ES2584190T3 - Procedimiento para la fabricación de una preparación farmacéutica que contiene acetato de glatirámero - Google Patents

Procedimiento para la fabricación de una preparación farmacéutica que contiene acetato de glatirámero Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar una preparación farmacéutica de acetato de glatiramero y manitol en un recipiente adecuado que comprende las etapas de: (i) obtener una solución farmacéutica acuosa de acetato de glatiramero y manitol; (ii) filtrar la solución farmacéutica acuosa a una temperatura por encima de 0 °C a 17,5 °C para producir un filtrado; y (iii) llenar el recipiente adecuado con el filtrado obtenido después de realizar la etapa (ii), para preparar así la preparación farmacéutica de acetato de glatiramero y manitol en el recipiente adecuado.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la fabricacion de una preparacion farmaceutica que contiene acetato de glatiramero
Las divulgaciones de diversas publicaciones se incorporan en su totalidad aqui como referencia en esta solicitud con el fin de describir mas completamente el estado de la tecnica a la que pertenece esta invencion.
Antecedentes de la invencion
El acetato de glatiramero (GA), el ingrediente activo de Copaxone®, consiste en las sales de acetato de polipeptidos sinteticos, que contienen cuatro aminoacidos naturales: acido L-glutamico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina con una media de fraccion molar de 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente. El pico de la media del peso molecular del acetato de glatiramero esta entre 5.000 y 9.000 daltons. El acetato de glatiramero es identificado por anticuerpos especificos (Copaxone, Etiquetado Aprobado por la Administracion de Alimentos y Medicamentos (ID de Referencia: 3443331) [en linea], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [recuperado el 24 de diciembre de 2014], recuperado de Internet: <URL:
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>).
Quimicamente, el acetato de glatiramero se designa como polimero de acido L-glutamico con L-alanina, L-lisina y L- tirosina, acetato (sal). Su formula estructural es:
(Glu, Ala, Lis, Tir) x.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3)x.XC2H4O2
CAS-147245-92-9
El Copaxone® es una solucion esteril, no pirogenica, transparente, incolora a ligeramente amarilla, para inyeccion subcutanea. Cada 1 mL de solucion de Copaxone® contiene 20 mg o 40 mg de GA, el ingrediente activo, y 40mg de manitol. El pH de las soluciones es de aproximadamente 5,5 a 7,0. El Copaxone® 20mg/mL en una jeringa precargada (PFS) es un producto aprobado, cuya seguridad y eficacia estan respaldadas por mas de dos decadas de investigacion clinica y mas de una decada de experiencia postcomercializacion. El Copaxone® 40mg/mL en una PFS se desarrollo como una nueva formulacion del ingrediente activo GA. El Copaxone® 40mg/mL es un medicamento de venta con receta medica, usado para el tratamiento de personas con formas recurrentes de esclerosis multiple (Copaxone, Etiquetado Aprobado por la Administracion de Alimentos y Medicamentos (ID de Referencia: 3443331) [en linea], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [recuperado el 24 de diciembre de 2014], recuperado del Internet: <URL:
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>).
La solicitud de patente de los Estados Unidos US2013/0323771 describe un procedimiento para preparar una mezcla de polipeptidos similar al acetato de glatiramero y analizar el producto resultante usando mapeo de peptidos.
Corning Inc. "Corning Filtration Guide" 2013 (csmedia2.coming.com/LifeSciences/Media/pdf/t_filterselectionguide. pdf) describe filtros de membrana Corning que pueden ser utilizados en la preparacion de peptidos.
Es un objeto de la presente invencion proporcionar un procedimiento mejorado para la fabricacion de productos farmaceuticos de GA.
Resumen de la invencion
La patente proporciona un procedimiento para preparar una preparacion farmaceutica de acetato de glatiramero y manitol en un recipiente adecuado que comprende las etapas de:
(i) obtener una solucion farmaceutica acuosa de acetato de glatiramero y manitol;
(ii) filtrar la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C para producir un filtrado; y
(iii) llenar el recipiente adecuado con el filtrado obtenido despues de realizar la etapa (ii), para preparar asi la preparacion farmaceutica de acetato de glatiramero y manitol en el recipiente adecuado.
Esta patente describe tambien una jeringa precargada que contiene 40 mg de acetato de glatiramero y 40 mg de manitol, cuya jeringa se prepara mediante un procedimiento de la invencion.
Esta patente proporciona ademas una solucion farmaceutica acuosa que comprende 40 mg/ml de acetato de glatiramero y 40 mg/ml de manitol, en donde la solucion farmaceutica acuosa
a) tiene una viscosidad en el intervalo de 2,0-3,5 cPa; o
b) tiene una osmolalidad en el intervalo de 275-325 mosmol/Kg.
Esta patente describe tambien una jeringa precargada que contiene 1 ml de una solucion farmaceutica acuosa preparada mediante un procedimiento de la invencion.
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Esta patente describe tambien un inyector automatizado que comprende la jeringa precargada preparada mediante un procedimiento de la invencion.
Los aspectos de la presente invencion se refieren a un metodo de tratamiento de un paciente humano que sufre de una forma recurrente de esclerosis multiple que comprende la administracion al paciente humano de tres inyecciones subcutaneas de una dosis de 40 mg/ml de acetato de glatiramero por semana usando la jeringa precargada de esta invencion, usando la solucion farmaceutica acuosa de esta invencion, o utilizando el inyector automatizado de esta invencion para tratar al paciente humano.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por el recipiente receptor refrigerado y la carcasa del filtro.
Figura 2. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por intercambiador de calor y carcasa del filtro refrigerado.
Figura 3. Registro de presion para el experimento No. 1. * La filtracion de la solucion de GA a temperatura ambiente controlada se detuvo y la solucion restante se transfirio a los recipientes receptores refrigerados.
Figura 4. Registro de presion para el experimento No. 2. * Pausas de 3 horas y 5 horas para soluciones de GA filtradas a temperatura ambiente controlada y a temperatura reducida, respectivamente. ** Pausa de 10 horas para ambas soluciones de GA. *** Se detuvo la filtracion de la solucion de GA a temperatura ambiente controlada. La solucion de GA restante se filtro a temperatura reducida.
Figura 5. Registro de presion para el experimento No. 3.
Figura 6. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por el recipiente de mezcla refrigerado y las carcasas del filtro refrigerado tanto en el Filtro A como en el Filtro B.
Figura 7. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por intercambiador de calor y carcasas de filtro refrigerado tanto en el Filtro A como en el Filtro B.
Figura 8. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por la carcasa del filtro refrigerado solo en el filtro B.
Figura 9. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por carcasas de filtro refrigeradas tanto en el Filtro A como en el Filtro B.
Figura 10. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por el recipiente de mezcla refrigerado.
Figura 11. Descripcion esquematica del proceso de filtracion por el recipiente receptor refrigerado.
Descripcion detallada de la invencion
Esta invencion proporciona un procedimiento para preparar una preparacion farmaceutica de acetato de glatiramero y manitol en un recipiente adecuado que comprende las etapas de:
(i) obtener una solucion farmaceutica acuosa de acetato de glatiramero y manitol;
(ii) filtrar la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C para producir un filtrado; y
(iii) llenar el recipiente adecuado con el filtrado obtenido despues de realizar la etapa (ii), para preparar as! la preparacion farmaceutica de acetato de glatiramero y manitol en el recipiente adecuado.
En algunas realizaciones, la etapa de filtrado (ii) comprende filtrar la solucion farmaceutica acuosa a traves de un primer filtro, o un primer filtro y un segundo filtro.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de reducir la temperatura del segundo filtro a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C antes de pasar a traves del segundo filtro.
En algunas realizaciones, la etapa de filtracion (ii) comprende ademas la etapa de recibir la solucion farmaceutica acuosa filtrada a traves del primer filtro en un recipiente receptor.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C despues de abandonar el recipiente receptor y antes de entrar en el segundo filtro.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C mientras esta en el recipiente receptor.
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En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas la etapa de reducir la temperatura del primer filtro a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C antes de pasar a traves del primer filtro.
En algunas realizaciones, la etapa de obtencion (i) comprende mezclar la solucion farmaceutica acuosa en un recipiente de mezcla.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C despues de abandonar el recipiente de mezcla y antes de entrar en el primer filtro.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura desde arriba de 0 °C hasta 17,5 °C mientras se encuentra en el recipiente de mezcla.
En algunas realizaciones la solucion farmaceutica acuosa se hace pasar a traves del segundo filtro a una velocidad de 3-25 litros/hora.
En algunas realizaciones, la solucion farmaceutica acuosa se hace pasar a traves del segundo filtro preferiblemente a una velocidad de 3-22 litros/hora.
En algunas realizaciones la solucion farmaceutica acuosa se hace pasar a traves del segundo filtro mas preferiblemente a una velocidad de 3-15 litros/hora.
En algunas realizaciones, la solucion farmaceutica acuosa se hace pasar a traves del segundo filtro a una velocidad mas preferiblemente a una velocidad de 3-10 litros/hora.
En algunas realizaciones la presion durante la etapa de filtracion (ii) y la presion durante la etapa de llenado (iii) se mantiene por debajo de 5,0 bar.
En algunas realizaciones la presion durante la etapa de filtracion (ii) y la presion durante la etapa de llenado (iii) se mantiene preferiblemente por debajo de 3,0 bar.
En algunas realizaciones la presion durante la etapa de filtracion (ii) y la presion durante la etapa de llenado (iii) se mantiene por debajo de 2,0 bar.
En algunas realizaciones la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa esta entre 0 °C y 14 °C, o la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa se reduce a una temperatura entre 0 °C y 14 °C.
En algunas realizaciones la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa esta entre 0 °C y 12 °C, o la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa se reduce a una temperatura entre 0 °C y 12 °C.
En algunas realizaciones la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa es de 2 °C-12 °C, o la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa se reduce a 2 °C-12 °C.
En algunas realizaciones la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa es de 4 °C-12 °C, o la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa se reduce a 4 °C-12 °C.
En algunas realizaciones, el filtrado se realiza usando un filtro de esterilizacion que tiene un tamano de poro de 0,2 pm o menos, en el que el primero, el segundo o ambos filtros son un filtro esterilizante que tiene un tamano de poro de 0,2 pm o menos.
En algunas realizaciones, la preparacion farmaceutica en el recipiente adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que comprende 20 mg/ml de acetato de glatiramero y 40 mg/ml de manitol.
En algunas realizaciones, la preparacion farmaceutica en el recipiente adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que comprende 40 mg/ml de acetato de glatiramero y 40 mg/ml de manitol.
En algunas realizaciones, la preparacion farmaceutica en el recipiente adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que tiene un pH en el intervalo de 5,5-7,0.
En algunas realizaciones, la preparacion farmaceutica en el recipiente adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que es una solucion acuosa esterilizada que se ha esterilizado por filtracion y sin someter la solucion farmaceutica acuosa a calor, productos qulmicos o exposition a radiation.
En algunas realizaciones, la preparacion farmaceutica es un polvo liofilizado de acetato de glatiramero y manitol.
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En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas una etapa de liofilizacion del filtrado despues de que se haya llenado en el recipiente adecuado para formar un polvo liofilizado de acetato de glatiramero y manitol en el recipiente adecuado.
En algunas realizaciones, el recipiente adecuado es una jeringa, un vial, una ampolla, un cartucho o una infusion.
En algunas realizaciones, el recipiente adecuado es una jeringa.
En algunas realizaciones, la jeringa contiene 1 ml de una solucion farmaceutica acuosa.
Esta invention describe una jeringa precargada que contiene 40 mg de acetato de glatiramero y 40 mg de manitol, cuya jeringa se prepara mediante un procedimiento de la invencion.
La jeringa precargada descrita aqul, puede contener 1 ml de una solucion farmaceutica acuosa de 40 mg/ml de acetato de glatiramero y 40 mg/ml de manitol.
Dispositivo de inyeccion automatizado
El funcionamiento mecanico de un dispositivo de asistencia a la inyeccion automatizada puede prepararse de acuerdo con la description en la publication de solicitud europea No. EP0693946 y en la Patente de Estados Unidos N° 7.855.176, que se incorporan aqul como referencia.
Todas las combinaciones de los diversos elementos descritos aqul estan dentro del alcance de la invencion. Definiciones
Tal como se usa aqul, el "acetato de glatiramero" es una mezcla compleja de las sales de acetato de polipeptidos sinteticos, que contiene cuatro aminoacidos de origen natural: acido L-glutamico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina. El pico de la media del peso molecular del acetato de glatiramero esta entre 5.000 y 9.000 daltones. Qulmicamente, el acetato de glatiramero se designa como pollmero de acido L-glutamico con L-alanina, L-lisina y L-tirosina, acetato (sal). Su formula estructural es:
(Glu, Ala, Lis, Tir) x.X CH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N202.C9H11NO3) x.x C2H4O2 CAS-147245-92-9
Tal como se utiliza aqul, la “sustancia farmaceutica del acetato de glatiramero” es el ingrediente activo del acetato de glatiramero antes de su formulation en un producto farmaceutico de acetato de glatiramero.
Tal como se utiliza aqul, un "producto farmaceutico de acetato de glatiramero" es una formulacion para uso farmaceutico que contiene una sustancia farmaceutica de acetato de glatiramero. Copaxone® es un farmaco de acetato de glatiramero comercial fabricado por TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. (Israel), que se describe en Copaxone, Etiquetado Aprobado por la Administration de Alimentos y Medicamentos (Referencia: 3443331) [en llnea], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014 [recuperado el 24 de diciembre de 2014], obtenido de Internet: <URL:
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s089lbl.pdf>, cuyo contenido se incorpora aqul como referencia. Copaxone® esta disponible como 20 mg/ml administrado una vez al dla, y/o 40 mg/ml administrado tres veces por semana.
Como se usa aqul, un "filtro esterilizante" es un filtro con un tamano de poro de 0,2 pm o menos que eliminara eficazmente microorganismos.
Por cualquier intervalo dado a conocer aqul, se entiende que todas las cantidades de centesima, decima y unidad entera dentro del intervalo se describen especlficamente como parte de la invencion. Asl, por ejemplo, 1 mg a 50 mg significa que 1,1, 1,2 ... 1,9; y 2, 3 ... 49 mg de cantidades unitarias se incluyen como realizaciones de esta invencion.
Esta invencion se comprendera mejor con referencia a los detalles experimentales que siguen, pero los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que los experimentos especlficos detallados son solo ilustrativos de la invencion tal como se describe de forma mas completa en las reivindicaciones que siguen a continuation.
Detalles experimentales
Metodos
La inyeccion de acetato de glatiramero (GA) de 40 mg/ml en una jeringa precargada (inyeccion de GA de 40 ml/mg en PFS o Copaxone® 40 mg/ml) se desarrollo como una nueva formulacion del ingrediente activo acetato de glatiramero, que tambien se utiliza en el producto comercializado Copaxone® 20 mg/ml de solucion inyectable en una jeringa precargada. El Copaxone® 40 mg/mL debe administrarse tres veces a la semana mediante inyeccion subcutanea a pacientes con Esclerosis Multiple Remitente Recurrente. La nueva formulacion se basa en la formulacion de la solucion
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comercializada Copaxone® 20 mg/ml para inyeccion en una jeringa precargada. El Copaxone® 20 mg/mL es un producto aprobado, cuya seguridad y eficacia estan respaldadas por mas de dos decadas de investigacion cllnica y mas de una decada de experiencia postcomercializacion. La unica diferencia entre las formulaciones es la cantidad doble de la sustancia activa utilizada, lo que resulta en una solucion con una concentracion doble de acetato de glatiramero (40 mg/ml vs. 20 mg/ml). La cantidad de manitol en ambas formulaciones de Copaxone® permanece sin cambios (40 mg/ml).
Las composiciones de Copaxone® 20 mg/ml y Copaxone® 40 mg/ml se detallan en la Tabla 1.
Tabla 1. Composiciones de Copaxone® 20mg/mL y Copaxone® 40mg/mL
Componentes
Copaxone® 20mg/mL Copaxone® 40mg/mL
Contenido por mL
Acetato de Glatiramero1
20,0mg 40,0mg
Manitol USP/Ph.Eur.
40,0mg 40,0mg
Agua para Inyeccion USP/Ph.Eur/JP
q.s. a 1,0mL q.s. a 1,0mL
1. Calculado sobre la base seca y ensayo del 100%
Se realizaron estudios para verificar que la formulacion de Copaxone® 40mg/mL, su proceso de fabricacion y atributos qulmicos, biologicos y microbiologicos son apropiados para la comercializacion. Tambien se realizaron estudios para confirmar la idoneidad del sistema de cierre de envases propuesto para el envasado de Copaxone® 40mg/mL.
Se eligio manitol como agente de tonicidad para el Copaxone® inicialmente formulado (producto liofilizado, reconstituido antes de la administracion), ya que tambien es un ingrediente para carga. Cuando se desarrollo la formulacion lista para usar de Copaxone® 20 mg/ml para inyeccion de jeringa precargada comercializada actualmente, tambien se uso manitol en esta formulacion, como el osmorregulador. Finalmente, cuando se desarrollo la nueva formulacion de 40 mg/ml, basada en la formulacion de Copaxone® de 20 mg/ml, el manitol se mantuvo como el osmorregulador.
El manitol es ampliamente utilizado en formulaciones parenterales como un osmorregulador. Es libremente soluble en agua y estable en soluciones acuosas. Las soluciones de manitol pueden esterilizarse por filtracion. En solucion, el manitol no se ve afectado por el oxlgeno atmosferico en ausencia de catalizadores. La concentracion de manitol en el Copaxone® 40mg/mL es de 40mg/mL. El mantenimiento de la concentracion de manitol en Copaxone® 40 mg/ml dio como resultado una solucion esencialmente isotonica.
El agua para inyeccion (WFI) es el disolvente mas usado y vehlculo inerte en formulaciones parenterales. El agua es qulmicamente estable en todos los estados flsicos. Es la base para muchas formas biologicas de vida, y su seguridad en formulaciones farmaceuticas es incuestionable.
Ejemplo 1
El proceso de fabricacion de Copaxone® 40mg/mL comprende:
• mezclado de una solucion a granel de GA y manitol en agua para inyecciones (WFI).
• Filtracion esterilizante de la solucion a granel que produce la solucion esteril de GA a granel.
• Llenado aseptico de la solucion esteril a granel en los barriles de la jeringa y taponado.
• Inspection y montaje final de las jeringas llenas.
Inicialmente, la filtracion de la solucion a granel del recipiente de mezcla se realizo a traves de un tren de filtro secuencial que consistla en dos filtros de esterilizacion secuenciales (filtros denominados A1 y A2, respectivamente) a un recipiente receptor. Desde el recipiente receptor se transfirio al recipiente intermedio en la maquina de llenado y posteriormente a traves de las bombas dosificadoras y las agujas en jeringas precargadas. Sin embargo, debido a una solicitud de la Autoridad Sanitaria de colocar el filtro de esterilizacion lo mas cerca posible del punto de llenado, el segundo filtro de esterilizacion se movio entre los recipientes receptores y los recipientes intermedios. En el tren de filtracion actual, el primer filtro de esterilizacion se denomino Filtro A, y el segundo filtro de esterilizacion reubicado fue denominado Filtro B. Vease, Figura 1.
En llnea con el proceso para la formulacion aprobada de Copaxone® 20 mg/ml, todas las etapas de procesamiento de la nueva formulacion de Copaxone® de 40 mg/ml se llevaron a cabo originalmente a temperatura ambiente controlada. Sin embargo, la filtracion de la solucion de concentracion mas alta dio lugar a una acumulacion de presion
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en el segundo filtro, el filtro B. A pesar del aumento de presion observado en el filtro B, se pudo obtener un producto farmaceutico de alta calidad por filtracion de 40 mg/mL de GA a temperatura ambiente controlada, como lo confirman los datos de liberation y estabilidad. Sin embargo, se necesito un proceso de filtracion mejorado que evito la acumulacion en el segundo filtro.
La magnitud de flujo para los fluidos puede definirse por la presion diferencial, e inversamente moderado por la viscosidad. La viscosidad, a su vez, suele ser reclproca en relation con la temperatura (Meltzer y Jornitz, Filtration and Purification in the Biopharmaceutical Industry, Second Edition, CRC Press, 2007, pagina 166). El aumento de la temperatura de una solution disminuira normalmente la viscosidad, aumentando as! la magnitud de flujo.
En un intento de resolver el problema de acumulacion de presion en el segundo filtro, la condition de temperatura de la filtracion se elevo por encima de la temperatura ambiente controlada. Aunque la viscosidad disminuyo, la filtrabilidad disminuyo, dando como resultado un intento fallido.
Se realizaron los siguientes estudios:
• Estudio de validation de filtros: determination de intervalos para los parametros de fabrication relacionados con el filtro A esterilizante y el filtro B esterilizante de la solucion a granel, as! como la confirmation de la compatibilidad del filtro con el producto de farmaco.
• Proceso de Filtracion: selection de las condiciones de filtracion esterilizante mas adecuadas para el proceso de fabricacion y la calidad del producto de farmaco.
Filtros usados para la fabricacion del Copaxone® 20mg/mL y el Copaxone® 40mg/mL
El proceso de fabricacion de Copaxone® 40mg/mL se baso en el proceso utilizado para producir la solucion de Copaxone® 20 mg/ml comercializada en una jeringa precargada. Por lo tanto, se utilizaron los mismos filtros utilizados para la filtracion del producto comercializado.
Se usaron dos filtros esterilizantes, cada uno de los cuales tenia un tamano de poro de 0,2 pm o menos, para eliminar eficazmente microorganismos. La esterilizacion se consigue solamente por filtracion usando filtros esterilizantes y no usando otros metodos, por ejemplo, la esterilizacion se logra sin utilizar calor, productos qulmicos o exposition a la radiacion.
Estudio de Validacion de Filtros - Confirmacion y Ajuste de Parametros Asociados con la Compatibilidad de Filtros y con la Filtracion Esterilizante
Las siguientes pruebas se realizaron para confirmar la validez del filtro:
• Pruebas de extralbles: evaluation de los extralbles liberados del filtro mediante esterilizacion por vapor y su elimination del filtro por un disolvente modelo, evaluando as! el volumen que se desechara despues de la filtracion a traves del filtro B antes de comenzar el llenado aseptico.
• Ensayos de compatibilidad/adsorcion: evaluacion de la compatibilidad qulmica de la solucion de 20mg/mL de GA y 40mg/mL de GA con el material del filtro y la extension de su adsorcion al filtro, evaluando as! el volumen por descartar despues de la filtracion a traves del filtro B, antes del comienzo del llenado aseptico con el fin de proporcionar un analisis dentro de las especificaciones.
• Efecto residual: para asegurarse de que ninguna solucion residual significativa de 20mg/mL de GA o 40mg/mL de GA que pueda afectar la prueba de integridad despues del uso, permanezca en el filtro despues de la filtracion.
• Exposicion bacteriana: asegurar que el proceso de filtracion no afecte la capacidad del filtro para proporcionar una solucion esteril.
Las pruebas anteriores se llevaron a cabo usando una presion maxima (hasta 5,0 bar). El estudio de validacion demostro que el sistema de filtracion seleccionado es capaz de proporcionar Copaxone® 20mg/mL y Copaxone® 40mg/mL de alta calidad
Dados los parametros operativos y de equipo estrictos y bien definidos del proceso de filtracion de la solucion de GA 40mg/mL, se desarrollo un plan para mitigar el aumento potencial de la presion mediante la reduction de la temperatura de filtracion.
Sin muchas expectativas, se decidio examinar el proceso de filtracion de una solucion a granel esteril de GA 40mg/mL a traves del Filtro B bajo condiciones de temperatura reducida, utilizando los mismos filtros y el mismo tren de filtracion que para la filtracion a temperatura ambiente controlada.
Por consiguiente, se realizaron experimentos para comparar la filtracion de una solucion esteril a granel de GA de 40 ml/mg a traves del Filtro B a temperatura reducida y temperatura ambiente controlada en el ambiente de production y para asegurar que no hay diferencia con respecto a los perfiles de calidad y estabilidad de las soluciones filtradas. En
todos los experimentos, la solucion a granel esteril se preparo de acuerdo con el tren de filtracion y el mezclado estandar (ver Figura 1) y se filtro a traves de dos filtros: Filtro A y Filtro B.
Los experimentos probaron dos tecnologlas de enfriamiento diferentes (recipientes de recepcion refrigerados vs intercambiador de calor) con filtro refrigerado. Los estudios se representan esquematicamente en la Figura 1 y la 5 Figura 2. Mas detalles sobre estos experimentos y sus resultados se proporcionan a continuacion.
Proceso de Filtracion - Experimento No. 1
El objetivo del Experimento No. 1 fue comparar la filtrabilidad de un lote de solucion a granel retenida y filtrada a traves del Filtro B a temperatura ambiente controlada o bajo condiciones de temperatura reducida (enfriamiento por recipiente receptor de doble camisa y carcasa refrigerada del filtro B).
10 El estudio se representa esquematicamente en la Figura 1. El diseno experimental y los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 2 y la Figura 3.
Tabla 2. Diseno Experimental y Resultados del Experimento No. 1.
Esquema del experimento
Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada
Mezclado
De acuerdo con el procedimiento1 estandar de fabricacion
Tiempo de espera en el recipiente receptor
13 horas 13 horas
Temperatura de la solucion retenida en el recipiente receptor
6,6-10,7 °C2 17,8-24,6 °C
Regimen previsto para la filtracion a traves del filtro B3
Filtracion intermitente: Etapa I - 5 pasos de filtracion de filtracion de aproximadamente 10 litros de solucion a granel - seguido de pausas de aproximadamente 50 minutos cada una, seguido de una pausa de 5 horas. Etapa II - 4 pasos de filtracion de filtracion de aproximadamente 10 litros de solucion a granel - seguido de pausas de aproximadamente 50 minutos cada una, seguido de una pausa de aproximadamente 10 horas. Etapa III - Filtracion de la solucion restante.
volumen total de la solucion a granel filtrada
Aproximadamente 125 L. Se completo la filtracion. Aproximadamente 85 litros. La filtracion se detuvo debido al aumento de la presion en el Filtro B.
1. Se preparo una solucion a granel y se dividio en dos porciones. Tamano de la solucion a granel: 230 litros. La filtracion de la solucion a temperatura ambiente controlada se detuvo despues de haber pasado 85 litros a traves del filtro debido al aumento de la presion y la solucion restante se transfirio a los recipientes de receptores refrigerados. 2. La temperatura aumento (hasta 14,9 °C) una vez durante la filtracion despues de la adicion de la solucion restante mantenida a temperatura ambiente. 3. Las filtraciones se llevaron a cabo en paralelo.
Sorprendentemente, la filtracion a temperatura reducida permitio que la filtracion se completara sin el aumento de 15 presion asociado con la filtracion a temperatura ambiente controlada.
Ejemplo 2
Proceso de Filtracion - Experimento No. 2
El primer objetivo del Experimento No. 2 fue evaluar si el enfriamiento local de la solucion de GA 40mg/mL usando un Intercambiador de Calor (HE) podrla mejorar la filtrabilidad a traves del Filtro B refrigerado en comparacion con la 20 filtrabilidad de la misma solucion a temperatura ambiente controlada.
El segundo objetivo del Experimento No. 2 fue confirmar que no hay diferencia en la calidad del producto farmaceutico introducido en jeringas a temperatura ambiente controlada y el producto farmaceutico introducido en jeringas a temperatura reducida.
Se evaluo el enfriamiento por el intercambiador de calor, ya que parecla ser mucho mas facil esterilizar con vapor que usar los recipientes receptores de doble camisa. El HE estaba situado entre el recipiente receptor y el Filtro B. Por consiguiente, a diferencia del Experimento No. 1 (en el que la solucion se enfrio por los recipientes de recepcion de doble camisa despues de filtracion a traves del Filtro A y se mantuvo enfriada antes de la filtracion a traves del Filtro 5 B), la solucion en este experimento se mantuvo a temperatura ambiente controlada antes de la filtracion de la solucion
de GA enfriada localmente (por HE) a traves del Filtro B.
El estudio se representa esquematicamente en la Figura 2. El diseno experimental y los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3. La presion observada durante el curso del proceso de llenado del Experimento No. 2 se muestra en la Figura 4.
10 Tabla 3. Diseno Experimental y Resultados del Experimento No. 2.
Esquema del experimento
Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada
Mezclado
De acuerdo con el procedimiento1 estandar de fabricacion
Filtracion en un recipiente receptor
Filtracion de toda la solucion a granel a traves del Filtro A en un recipiente receptor mantenido a temperatura ambiente controlada
Temperatura de la solucion retenida en el recipiente receptor
Temperatura ambiente controlada
Tiempo de espera en el recipiente receptor
19 horas
Regimen previsto para la filtracion a traves del filtro B
La solucion se enfrla localmente a medida que se transfiere a traves de un HE y se filtra a traves de un filtro refrigerado B. Tres etapas consecutivas de filtracion y llenado. Aproximadamente 3 horas de descanso entre la Etapa I y la Etapa II y aproximadamente 10 horas de descanso entre la Etapa II y la Etapa III. La solucion se filtra a traves del Filtro B a temperatura ambiente controlada. Tres etapas consecutivas de filtracion y llenado. Aproximadamente 5 horas de descanso entre la Etapa I y la Etapa II y aproximadamente 10 horas de descanso entre la Etapa II y la Etapa III.
Temperatura de la solucion transferida a traves del HE
6.4-12 °C No se utilizo el HE
Duracion de la filtracion a traves del Filtro B2
24 horas 19 horas
Temperatura de la solucion transferida a traves del Filtro B
5.7-8.8 °C Temperatura ambiente
Volumen total de la soluciona granel filtrada y llenada en jeringas
154 L 63L3
Condiciones de almacenamiento durante estudios de estabilidad
A largo plazo (2-8 °C) Acelerado (25 °C/60% RH) - 6 meses de estres completado (40 °C/75% RH) - 3 meses completado
Datos de estabilidad
Los datos de estabilidad mostraron que el producto farmaceutico tiene un perfil de estabilidad similar cuando se filtra a temperatura ambiente controlada o bajo condiciones de temperatura reducida. Ambos procesos de filtracion muestran perfiles de impurezas similares.
Esquema
experimento
del
Filtracion a temperatura reducida
Filtracion a temperatura ambiente controlada
1 Se preparo una solucion a granel y se dividio en dos porciones. Tamano de la solucion a granel: 230 litros.
2 Ambos procesos de filtracion (temperatura ambiente controlada y temperatura reducida) se llevaron a cabo en paralelo para comparacion. En cada etapa, la filtracion se llevo a cabo a temperatura ambiente controlada, seguido de filtracion a temperatura reducida.
3 Se detuvo la filtracion de la solucion a temperatura ambiente controlada debido al aumento de presion y la solucion restante se filtro a temperatura reducida.
Ejemplo 3
Proceso de filtracion - Experimento No. 3
Un objetivo del Experimento No. 3 fue confirmar si el enfriamiento de la solucion a granel de GA de 40 mg/mL antes 5 de la filtracion, usando HE y la carcasa del filtro refrigerado, permite la filtracion y el llenado de lotes de 130 L dentro de diversos reglmenes de fabricacion.
Otro objetivo del Experimento No. 3 fue evaluar la influencia del tiempo de retencion en diversas etapas del proceso de fabricacion sobre la filtrabilidad de GA de 40 mg/ml.
Otro objetivo del Experimento 3 fue demostrar con un alto grado de seguridad que la solucion de GA 40 de mg/mL 10 enfriada localmente filtrada a traves del Filtro B no es diferente, en su calidad y perfil de estabilidad, a una solucion de GA de 40 ml/mg filtrada a traves del Filtro B en condiciones de temperatura ambiente controlada con respecto a parametros y llmites predeterminados.
Se preparo una serie de tres lotes de solucion a granel, fabricados en diversos reglmenes. Cada solucion a granel se preparo a partir de una combinacion identica de los mismos lotes de tres farmacos.
15 El diseno experimental y los resultados se resumen en la Tabla 4.
Tabla 4. Diseno Experimental y Resultados del Experimento No. 3
Esquema del experimento
Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada
Lote No.
A A-21 B C
Mezclado
Mezclado estandar Mezclado estandar Mezclado estandar Mezclado estandar
Tamano del lote
Primeros 130 L de la solucion A a granel 50 L restantes de la solucion A a granel 180 L 180 L
Tiempo de retencion en el recipiente2 de mezclado
4 horas 4 horas (la misma solucion A a granel) 8 horas 3,5 horas
Tiempo de retencion en el recipiente3 receptor
1,5 horas 10,5 horas4 16 horas 13 horas
Duracion de filtracion a traves del Filtro B
7 horas 3 horas 19,5 horas 13 horas
Duracion total del proceso completo (tiempo total de retencion
12,5 horas 17,5 horas 43,5 horas 29,5 horas
Esquema del experimento
Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada
Gama de temperaturas antes del Filtro B
10,4-12,2°C Temperatura ambiente controlada 10,2-11,7°C Temperatura ambiente controlada
Gama de temperaturas despues del Filtro B
9,3-11,0°C Temperatura ambiente controlada 9,0-10,2°C Temperatura ambiente controlada
Presion maxima antes del Filtro B
0,6 bar 0,3 bar 0,6 bar 2,5 bar5
Volumen total llenado en las jeringas
130 L 50 L 180 L 134 L
Condiciones de almacenamiento durante estudios de estabilidad
Largo plazo (2-8°C) Acelerado (25°C/60% RH) estres (40°C/60% RH) Estres (40°C/60% RH) Largo plazo(2-8°C) Acelerado (25°C/60% RH) Estres (40°C/60% RH) Largo plazo (2-8°C) Acelerado (25°C/60% RH) Estres (40°C/60% RH)
Esquema del experimento
Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada Filtracion a temperatura reducida Filtracion a temperatura ambiente controlada
Datos de estabilidad y conclusiones
Los datos de estabilidad mostraron que el producto farmaceutico tiene un perfil de estabilidad similar en las tres condiciones de almacenamiento, independientemente de si se filtra a temperatura ambiente controlada o a condiciones de temperatura reducida. Ambos procesos de filtracion dan como resultado que el producto tenga sustancialmente la misma degradacion y el mismo perfil de impurezas en condiciones de estres.
1 Los lotes A y A-2 son de la misma solucion a granel. El filtro B se reemplazo con un nuevo filtro antes de la filtracion de A-2. 2 El mezclado y tiempo de retencion subsiguiente en el recipiente de mezcla (incluyendo filtracion a traves del filtro A). 3 Tiempo transcurrido desde el final de la filtracion a traves del Filtro A hasta el comienzo de la filtracion a traves del Filtro B y el llenado. 4 Dado que el A-2 se filtro y se lleno en jeringas despues de la filtracion y el llenado de A, el tiempo de retencion indicado representa la suma del tiempo de retencion de A ademas del tiempo que se mantuvo A-2 hasta que la filtracion a temperatura ambiente controlada fue iniciada. 5 Durante todo el llenado, se requirio un aumento gradual de la presion de filtracion para mantener la magnitud de flujo que corresponded al Indice requerido para el llenado continuo.
Con base en los resultados del Experimento No. 3, se confirmo que el enfriamiento local por intercambiador de calor es suficiente para permitir la filtracion de un lote de 130 L. Ademas, se encontro que la calidad y el perfil de estabilidad de las soluciones de GA de 40 ml/mg filtradas a temperatura ambiente controlada y temperatura reducida eran 5 sustancialmente identicos.
Ejemplo 4
El enfriamiento de una solucion a granel de GA de 40 mg/ml a menos de 17,5 °C en el recipiente de mezcla antes de pasar en secuencia a traves del filtro A refrigerado y el filtro B refrigerado (vease la figura 6) da como resultado una presion mas baja durante el paso de filtracion del filtro A y del filtro B comparados a la retencion de la misma solucion
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a granel en el recipiente de mezcla y pasandola a traves del filtro A y del filtro B a temperatura ambiente controlada (enfriamiento de la solucion a granel usando un recipiente de mezcla de doble camisa y refrigerando los filtros usando carcasas de filtro de doble camisa).
La reduccion de la temperatura de la solucion a granel de GA de 40 ml/mg en el recipiente de mezcla y su paso en secuencia a traves de los filtros enfriados A y B (vease la figura 6) reduce significativamente el deterioro de la filtrabilidad causado por la duracion total del proceso (tiempo de retencion) as! como filtrando un volumen mayor, en comparacion con la misma solucion a granel retenida y filtrada bajo temperatura ambiente controlada.
Ejemplo 5
El enfriamiento local de la solucion a granel de GA de 40 mg/ml a traves de un intercambiador de calor y el paso en secuencia, de la solucion a traves del Filtro A refrigerado y el Filtro B refrigerado (vease la Figura 7) da como resultado una presion mas baja durante el paso de filtracion tanto del Filtro A como del Filtro B comparado con el paso de la misma solucion a granel retenida y filtrada bajo temperatura ambiente controlada.
La reduccion de la temperatura de la solucion a granel de GA de 40 ml/mg utilizando un intercambiador de calor y su paso en secuencia a traves del filtro A refrigerado y el filtro B refrigerado (vease la figura 7) reduce significativamente el deterioro de la filtrabilidad causado por la duracion total del proceso (tiempo de retencion) as! como filtrando un volumen mayor, en comparacion con la misma solucion a granel retenida y filtrada bajo temperatura ambiente controlada.
Ejemplo 6
El paso de la solucion a granel esterilizada de GA de 40 ml/mg desde el recipiente receptor a traves del filtro B refrigerado (vease la figura 8) significativamente da como resultado una presion mas baja durante la etapa de filtracion en comparacion con el paso de la misma solucion a granel filtrada a traves del filtro B bajo temperatura ambiente controlada.
El paso de la solucion a granel esterilizada de GA de 40 ml/mg desde el recipiente receptor a traves del filtro B refrigerado (vease la Figura 8) reduce significativamente el deterioro de la filtrabilidad causado por la duracion total del proceso (tiempo de retencion), y filtrando un volumen mayor, comparado con la misma solucion a granel retenida y filtrada bajo temperatura ambiente controlada.
Ejemplo 7
El paso en secuencia de la solucion a granel de GA 40mg/mL del recipiente de mezcla a traves del filtro A refrigerado y filtro B refrigerado (vease la figura 9) da como resultado una presion mas baja durante el paso de filtracion tanto del filtro A como del filtro B en comparacion con el paso de la misma solucion a granel filtrada bajo temperatura ambiente controlada.
El paso en secuencia de la solucion a granel de GA de 40 ml/mg desde el recipiente receptor a traves del filtro A refrigerado y del filtro B (vease la figura 9) reduce significativamente el deterioro de la filtrabilidad causado por la duracion total del proceso (tiempo de retencion) en comparacion con la misma solucion a granel filtrada bajo temperatura ambiente controlada.
Ejemplo 8
El enfriamiento de una solucion de GA de 40 mg/ml a menos de 17,5 °C en el recipiente de mezcla antes de pasar en secuencia a traves del Filtro A y del Filtro B (vease la Figura 10) da como resultado una presion mas baja durante el paso de filtracion tanto del Filtro A como del Filtro B comparado con la retencion de la misma solucion a granel en el recipiente de mezcla y pasandola a traves del filtro A y del filtro B a temperatura ambiente controlada (enfriamiento de la solucion a granel usando un recipiente de mezcla de doble camisa).
La reduccion de la temperatura de la solucion a granel de GA de 40 ml/mg en el recipiente de mezcla y su paso en serie a traves del filtro A y del filtro B (vease la figura 10) reduce significativamente el deterioro de la filtrabilidad causado por la duracion total del proceso (tiempo de retencion) como tambien filtrando mayor volumen, en comparacion con la misma solucion a granel retenida y bajo temperatura ambiente controlada.
Ejemplo 9
El enfriamiento de la solucion a granel de GA de 40 ml/mg a menos de 17,5 °C en el recipiente receptor antes de pasar a traves del filtro B (vease la figura 11) da como resultado una presion mas baja durante la etapa de filtracion del filtro B en comparacion con la misma solucion a granel en el recipiente de mezcla a temperatura ambiente controlada (enfriamiento de la solucion a granel mediante el uso de recipiente de mezcla de doble camisa).
La reduccion de la temperatura de la solucion a granel de GA de 40 ml/mg en el recipiente receptor (vease la Figura 10) reduce significativamente el deterioro de la filtrabilidad causado por la duracion total del proceso (tiempo de
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retencion) as! como por la filtracion de un volumen mayor, en comparacion con la misma solucion a granel mantenida bajo temperatura ambiente controlada.
Discusion de los Ejemplos 1-9
La reduccion de la temperatura de la solucion a granel esteril de GA 40mg/mL mejoro significativamente su filtrabilidad, como se demuestra por el aumento mucho menor de la presion sobre el filtro B durante la filtracion y el llenado y por el mayor volumen que puede filtrarse a temperatura reducida. Se observaron incrementos de presion cuando se mantuvo la solucion esteril a granel y se filtro a temperatura ambiente controlada, mientras que no hubo aumento significativo en la presion cuando la solucion se filtro bajo condiciones de temperatura reducida.
El tiempo de retencion de la solucion a granel durante la filtracion a traves del filtro B afecta negativamente a la filtrabilidad de la solucion. Sin embargo, la duracion total del proceso (tiempo de retencion) perjudico significativamente menos la filtrabilidad cuando la filtracion se realizo bajo condiciones de temperatura reducida. Por consiguiente, se puede utilizar un tiempo de retencion mas largo con filtracion a temperatura reducida.
Se encontro que tanto el enfriamiento de la solucion haciendola pasar a traves de un intercambiador de calor (refrigeracion local) y/o el enfriamiento de toda la masa (por ejemplo, mediante un recipiente receptor de doble camisa) antes de la filtracion a traves de los filtros refrigerados A o B o A y B son soluciones apropiadas para filtracion a temperatura reducida.
Los datos de estabilidad acumulados indican que no hay diferencia sustancial con respecto a la calidad y el perfil de estabilidad entre la solucion filtrada bajo condiciones de temperatura reducida y la solucion filtrada a temperatura ambiente controlada.
En resumen, los experimentos realizados demuestran que la filtracion a temperatura reducida a traves del Filtro B mejoro significativamente la filtrabilidad de la solucion de GA de 40 ml/mg en comparacion con la filtrabilidad de la solucion cuando se filtro a temperatura ambiente controlada. Ademas, reducir la temperatura de la solucion a granel durante la etapa de mezcla o antes de pasar a traves del filtro A, o reducir la temperatura del filtro A tambien mejora la filtrabilidad de la solucion de GA de 40 ml/mg en comparacion con la filtrabilidad de la solucion a temperatura ambiente controlada.
En consecuencia, el proceso de fabrication propuesto para lotes comerciales de GA de 20mg/mL y GA de 40mg/mL incluye el enfriamiento de la solucion antes de la filtracion de la solucion a granel a traves del Filtro B.
Ejemplo 10
Sistema de cierre del envase
Los sistemas de cierre de envases seleccionados para el Copaxone® 40 mg/ml son los mismos que los utilizados para el producto comercializado Copaxone® 20 mg/ml PFS. El sistema de cierre del envase consiste en un barril de vidrio incoloro, un vastago impulsor de plastico y un tapon de goma gris.
Estudios de estabilidad a largo plazo y acelerado
Se dispone de datos satisfactorios de estabilidad despues de un almacenamiento de hasta 36 meses en condiciones de almacenamiento a largo plazo (5 °C ± 3 °C) y despues de 6 meses de almacenamiento bajo condiciones aceleradas (25 ° ± 2 °C/60 ± 5% RH). Los datos demuestran que los sistemas de cierre de envase propuestos son adecuados para la protection y el mantenimiento de la calidad del farmaco a lo largo de su vida util propuesta.
Protection contra la luz
El Copaxone® comercializado debe almacenarse protegido de la luz. Con base en esta recomendacion, se propone que Copaxone® 40mg/mL sea embalado de forma similar en ampollas transparentes de PVC dentro de una caja de carton, que proporciona proteccion contra la luz. Se recomienda la proteccion contra la luz del envase propuesto cuando se usa para Copaxone® 40mg/mL de acuerdo con los resultados obtenidos de un estudio de fotoestabilidad que compara las siguientes configuraciones de envasado:
1. Jeringa del barril de cristal y vastago impulsor (envase primario);
Jeringa de barril de vidrio y vastago impulsor en una ampolla transparente (envase secundario parcial);
Jeringa de barril de vidrio y vastago impulsor en una ampolla transparente dentro de la caja de carton (configuration completa del envase previsto).
Como referencia, se han anadido las siguientes configuraciones:
2. Jeringa de barril de vidrio y vastago impulsor envuelto en papel de aluminio;
Barril de vidrio y vastago impulsor en una ampolla transparente envuelta en papel de aluminio.
5
10
15
20
25
Todos los paquetes se expusieron simultaneamente a la luz solar estandarizada (5 KLUX) durante 10 dlas y cerca de la luz UV durante 5 dlas adicionales.
Todos los resultados obtenidos del estudio de fotoestabilidad estan dentro de las especificaciones. Sin embargo, el pico de impureza detectado es menor cuando el producto farmaceutico se envasa en su configuracion completa de envasado. Se demostro que la caja de carton mejora la fotoestabilidad y da una proteccion de la luz tan buena como la del papel de aluminio, que se considera como un protector de luz completo. Por lo tanto, se considera que la configuracion de envasado prevista es adecuada para su uso.
Debe agregarse a la etiqueta del producto una declaracion de almacenamiento para proteger al producto de la exposicion a la luz.
Atributos microbiologicos
El producto medicinal es una forma farmaceutica esteril, de dosis unica, dosificacion parenteral. La esterilizacion se consigue por filtracion esteril.
Se realiza una prueba de llmites microbianos para la sustancia farmacologica. La esterilidad y las endotoxinas bacterianas se controlan tras la liberacion y a lo largo de los estudios de estabilidad del farmaco, usando metodos de farmacopea. Los llmites aplicados son identicos a los aplicados para el Copaxone® comercializado.
Los mismos sistemas de cierre de envases se usan para el Copaxone® 20mg/mL y el Copaxone® 40mg/mL. Los estudios de pruebas de integridad realizados para demostrar la eficacia de los sistemas de cierre de envases en uso para el producto comercializado tambien se consideran relevantes para Copaxone® 40mg/mL.
Ejemplo 11
Viscosidad
Se obtuvo y se comparo la viscosidad media de lotes de Copaxone® 20 mg/ml filtrado bajo temperatura ambiente controlada y la viscosidad media de lotes de Copaxone® 40 mg/ml filtrados a temperatura reducida. La viscosidad media de diferentes lotes de Copaxone® 20 mg/ml filtrado bajo temperatura ambiente controlada se presentan en la Tabla 5. La viscosidad media de diferentes lotes de Copaxone® 40 mg/ml filtrado a temperatura reducida se indica en la Tabla 6.
Tabla 5. Viscosidad de lotes de Copaxone® 20 mg/ml filtrado bajo temperatura ambiente controlada
Lote No.
Viscosidad media [cPa] Desviacion estandar
1
1,921 0,03
2
1,581 0,00
3
1,581 0,00
4
1,572 0,00
5
1,672 0,01
Agua para inyeccion
0,932 0,00
Media
1,664
1 Cada valor es un promedio de 3 resultados individuales. Valores obtenidos con Rheocalc V2.5 Modelo LV, husillo CP40, velocidad 80 rpm, frecuencia de corte 600 1/segundo, temperatura 25 °C ±0,1
2 Cada valor es un promedio de 6 resultados individuales. Valores obtenidos con Rheocalc V2.5 Modelo LV, husillo CP40, velocidad 80 rpm, frecuencia de corte 600 1/segundo, temperatura 25 ° C ±0,1
Tabla 6. Viscosidad de lotes de Copaxone® 40mg/mL filtrados bajo temperatura reducida
Lote No.
Viscosidad media [cPa]1 Desviacion estandar
1
2,82 0,000
2
2,92 0,008
3
2,91 0,010
Lote No.
Viscosidad media [cPa]1 Desviacion estandar
4
2,61 0,012
5
2,61 0,004
6
2,73 0,021
7
2,61 0,016
Media
2,743 0,007
1 Cada valor es un promedio de 6 resultados individuales. Valores obtenidos con Rheocalc V2.5 Modelo LV, husillo CP40, velocidad 80 rpm, frecuencia de corte 600 1/segundo, temperatura 25 °C ± 0,1
Osmolalidad
Se midio la osmolalidad de lotes de Copaxone® 20 mg/ml filtrados bajo temperatura ambiente controlada y se midio la osmolalidad de lotes de Copaxone® 40 mg/ml filtrados a temperatura reducida. Las muestras de cada lote se 5 ensayaron por triplicado. Los resultados se presentan en la Tabla 7.
Tabla 7. Osmolalidad de lotes de Copaxone® 20mg/mL filtrados bajo temperatura ambiente controlada y lotes de Copaxone® 40mg/mL filtrados bajo temperatura reducida
Lote No.
Dosis de GA Dosis de Manitol Osmolalidad Media Desviacion estandar relativa (RSD)
Copaxone® 40mg/mL No. 1
40 mg/ml 40 mg/ml 303 mosmol/Kg 1,2
Copaxone® 40mg/mL No. 2
40 mg/ml 40 mg/ml 3001 mosmol/Kg 1,7
Copaxone® 40mg/mL No. 3
40 mg/ml 40 mg/ml 302 mosmol/Kg 2,1
Copaxone® 20mg/mL No. 1
20 mg/ml 40 mg/ml 268 mosmol/Kg 2,6
Copaxone® 20mg/mL No. 2
20 mg/ml 40 mg/ml 264 mosmol/Kg 1,2
Placebo
0 mg/ml 40 mg/ml 227 mosmol/Kg 0
1 Calculado de 4 medidas.
Los resultados muestran que la osmolalidad de los lotes de Copaxone® 40 mg/ml se encontraba dentro de los 10 margenes de una solucion isotonica. Los resultados tambien muestran que los lotes de Copaxone® 40 mg/mL se ajustaron a los llmites de osmolalidad del producto farmaceutico parenteral general de 300 ±30 mosmol/Kg. Ademas, los resultados indican que los lotes de Copaxone® 20 mg/ml fueron ligeramente hipotonicos.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso de preparacion de una preparation farmaceutica de acetato de glatiramero y manitol en un recipiente adecuado que comprende las etapas de:
    (i) obtener una solution farmaceutica acuosa de acetato de glatiramero y manitol;
    (ii) filtrar la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C para producir un filtrado; y
    (iii) llenar el recipiente adecuado con el filtrado obtenido despues de realizar la etapa (ii), para preparar as! la preparacion farmaceutica de acetato de glatiramero y manitol en el recipiente adecuado.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la etapa de filtrado (ii) comprende filtrar la solucion farmaceutica acuosa a traves de un primer filtro, o un primer filtro y un segundo filtro.
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 2, que comprende ademas la etapa de reducir la temperatura del segundo filtro a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C.
  4. 4. El proceso de la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, que comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C antes de pasar a traves del segundo filtro.
  5. 5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que la etapa de filtration (ii) comprende ademas la etapa de recibir la solucion farmaceutica acuosa filtrada a traves del primer filtro en un recipiente receptor y comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C despues de salir del recipiente receptor y antes de entrar en el segundo filtro.
  6. 6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que la etapa de filtracion (ii) comprende ademas la etapa de recibir la solucion farmaceutica acuosa filtrada a traves del primer filtro en un recipiente receptor y comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C mientras se encuentra en el recipiente receptor.
  7. 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, que comprende ademas la etapa de reducir la temperatura del primer filtro a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C.
  8. 8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, que comprende ademas la etapa de reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C antes de pasar a traves del primer filtro.
  9. 9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que la etapa de obtencion (i) comprende
    (a) mezclar la solucion farmaceutica acuosa en un recipiente de mezcla;
    (b) mezclar la solucion farmaceutica acuosa en un recipiente de mezcla y reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C despues de abandonar el recipiente de mezcla y antes de entrar en el primer filtro; o
    (c) mezclar la solucion farmaceutica acuosa en un recipiente de mezcla y reducir la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa a una temperatura de mas de 0 °C hasta 17,5 °C mientras se encuentra en el recipiente de mezcla.
  10. 10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que
    (a) la etapa de filtracion (ii) comprende filtrar la solucion farmaceutica acuosa a traves de un primer filtro, o un primer filtro y un segundo filtro, y en el que la solucion farmaceutica acuosa se hace pasar a traves del segundo filtro a una velocidad de 3-25 litros/hora; a una velocidad de 3-22 litros/hora; a una velocidad de 3-15 litros/hora; o a una velocidad de 3-10 litros/hora;
    (b) la presion durante la etapa de filtracion (ii) y la presion durante la etapa de llenado (iii) se mantiene por debajo de 5,0 bar; o por debajo de 3,0 bar; o por debajo de 2,0 bar; o
    (c) la etapa de filtracion (ii) comprende filtrar la solucion farmaceutica acuosa a traves de un primer filtro, o un primer filtro y un segundo filtro, y en el que el filtrado se realiza utilizando un filtro esterilizador que tiene un tamano de poro de 0,2 pm o menos, en el que el primero, el segundo o ambos filtros son un filtro de esterilizacion que tiene un tamano de poro de 0,2 pm o menos.
  11. 11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que
    (a) la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa esta comprendida entre 0 °C y 14 °C, o entre 0 °C y 12 °C, o entre 2 °C y 12 °C, o entre 4 °C y 12 °C; o
    b) la temperatura de la solucion farmaceutica acuosa se reduce a una temperatura entre 0 °C y 14 °C, o entre 0 °C y 12 °C, o entre 2 °C y 12 °C, o entre 4 °C y 12 °C.
  12. 12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que
    (i) la preparacion farmaceutica en el recipiente adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que comprende 20 5 mg/ml de acetato de glatiramero y 40 mg/ml de manitol, o 40 mg/ml de acetato de glatiramero y 40 mg/ml de manitol,
    o
    (ii) la preparacion farmaceutica en el recipiente adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que tiene un pH en el intervalo de 5,5-7,0.
  13. 13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que la preparacion farmaceutica en el recipiente 10 adecuado es una solucion farmaceutica acuosa que es una solucion acuosa esterilizada que se ha esterilizado por
    filtracion y sin someter la solucion farmaceutica acuosa a calor, productos qulmicos, o exposicion a radiacion.
  14. 14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que la preparacion farmaceutica es un polvo liofilizado de acetato de glatiramero y manitol, y el proceso comprende ademas una etapa de liofilizar el filtrado despues de haber sido llenado en el recipiente adecuado para formar un polvo liofilizado de acetato de glatiramero y manitol
    15 en el recipiente adecuado.
  15. 15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que
    (a) el recipiente adecuado es una jeringa, vial, ampolla, cartucho o infusion; o
    (b) el recipiente adecuado es una jeringa, en la que la jeringa contiene 1 ml de una solucion farmaceutica acuosa.
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