CN109862881A - 用于注射装置的药物氢化可的松溶液 - Google Patents
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Abstract
一种药物氢化可的松溶液，至少包括：‑氢化可的松或其药学上可接受的盐；‑雕白粉；‑EDTA二钠；和‑溶剂。本发明还涉及其在治疗急性肾上腺皮质功能不全和哮喘中的用途。本发明还涉及包括注射装置和该药物溶液的注射试剂盒。
Description
技术领域
本发明涉及氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液(下文中缩写为“药物氢化可的松溶液”)，其旨在通过非肠道，特别是肌肉内途径注射。
背景技术
已知氢化可的松和氢化可的松盐可用作抗炎剂。通常将这些活性物质特别是用于治疗哮喘、内分泌失调、皮肤病和过敏状态，以及急性肾上腺皮质功能不全。
氢化可的松及其盐属于皮质类固醇家族。
氢化可的松及其盐对氧化敏感。这就是这些活性物质的药物溶液总是包含至少一种抗氧化剂的原因。然而，在这些药物溶液中应用的抗氧化剂本身是不稳定的。
这就是为什么已知这些药物溶液包含第二抗氧化剂，该第二抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠(下文缩写为“EDTA二钠”)。EDTA二钠的功能是稳定(或换言之保护)抗氧化剂，而抗氧化剂又被选择用于保护氢化可的松，从而保护其不被氧化。
例如，已知由AMDIPHARM公司以商品名商业化的药物产品，其是浓度为13.39％m/v的氢化可的松磷酸钠的药物溶液(即，100mL溶液中含有13.39g该种盐)。将该产品在含有100mg氢化可的松的1mL安瓿或含有500mg氢化可的松的5mL安瓿中进行调节。
还包括：
-两种抗氧化剂：EDTA二钠(亦用作螯合剂)和甲醛亚硫酸氢钠(也是一种抗菌剂)，以及
-磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸(浓度为体积的10％)，
-用于注射制剂的水。
然而，甲醛亚硫酸氢钠并未列入FDA(“FDA”是“食品和药品管理局”的首字母缩写，即美国食品和药品监督管理局)的GRAS清单(“GRAS”是“通常认为安全的”的首字母缩写)。
此外，该抗氧化剂在涉及药物赋形剂的国际参考书(《药用赋形剂手册》)中没有描述。
此外，为了在涉及较小的注射体积的肌肉注射期间符合治疗适应症的所需剂量(例如急性肾上腺皮质功能不全、哮喘或任何需要快速服用大量皮质类固醇的疾病)，可能需要浓度较高的药物溶液，高于药物产品提议的浓度。
这就是为什么希望提供一种新的氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液，其可以比已知的溶液更浓缩并且随时间非常稳定。杂质的分布与这种已知的溶液接近是有利的，并且只要有可能，它就具有最少的未知杂质，对于未知杂质，可能需要进行表征和繁琐的毒性研究。
发明内容
本发明的发明人已经寻求开发一种新的氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液，其旨在通过非肠道(特别是肌内)途径进行注射，其用另一种抗氧化剂取代甲醛亚硫酸氢钠，所述溶液应该：
-具有杂质水平至多等于，优选低于被视为参考药品的杂质水平，以及
-没有任何需要表征的大量未知杂质。
本发明的发明人非常惊奇地发现，在氢化可的松或其药学上可接受的盐的药物溶液中，两种抗氧化剂雕白粉(rongalite，也称为“甲醛次硫酸钠”)和EDTA二钠的结合完全可以达到这些目标。
本发明的第一个目的是一种药物氢化可的松溶液，其至少包括：
-氢化可的松或其药学上可接受的盐；
-雕白粉；
-EDTA二钠；
-溶剂。
两种抗氧化剂EDTA二钠和雕白粉的结合使得氢化可的松溶液具有非常显著的稳定性，这相当于，甚至优于参考产品
此外，雕白粉是一种赋形剂，由药物监管部门完全授权。
最后，已经观察到根据本发明的药物溶液在各种和强制储存条件下(即温度和相对湿度)具有接近参考产品Efcortesol的杂质水平，甚至低于后者。
因此，本发明在于选择两种特定抗氧化剂的结合以稳定药物氢化可的松溶液。因此，本发明涉及两种抗氧化剂的结合，所述抗氧化剂是EDTA二钠和雕白粉，以稳定药物氢化可的松溶液。
氢化可的松的药学上可接受的盐可选自氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松半琥酯、丁酸氢化可的松和醋酸氢化可的松。
优选地，氢化可的松的盐是氢化可的松磷酸钠。
溶剂可以是与氢化可的松及其盐相容的任何药学上可接受的溶剂，以及包含在根据本发明的所述药物溶液中的任何其他化合物。它可以由水组成，特别是注射装置中使用的水(换言之，用于可注射制剂的水)以及含有等渗添加剂或氯化钠溶液的水。用于注射制剂的水是超纯的并且没有细菌污染物。
药物溶液可进一步包含至少一种缓冲剂。例如，它可以由选自乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢钠的缓冲液组成。
优选地，缓冲剂选自磷酸二氢钠和磷酸氢钠。
在本发明的一个实施方案中，药物溶液包括作为缓冲剂的磷酸二氢钠和磷酸氢钠。
药物溶液的pH有利地为7至9之间，优选7.5至8.5之间。
所述药物溶液可进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，药物溶液包含：
-氢化可的松磷酸钠；
-雕白粉；
-EDTA二钠；
-至少一种缓冲剂；
-溶剂，优选用于可注射制剂的水。
优选地，在本发明的该实施方案中，药物溶液包括作为缓冲剂的磷酸二氢钠和磷酸氢钠。
有利地，所述药物溶液中氢化可的松的浓度为150mg/mL至170mg/mL之间。
以非常优选的方式，所述溶液中氢化可的松的浓度为160mg/mL。
根据本发明的药物溶液可以包含200mL溶液(以g计量)：
-20g至60g之间的，优选40g至45g之间的氢化可的松或其药学上可接受的盐；
-0.2g至1.2g之间的，优选0.3g至0.5g之间的雕白粉；
-0.1g至0.6g之间的，优选0.15g至0.25g之间的EDTA二钠；
-160g至200g之间的溶剂，优选用于可注射制剂的水。
所述溶液可进一步包括至多10g的至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的目的还在于制备如上所述的根据本发明的药物溶液的方法，其包括至少以下步骤：
a)在搅拌下制备至少包括溶剂、雕白粉和EDTA二钠的混合物；
b)在搅拌下加入氢化可的松或其药学上可接受的盐，以获得所述药物溶液；
c)可选地，对完成步骤b)获得的药物溶液进行至少一个过滤步骤。
在药物溶液包含缓冲剂的情况下，这些缓冲剂有利地在加入到步骤a)的混合物之前先于步骤a)混合在一起。
当药物溶液包括至少一种药学上可接受的赋形剂时，可将该赋形剂加到步骤a)的混合物中。
在整个制备方法中，实施搅拌的步骤有利地在200-400rpm之间，更优选250-300rpm之间的搅拌速度下进行。
过滤步骤可包括选自澄清过滤和消毒过滤的至少一种过滤。
优选地，过滤步骤包括澄清过滤，然后进行消毒过滤。
本发明的目的还在于如上所述的药物溶液用于治疗选自急性肾上腺皮质功能不全、哮喘或需要快速服用大量皮质类固醇的任何疾病的疾病。优选地，它包括治疗急性肾上腺皮质功能不全和哮喘。
所述溶液有利地通过非肠道途径给药，优选通过肌内途径给药。
本发明的目的还在于一种注射试剂盒，优选用于通过肌内途径注射的试剂盒，包括：
-注射装置；
-如上所述的根据本发明的药物溶液。
有利地，注射装置的注射体积在0.60mL和0.65mL之间。
所述注射装置可以是一次性的。例如，它由即用型预填充管组成。
在本发明的一个优选实施例中，所述器械是一次性预填充注射装置，由于装有气体发生器，所以是无针的且为自动的。它可以由带有烟火药筒(pyrotechnic cartridge)的无针注射装置组成。在这方面，专利申请FR 2 815 544 A1和FR 2 807 946 A1描述了该注射装置的示例。
以非常有利的方式，注射装置是由Crossject公司商品名为的器械。
因此，在根据本发明的注射试剂盒的一个实施例中，注射装置是具有烟火药筒的无针注射装置。
具体实施方式
实验部分：
已经进行了实验以比较氢化可的松磷酸钠三种溶液的杂质含量。两种溶液是称为“对比”溶液的溶液(下文称为“对比例1”和“对比例2”)，第三种溶液是根据本发明的溶液(下文称为“本发明”)。
更具体地说，对比溶液1和2与本发明的溶液的不同之处在于它们不含雕白粉，雕白粉分别用甲醛亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠代替。
对比溶液1包含与抗氧化剂(即EDTA二钠和甲醛亚硫酸氢钠)相同的结合作为药物产品即本发明的参考产品旨在提供至多等于的杂质水平，优选低于该产品的杂质含量。
下面的表1详述了3种制备溶液中的每一种，每种成分(除水之外)的重量百分比相对于所考虑的溶液的总重量进行表示。
表1详述了对比溶液1和2以及本发明的组分的重量百分比
在表1中，Q.S.是“Quantum Satis”(适量)的缩写，意味着缓冲溶液的量使得溶液的体积完成至100mL。
在这些溶液中，氢化可的松的浓度为160mg/mL。
对比溶液1和2以及本发明均以下列方式制备：
a)使用250rpm的磁力搅拌器在搅拌下制备含有磷酸二氢钠和磷酸氢钠的混合物；
b)使用磁力搅拌器以300rpm在搅拌下加入水、两种抗氧化剂(即EDTA二钠和雕白粉、甲醛亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠，分别用于本发明的溶液、对比溶液1和对比溶液2)，恢复搅拌9分钟；
c)使用300rpm的磁力搅拌器在搅拌下加入氢化可的松磷酸钠，恢复搅拌直至该盐完全溶解，从而得到溶液；
d)在步骤c)获得的溶液上以250mL/分钟的速率进行澄清过滤，然后在56Pa的压力下以140mL/分钟的速率进行消毒过滤的步骤；
e)用氮气对在步骤d)获得的溶液进行鼓泡。
用氮气鼓泡包括部分惰性化，其允许减少药物溶液与氧气的接触，因此限制所述溶液的氧化。
由此获得的三种溶液，即对比溶液1、2和本发明在两端具有塞子的玻璃管中进行调节。
更具体地说，管中填充0.65mL溶液。将氮气冲洗施加到溶液的表面，以清除这些管的顶部空间中存在的氧气。最后，将管封闭。
在75％相对湿度和40℃和50℃的温度下储存一个月后，通过高效液相色谱分析(下文缩写为“HPLC”)确定三种溶液中每种溶液中杂质的面积百分比。
这些面积百分比相对于所考虑的溶液的主峰面积(即对比溶液1和2以及本发明)进行表示。
HPLC分析在以下条件下进行：
-Phenomenex公司商品名C18(2)的柱，厚度为5μm，尺寸为(250×4.6)mm；
-速度为1.5mL/min；
-注射体积为5μL；
-具有190至400nm之间的可变波长的紫外检测器或光电二极管检测器；
-波长为254毫米；
-柱温为25℃(+/-)2℃；
-环境温度下的样品；
-流动相A：0.1％(v/v)三氟乙酸的纯水溶液；
-流动相B：0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈溶液。
下表2详述了流动相随时间的组成。
| 时间(分钟) | A相(％) | B相(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 10 | 85 | 15 |
| 22 | 55 | 45 |
| 38 | 30 | 70 |
| 38.1 | 85 | 15 |
| 43 | 85 | 15 |
下表3详述了在40℃下储存1个月的溶液中杂质百分比和杂质数之和。
表3详述了在40℃和75％相对湿度下储存的对比溶液1和2以及本发明中的杂质的面积百分比。
根据本发明的溶液的杂质分布优于对比溶液1的杂质分布。此外，对于根据本发明的溶液，没有检测到高于0.2％的杂质。
下表4详述了在50℃下储存1个月的溶液的上述杂质的面积百分比。
表4详述了在50℃，75％相对湿度下储存的对比溶液1和2以及本发明中的杂质的面积百分比。
根据表4中详述的结果，我们注意到根据本发明的溶液具有最少的杂质：1.12％对1.18％和1.35％(1.35是参考产品的杂质的百分比)。
因此，无论是在40℃还是在50℃，根据本发明的溶液具有比对比溶液1更好的稳定性。
此外，与对比溶液2相比，根据本发明的溶液在最剧烈的条件(即50℃)下具有更好的稳定性，这是非常有利的。
因此，这些溶液表明，将EDTA二钠的抗氧化剂与雕白粉结合到氢化可的松磷酸钠溶液中，可以获得根据本发明的药物溶液，其随时间推移是完全稳定的。实际上，根据本发明的药物溶液具有的杂质水平低于参考产品
另外，在40℃下储存6个月内，根据本发明的溶液的杂质总和的面积百分比为1.65％。考虑到最大规格为2％且氢化可的松磷酸钠对温度也非常敏感，该结果非常令人满意。
下面的表5详述了根据本发明的溶液在25℃和60％相对湿度下储存的杂质总和随时间的面积百分比。
表5详细说明了在25℃，60％相对湿度下储存的本发明溶液中杂质的面积百分比随时间的变化
根据表5中详述的结果，我们注意到，与最大规格2％相比，根据本发明的溶液的杂质分布是完美的。
这些实验结果表明，根据本发明的氢化可的松的药物溶液随时间稳定，甚至在强制条件下(即具有高湿度，60％或75％相对湿度，并且在高温下)40℃或50℃)。
Claims (13)
1.一种氢化可的松药物溶液，其至少包含：
-氢化可的松或其药学上可接受的盐；
-雕白粉；
-乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)；
-溶剂。
2.根据权利要求1所述的药物溶液，其特征在于，氢化可的松的所述药学上可接受的盐选自：氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松半琥酯、丁酸氢化可的松和醋酸氢化可的松。
3.根据权利要求2所述的药物溶液，其特征在于，氢化可的松的所述药学上可接受的盐是氢化可的松磷酸钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物溶液，其特征在于，其还包含至少一种缓冲剂。
5.根据权利要求4所述的药物溶液，其特征在于，所述缓冲剂选自：乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢钠。
6.根据权利要求1至5中任一项的药物溶液，其特征在于，所述药物溶液的pH为7-9之间，优选为7.5-8.5之间。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物溶液，其特征在于，所述药物溶液中氢化可的松的浓度为150mg/mL至170mg/mL之间。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物溶液，其特征在于，200mL的所述溶液中包含：
-20g至60g之间的，优选40g至45g之间的氢化可的松或其药学上可接受的盐；
-0.2g至1.2g之间的，优选0.3g至0.5g之间的雕白粉；
-0.1g至0.6g之间的，优选0.15g至0.25g之间的EDTA二钠；
-160g至200g之间的溶剂，优选用于可注射制剂的水。
9.一种用于制备根据权利要求1至3中任一项所述的药物溶液的方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
a)在搅拌下制备至少包含所述溶剂、雕白粉和EDTA二钠的混合物；
b)在搅拌下加入氢化可的松或其药学上可接受的盐，以获得所述药物溶液；
c)可选地，对步骤b)完成时获得的所述药物溶液进行至少一个过滤步骤。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的药物溶液在治疗急性肾上腺皮质功能不全和哮喘中的用途。
11.根据权利要求10的药物溶液，其特征在于，所述溶液通过非肠道途径给药，优选通过肌内途径给药。
12.一种注射试剂盒，优选一种通过肌内途径注射的试剂盒，包括：
-注射装置；
-根据权利要求1至8中任一项所述的药物溶液。
13.根据权利要求12所述的注射试剂盒，其特征在于，所述注射装置是具有烟火药筒的无针注射装置。
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