CN106727287B - 依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：依达拉奉0.9wt％～5wt％；天然冰片0.225wt％～1.25wt％；聚乙二醇4005wt％～25wt％；乙醇4wt％～15wt％；焦亚硫酸钠0.004wt％～0.02wt％；余量的注射用水；调节pH值为4.5～5.5。本发明中，依达拉奉和天然冰片总药物浓度可达37.5mg/mL，并具有良好的稳定性和安全性，在临床使用中，可以根据临床需求，和生理盐水有更多比例组合的稀释配比，静脉给药后以达到临床需要的血药浓度，并可以衍生出更多的临床给药方案，增加了适合使用的患者群。

Description

依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液。

背景技术

依达拉奉(edaravone)作为一种新型强效的自由基清除剂，可以清除羟自由基(·OH)、一氧化氮自由基(NO·)、过氧亚硝基离子(ONOO_-)，抑制细胞过氧化损伤，作为一种有效的神经元保护剂(自由基清除剂)具有分布广、半衰期断、安全、毒性低等优点，为临床缺血性脑卒中有效的一线治疗药物。

天然冰片属于双环单萜类的化合物，可以由龙脑香科植物挠脑香树脂的加工结晶品中得到，还存在于多种药用植物的挥发油中，包括缬草(Valerianaofficinalis)，甘菊(Matricariachamomilla)，薰衣草(Lavandulaofficinalis)等。研究表明，天然冰片有较强的抑炎作用，可能是通过抑制转录因子NF-κB激活，抑制炎性蛋白(iNOS和COX-2)表达和炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β等)释放，从而细胞保护的作用。

依达拉奉和天然冰片质量比4:1组合物已在中国开展临床III试验研究，用于治疗缺血性脑卒中。

由于依达拉奉和天然冰片在水中溶解性很小，同时依达拉奉水溶液易发生氧化还原反应而降解，且天然冰片易挥发，在水性注射液的配制过程中，难以在小体积的水溶液中达到有效的药物浓度，因而在目前现有处方下，12.5mg依达拉奉和天然冰片组合物需要用5mL的水溶解，并添加丙二醇溶解依达拉奉和天然冰片，并在处方中加入了焦亚硫酸钠作为抗氧剂，制备过程中还需充入氮气。

因此，筛选合适的助溶剂，提高单位依达拉奉和天然冰片组合物水针剂的药物量，在临床应用中，将能够增大单位时间给药量，衍生更多的给药方案，扩大了适合使用的患者群。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液。

本发明提供了一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～5.5。

优选的，所述高浓度注射液包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

优选的，所述高浓度注射液包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

优选的，所述高浓度注射液包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

优选的，采用lmol/L的盐酸溶液调节pH值。

优选的，所述依达拉奉和天然冰片的重量比为4:1。

优选的，所述高浓度注射液按照以下方法制备：

A)将聚乙二醇400和乙醇与第一注射用水混合，所述第一注射用水占注射用水的10％～30％；

B)加入活性炭，脱炭后得到混合溶液；

C)将依达拉奉、天然冰片、焦亚硫酸钠、步骤B)得到的混合溶液和第二注射用水混合，调节pH值，得到依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液；所述第二注射用水与第一注射用水总量为100％。

优选的，所述第一注射用水的温度为50℃～60℃。

与现有技术相比，本发明提供了一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：依达拉奉0.9wt％～5wt％；天然冰片0.225wt％～1.25wt％；聚乙二醇4005wt％～25wt％；乙醇4wt％～15wt％；焦亚硫酸钠0.004wt％～0.02wt％；余量的注射用水；调节pH值为4.5～5.5。本发明中，依达拉奉和天然冰片总药物浓度可达37.5mg/mL，并具有良好的稳定性和安全性，在临床使用中，可以根据临床需求，和生理盐水有更多比例组合的稀释配比，静脉给药后以达到临床需要的血药浓度，并可以衍生出更多的临床给药方案，增加了适合使用的患者群。

具体实施方式

本发明提供了一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～5.5。

本发明中，依达拉奉和天然冰片总药物浓度可达37.5mg/mL，并具有良好的稳定性和安全性，经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、澄明度、pH值、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。经过热源检测试验，本发明制备的依达拉奉和天然冰片注射液符合药典的规定。在临床使用中，可以根据临床需求，和生理盐水有更多比例组合的稀释配比，静脉给药后以达到临床需要的血药浓度，并可以衍生出更多的临床给药方案，增加了适合使用的患者群。

本发明所述的依达拉奉和天然冰片注射液，包括：

依达拉奉0.9wt％～5wt％，优选为2wt％～3.6wt％，更优选为2wt％～3wt％；

天然冰片0.225wt％～1.25wt％，优选为0.5wt％～0.9wt％，更优选为0.5wt％～0.75wt％；

聚乙二醇4005wt％～25wt％，优选为10wt％～18wt％，更优选为12wt％～18wt％；

乙醇4wt％～15wt％，优选为6wt％～10wt％；

焦亚硫酸钠0.004wt％～0.02wt％，优选为0.01wt％～0.02wt％，在本发明的某些具体实施例中，其含量为0.02wt％或0.01wt％；

余量的注射用水；

并调节pH值为4.5～5.5，优选pH值调节至4.5～4.8。

本发明优选的，所述依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

在本发明的某些具体实施例中，所述依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

在本发明的另外一些实施例中，所述依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

本发明中，优选采用盐酸溶液调节体系pH值。所述盐酸溶液的浓度优选为lmol/L。所述盐酸溶液为盐酸水溶液。

本发明中，所述依达拉奉和天然冰片的重量比优选为4:1。

本发明对所述依达拉奉、天然冰片、聚乙二醇400、乙醇、焦亚硫酸钠盐酸的来源并无特殊限定，普通市售即可。

本发明对所述依达拉奉和天然冰片注射液的制备方法并无特殊限定，按照本领域注射液常规的制备方法即可，优选按照以下方法进行制备：

首先将聚乙二醇400和乙醇与第一注射用水混合，所述第一注射用水占注射用水的10％～30％；在本发明的某些具体实施例中，所述第一注射用水占注射用水的20％；作为优选，所述第一注射用水的温度为50℃～60℃；

然后在上述体系中加入活性炭，保温搅拌，脱炭后得到混合溶液；本发明中，所述活性炭的加入量优选为0.1％～0.3％(W_(g)/V_(mL))；所述保温搅拌的时间优选为10min～30min；所述脱炭的方法可以本领域常规的方法，本发明中的某些实施例为过滤除炭；

最后将依达拉奉、天然冰片、焦亚硫酸钠、上述得到的混合溶液和第二注射用水混合，调节pH值，得到依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液；所述第二注射用水与第一注射用水总量为100％。本发明优选的，得到上述高浓度注射液后，用微孔滤膜过滤，所述滤膜的孔径优选为22μm。

得到上述注射液后，将其灌封于玻璃安瓶中，烙封；然后116℃灭菌40分钟，灯检，包装即可得到成品。

本发明通过影响因素试验、加速试验和热源检测试验，证明本发明中，

本发明通过限定辅料和辅料的用量，采用价格低的辅料，达到了稳定性好和安全性高的效果。并且经高温、高湿及强光照射条件下的影响因素考察10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、澄明度、pH值、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。经过热源检测试验，本发明制备的依达拉奉和天然冰片注射液符合药典的规定。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液进行详细描述。

实施例1

处方：

1mol/L的盐酸溶液将pH调至5.0。

制备工艺：

(1)分别将处方量的聚乙二醇400和乙醇加入到50～60℃的全量的20％注射用水中，搅拌均匀；

(2)加入2g活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除炭；

(3)将处方量的依达拉奉、天然冰片和焦亚硫酸钠加入至上述的溶液中，搅拌均匀后，用注射用水定量至全量，用盐酸调pH值至5.0，然后用22μm的微孔滤膜过滤；

(4)灌封于玻璃安剖瓶中(5mL体积的玻璃安剖瓶中灌装5mL液体)，熔封；

(5)116℃，灭菌40分钟，灯检，包装即可。

实施例2

处方：

注射用水加至l000mL

1mol/L的盐酸溶液将pH调至4.5～4.8。

制备工艺同实施例1，采用玻璃安剖瓶(5mL体积的玻璃安剖瓶中灌装5mL液体)进行分装。

实施例3

处方：

注射用水加至l000mL

1mol/L的盐酸溶液将pH调至4.5～4.8。

制备工艺同实施例1，采用玻璃安剖瓶(5mL体积的玻璃安剖瓶中灌装5mL液体)进行分装。

实施例4

处方：

注射用水加至l000mL

1mol/L的盐酸溶液将pH调至5.5。

制备工艺同实施例l。

实施例5

1、影响因素试验

对实施例1～4制备的依达拉奉和天然冰片注射液样品进行高温(60℃±2℃)影响因素试验10天和高温光照(4500Lx±500Lx)影响因素试验10天。于第5天、第10天取样检测，高温试验的结果见表1，光照试验结果表2。

表1高温试验结果

结果表明所有样品在高温条件下放置10天后外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化，说明处方稳定性良好。

表2光照试验结果

结果表明所有样品在高温条件(60℃±2℃)和光照条件(4500Lx±500Lx)下放置10天后，外观色泽、可见异物、pH值、含量和有关物质均未见明显变化，处方稳定性良好。

2、加速试验

对实施例2制备的包装样品放置于40℃±2℃，RH75％±5％的恒温恒湿箱内储存六个月，分别于第1、2、3、6月末各取样一次检查，试验结果见表3。

表3加速试验结果

结果表明实例2制备的样品经过6个月的加速试验后，外观色泽、澄明度、pH值、含量和有关物质均未见明显变化。这说明本发明的注射液稳定性良好。

3、热源检测

挑选体温稳定的新西兰兔6只，随机分为A组和B组，每组3只，然后称重，固定新西兰兔后用智能热源仪连续检测体温，体温稳定后耳缘静脉注射实施例1、3制备的依达拉奉和天然冰片注射液(A组注射实施例1制备的注射液，B组注射实施例3制备的注射液)，剂量为3mg/kg，连续观察3h，6只新西兰兔的体温均在38.4-39.6℃，符合药典的规定。

以上影响因素试验、加速试验和热源检测试验结果表明，本发明制备的高浓度依达拉奉和天然冰片注射液产品具有良好的稳定性，能确保药品的安全性、有效性和稳定性。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～5.5；

所述高浓度注射液为水针剂。

2.根据权利要求1所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

3.根据权利要求1所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

4.根据权利要求1所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，包括：

余量的注射用水；

调节pH值为4.5～4.8。

5.根据权利要求1～4任一项所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，采用lmol/L的盐酸溶液调节pH值。

6.根据权利要求1～2任一项所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，所述依达拉奉和天然冰片的重量比为4:1。

7.根据权利要求1所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，按照以下方法制备：

A)将聚乙二醇400和乙醇与第一注射用水混合，所述第一注射用水占注射用水的10％～30％；

B)加入活性炭，脱炭后得到混合溶液；

C)将依达拉奉、天然冰片、焦亚硫酸钠、步骤B)得到的混合溶液和第二注射用水混合，调节pH值，得到依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液；所述第二注射用水与第一注射用水总量为100％。

8.根据权利要求7所述的依达拉奉和天然冰片的高浓度注射液，其特征在于，所述第一注射用水的温度为50℃～60℃。