nivel de impurezas como máximo igual, preferentemente inferior, al nivel de impurezas del Efcortesol® considerado como producto farmacéutico de referencia, y
- estar desprovista de cualquier impureza desconocida en cantidad importante que necesitara una caracterización.
Los inventores de la presente invención han descubierto de manera completamente sorprendente que la combinación de los dos antioxidantes que son la rongalita (también conocida con la denominación de "formaldehído sulfoxilato de sodio") y el EDTA disódico en una solución farmacéutica de hidrocortisona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma permitía alcanzar perfectamente estos objetivos.
La presente invención tiene como primer objeto una solución farmacéutica de hidrocortisona que comprende por lo menos:
- hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- rongalita;
- EDTA disódico;
- un disolvente.
La asociación de los dos antioxidantes, que son el EDTA disódico y la rongalita, confiere a la solución de hidrocortisona una estabilidad a lo largo del tiempo perfectamente notable, que es equivalente, o incluso mejor que la del producto de referencia Efcortesol®.
Además, la rongalita es un excipiente perfectamente autorizado por las administraciones farmacéuticas.
Por último, se ha constatado que una solución farmacéutica según la invención presenta un nivel de impurezas parecido al del producto de referencia Efcortesol®, o incluso es inferior a éste, y esto en unas condiciones de almacenamiento (es decir de temperatura y de humedad relativa) variadas y forzadas.
La presente invención se basa por lo tanto en la selección de una asociación de dos antioxidantes específicos para estabilizar una solución farmacéutica de hidrocortisona. La invención se refiere así a la asociación de dos antioxidantes que son el ETDA disódico y la rongalita para estabilizar una solución farmacéutica de hidrocortisona. La sal farmacéuticamente aceptable de la hidrocortisona se puede seleccionar de entre el fosfato de sodio de hidrocortisona, el succinato de sodio de hidrocortisona, el hidrogeno-succinato de hidrocortisona, el butirato de hidrocortisona y el acetato de hidrocortisona.
Preferentemente, la sal de hidrocortisona es el fosfato de sodio de hidrocortisona.
El disolvente puede ser cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable y que sea compatible con la hidrocortisona y sus sales, así como cualquier otro compuesto que comprende dicha solución farmacéutica según la invención. Puede tratarse de agua, en particular de agua utilizada en los dispositivos de inyección (dicho de otra manera, agua para preparación inyectable), así como agua que contiene unos aditivos isotonizantes o unas soluciones de cloruro de sodio. El agua para preparación inyectable es ultrapura y está exenta de contaminantes bacterianos.
La solución farmacéutica puede comprender además por lo menos un tampón. Por ejemplo, puede tratarse de un tampón seleccionado de entre el acetato de sodio, el citrato de sodio, el dihidrogenofosfato de sodio y el hidrogenofosfato de sodio.
Preferentemente, el tampón se selecciona de entre el dihidrogenofosfato de sodio y el hidrogenofosfato de sodio. En un modo de realización de la invención, la solución farmacéutica comprende como tampones dihidrogenofosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio.
El pH de la solución farmacéutica está comprendido ventajosamente entre 7 y 9, preferentemente entre 7,5 y 8,5. Dicha solución farmacéutica puede comprender además por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un modo de realización de la invención, la solución farmacéutica comprende:
- fosfato de sodio de hidrocortisona;
- rongalita;
- EDTA disódico;
- por lo menos un tampón;
- un disolvente, preferentemente agua para preparación inyectable.
De manera preferida, en este modo de realización de la invención, la solución farmacéutica comprende como tampones dihidrogenofosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio.
De manera ventajosa, la concentración en hidrocortisona en dicha solución farmacéutica está comprendida entre 150 mg/mLy 170 mg/mL.
De manera muy preferida, la concentración de hidrocortisona en dicha solución es de 160 mg/mL.
La solución farmacéutica según la invención puede comprender en g por 200 mL de solución:
- entre 20 g y 60 g, preferentemente entre 40 g y 45 g, de hidrocortisona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- entre 0,2 g y 1,2 g, preferentemente entre 0,3 g y 0,5 g, de rongalita;
- entre 0,1 g y 0,6 g, preferentemente entre 0,15 g y 0,25 g, de EDTA disódico;
- entre 160 g y 200 g de disolvente, preferentemente de agua para preparación inyectable.
Dicha solución puede comprender además hasta 10 g de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de la solución farmacéutica según la invención tal como se ha descrito anteriormente que comprende por lo menos las etapas siguientes:
a) se prepara bajo agitación una mezcla que comprende por lo menos el disolvente, la rongalita y el EDTA disódico;
b) se le añade bajo agitación hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de manera que se obtiene dicha solución farmacéutica;
c) opcionalmente se efectúa por lo menos una etapa de filtración sobre la solución farmacéutica obtenida al final de la etapa b).
Si la solución farmacéutica comprende tampones, estos tampones se mezclan ventajosamente con carácter previo a la etapa a) antes de ser añadidos a la mezcla de la etapa a).
Cuando la solución farmacéutica comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, este excipiente puede ser añadido a la mezcla de la etapa a).
Durante el procedimiento de preparación, las etapas que utilizan una agitación se realizan ventajosamente a una velocidad de agitación comprendida entre 200 y 400 rpm, más preferentemente entre 250 y 300 rpm.
La etapa de filtración puede comprender por lo menos una filtración seleccionada de entre la filtración clarificante y la filtración esterilizante.
De manera preferida, la etapa de filtración consiste en una filtración clarificante seguida por una filtración esterilizante.
La invención tiene también por objeto la solución farmacéutica tal como la descrita anteriormente para su utilización en el tratamiento de las enfermedades seleccionadas de entre la insuficiencia suprarrenal aguda, el asma o cualquier enfermedad que necesita la ingesta rápida e importante de un corticosteroide. Preferentemente, se trata del tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda y del asma.
Dicha solución se administra ventajosamente por vía parenteral, preferentemente por vía intramuscular.
La presente invención tiene también por objeto un kit de inyección, preferentemente un kit de inyección por vía intramuscular, que comprende:
- un dispositivo de inyección;
- la solución farmacéutica según la invención tal como la descrita anteriormente.
De manera ventajosa, el volumen de inyección del dispositivo de inyección está comprendido entre 0,60 mL y 0,65 mL.
Dicho dispositivo de inyección puede ser de uso único. Por ejemplo, se trata de un tubo prellenado y listo para su uso.
En un modo de realización preferido de la invención, dicho dispositivo es un dispositivo de inyección prellenado, de uso único, sin aguja y automático gracias a un generador de gas con el cual está equipado. Puede tratarse de un dispositivo de inyección sin aguja con cartucho pirotécnico. A este respecto, las solicitudes de patente FR 2815544 A1 y f R 2807946 A1 describen un ejemplo de este dispositivo de inyección.
De manera completamente ventajosa, el dispositivo de inyección es un dispositivo comercializado por la compañía Crossject con la denominación comercial ZENEO®.
En un modo de realización del kit de inyección según la invención, el dispositivo de inyección es así un dispositivo de inyección sin aguja con cartucho pirotécnico.
Parte experimental
Se han realizado unos experimentos con el fin de comparar el contenido en impurezas de tres soluciones de fosfato de sodio de hidrocortisona. Dos de las soluciones eran unas soluciones llamadas "comparativas" (denominadas a continuación "comparativa 1" y "comparativa 2") y la 3a la solución era una solución según la invención "(denominada a continuación "invención").
Más precisamente, las soluciones comparativas 1 y 2 diferían de la solución invención debido a que estaban desprovistas de rongalita que era reemplazada respectivamente por formaldehído bisulfito de sodio y metabisulfito de sodio.
La solución comparativa 1 comprendía la misma asociación de antioxidantes (es decir EDTA disódico y formaldehído bisulfito de sodio) que el producto farmacéutico Efcortesol®, es decir el producto de referencia del cual la presente invención se propone presentar un nivel de impurezas como máximo igual, preferentemente inferior, al nivel de impurezas de este producto.
La tabla 1 siguiente detalla para cada una de las 3 soluciones preparadas los porcentajes en masa expresados con respecto a la masa total de la solución considerada de cada uno de los constituyentes (con excepción del agua).
Tabla 1 que detalla los porcentajes en masa de los constituyentes de las soluciones comparativas 1 y 2 e invención.
Figure imgf000005_0001
En la tabla 1, Csp es la abreviatura de "cantidad suficiente para", que significa que la cantidad de solución tampón es tal que el volumen de la solución se completa hasta 100 mL.
En estas soluciones, la concentración en hidrocortisona era de 160 mg/mL.
Las soluciones comparativas 1 y 2 e invención han sido preparadas todas de la manera siguiente:
a) se ha preparado bajo agitación con barra magnética a 250 rpm una mezcla que contiene dihidrogenofosfato de sodio e hidrogenofosfato de sodio,
b) se le han añadido bajo agitación con barra magnética a 300 rpm el agua, los dos antioxidantes (es decir EDTA disódico y rongalita), formaldehído bisulfito de sodio y metabisulfito para respectivamente las soluciones según la invención, comparativa 1 y comparativa 2, y se ha continuado la agitación durante 9 minutos;
c) se le ha añadido bajo agitación con barra magnética a 300 rpm fosfato de sodio de hidrocortisona y se ha continuado la agitación hasta la disolución completa de esta sal de manera que se obtenga una solución;
d) se ha efectuado una etapa de filtración clarificante a un caudal de 250 mL/minuto sobre la solución obtenida en la etapa c), seguida por una etapa de filtración esterilizante a una presión de 56 Pa a un caudal de 140 mL/minuto;
e) se ha burbujeado con nitrógeno la solución obtenida en la etapa d).
El burbujeo con nitrógeno es una inertización parcial que permite disminuir el contacto de la solución farmacéutica con el oxígeno y limitar por lo tanto la oxidación de dicha solución.
Las tres soluciones así obtenidas, es decir las soluciones comparativas 1,2 e invención fueron acondicionadas en unos tubos de vidrio equipados con dos tapones en sus extremos.
Más precisamente, los tubos se han llenado con 0,65 mL de solución. Se ha aplicado un barrido con nitrógeno a la superficie de las soluciones para eliminar el oxígeno presente en el espacio de cabeza de estos tubos. Por último, se han cerrado los tubos.
Tras un mes de almacenamiento bajo una humedad relativa del 75% y a unas temperaturas de 40°C y 50°C, a partir de análisis por cromatografía en fase líquida de alto rendimiento (abreviado a continuación "CLHP"), se han determinado los porcentajes de área de las impurezas en cada una de las tres soluciones.
Estos porcentajes de área están expresados con respecto al área del pico principal de la solución considerada (es decir, solución comparativa 1 y 2 e invención).
Los análisis de CLHP se han realizado en las condiciones siguientes:
- una columna comercializada por la compañía Phenomenex con la denominación comercial Luna® C18(2) de 5 |jm de espesor y de dimensiones (250 x 4,6) mm;
- caudal de 1,5 mL/minuto;
- volumen de inyección de 5 pl;
- detector ultravioleta con longitud de onda variable comprendida entre 190 y 400 nm o detector de fotodiodo; - longitud de onda de 254 nm;
- temperatura de la columna 25°C (+/-) 2°C;
- muestra a temperatura ambiente;
- fase móvil A: 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético en agua purificada;
- fase móvil B: 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético en acetonitrilo.
La tabla 2 siguiente detalla la composición de la fase móvil en función del tiempo.
Figure imgf000006_0001
La tabla 3 siguiente detalla la suma de los porcentajes de las impurezas y el número de impurezas para las soluciones que han sido almacenadas a 40°C durante 1 mes.
Tabla 3 que detalla los porcentajes de área de las impurezas en las soluciones comparativas 1, 2 e invención almacenadas a 40°C bajo 75% de humedad relativa
Figure imgf000006_0002
El perfil de impurezas de la solución según la invención es mejor que el de la solución comparativa 1. Además, con la solución según la invención, no se ha detectado ninguna impureza superior al 0,2%.
La tabla 4 siguiente detalla los porcentajes de área de las impurezas mencionadas anteriormente para las soluciones que han sido almacenadas a 50°C durante 1 mes.
Tabla 4 que detalla los porcentajes de área de las impurezas en las soluciones comparativas 1,2 e invención almacenadas a 50°C bajo 75% de humedad relativa
Figure imgf000007_0001
A la vista de los resultados detallados en la tabla 4, se desprende que la solución según la invención presenta la menor cantidad de impurezas: 1,12% contra 1,18% y 1,35% (siendo 1,35 el porcentaje de impurezas del producto de referencia).
La solución según la invención presenta así una mejor estabilidad que la solución comparativa 1 ya sea a 40°C o a 50°C.
Además, en comparación con la solución comparativa 2, la solución según la invención presenta una estabilidad claramente mejor en las condiciones más drásticas, es decir a 50°C; lo cual es muy ventajoso.
Así, estos resultados demuestran que la asociación de los dos antioxidantes que son el EDTA disódico con la rongalita en una solución de fosfato de sodio de hidrocortisona permite obtener unas soluciones farmacéuticas según la invención perfectamente estables a lo largo del tiempo. En efecto, las soluciones farmacéuticas según la invención presentan un nivel de impurezas inferior al producto de referencia que es el Efcortesol®.
Además, al cabo de 6 meses de almacenamiento a 40°C, el porcentaje de área de la suma de las impurezas de la solución según la invención era del 1,65%. Este resultado es completamente satisfactorio, ya que la especificación máxima es del 2% y el fosfato de sodio de hidrocortisona es asimismo muy sensible a la temperatura.
La tabla 5 siguiente detalla los porcentajes de área de la suma de las impurezas en función del tiempo de la solución según la invención que ha sido almacenada a 25°C bajo una humedad relativa del 60%.
Tabla 5 que detalla los porcentajes de área de las impurezas en la solución según la invención almacenadas a 25°C bajo 60% de humedad relativa en función del tiempo
Figure imgf000007_0002
A la vista de los resultados detallados en la tabla 5, se desprende que el perfil de impurezas de la solución según la invención es perfecto, en comparación con una especificación máxima del 2%.
Estos resultados experimentales demuestran que las soluciones farmacéuticas de hidrocortisona según la invención son estables en el tiempo, e incluso en unas condiciones forzadas (es decir con una higrometría elevada, de 60% o 75% de humedad relativa, y a unas temperaturas elevadas de 40°C o 50°C).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Solución farmacéutica de hidrocortisona que comprende por lo menos:
- hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- rongalita;
- etilen-diamino-tetra-acetato disódico (EDTA disódico);
- un disolvente.
2. Solución farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por que la sal farmacéuticamente aceptable de la hidrocortisona se selecciona de entre el fosfato de sodio de hidrocortisona, el succinato de sodio de hidrocortisona, el hidrogeno-succinato de hidrocortisona, el butirato de hidrocortisona y el acetato de hidrocortisona.
3. Solución farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada por que la sal farmacéuticamente aceptable de hidrocortisona es el fosfato de sodio de hidrocortisona.
4. Solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que comprende además por lo menos un tampón.
5. Solución farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada por que el tampón se selecciona de entre el acetato de sodio, el citrato de sodio, el dihidrogenofosfato de sodio y el hidrogenofosfato de sodio.
6. Solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el pH de la solución farmacéutica está comprendido entre 7 y 9, preferentemente entre 7,5 y 8,5.
7. Solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que la concentración en hidrocortisona en dicha solución farmacéutica está comprendida entre 150 mg/mLy 170 mg/mL.
8. Solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que comprende en g por 200 mL de solución:
- entre 20 g y 60 g, preferentemente entre 40 g y 45 g, de hidrocortisona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- entre 0,2 g y 1,2 g, preferentemente entre 0,3 g y 0,5 g, de rongalita;
- entre 0,1 g y 0,6 g, preferentemente entre 0,15 g y 0,25 g, de EDTA disódico;
- entre 160 g y 200 g de disolvente, preferentemente de agua para preparación inyectable.
9. Procedimiento de preparación de la solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que comprende por lo menos las etapas siguientes:
a) preparar bajo agitación una mezcla que comprende por lo menos el disolvente, la rongalita y el EDTA disódico; b) añadir bajo agitación hidrocortisona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de manera que se obtenga dicha solución farmacéutica;
c) opcionalmente efectuar por lo menos una etapa de filtración sobre la solución farmacéutica obtenida al final de la etapa b).
10. Solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal aguda y del asma.
11. Solución farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada por que dicha solución es administrada por vía parenteral, preferentemente por vía intramuscular.
12. Kit de inyección, preferentemente kit de inyección por vía intramuscular, que comprende:
- un dispositivo de inyección;
- la solución farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. Kit de inyección según la reivindicación 12, caracterizado por que el dispositivo de inyección es un dispositivo de inyección sin aguja con cartucho pirotécnico.
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