JP2018503627A - 酢酸グラチラマーの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(C5H9NO4・C3H7NO2・C6H14N2O2・C9H11NO3)x・xC2H4O2
CAS−147245−92−9
コパキソン(登録商標)は、透明で、無色ないし黄色の滅菌された非発熱性の皮下注射液である。コパキソン(登録商標)溶液1mLには、20mgまたは40mgの有効成分であるGA、および40mgのマンニトールが含まれている。溶液のpHは約5.5〜7.0である。プレフィルドシリンジ(PFS)中のコパキソン(登録商標)20mg/mLは承認された製品であり、その安全性および有効性は20年以上の臨床研究と市販後の10年以上の経験によって支えられている。PFS中のコパキソン(登録商標)40mg/mLは、有効成分GAの新しい製剤として開発された。コパキソン(登録商標)40mg/mLは、再発型多発性硬化症の人々の治療に使用される処方薬である(Copaxone、Food and Drug Administration Approved Labeling(Reference ID:3443331)[オンライン]、TEVA Pharmaceutical Industries Ltd.、2014 2014年12月24日]、インターネットから検索:<URL:www。accessdata。fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s0891bl.pdf>)。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
a)2.0〜3.5cPaの範囲の粘度を有し、または
b)275〜325ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
a)2.0〜3.5cPaの範囲の粘度を有するか、または
b)270〜330ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する。
a)2.2〜3.0cPaの範囲の粘度を有するか、または
b)275〜325ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する。
a)2.0〜3.5cPaの範囲の粘度を有するか、または
b)275〜325ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を前記適切な容器中において調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
自動注射補助装置の機械的動作は、本明細書の一部をなす参照として本願に援用される、欧州特許出願公開EP0693946号および米国特許第7,855,176号の開示に従って調製することができる。
(C5H9N4・C3H7NO2・C6H14N2・C2H11NO3)x・xC2H4O2
CAS−147245−92−9
本明細書で使用される「酢酸グラチラマー薬剤物質」は、酢酸グラチラマー薬剤製品へと製剤化される前の酢酸グラチラマー活性成分である。
プレフィルドシリンジ中の酢酸グラチラマー(GA)注射40mg/mL(PFS中のGA注射40mg/mL、またはコパキソン[登録商標]40mg/mL)が、活性成分である酢酸グラチラマーの新規製剤として開発された。該活性成分はまた、プレフィルドシリンジ中の注射用市販製品であるコパキソン(登録商標)20mg/mL溶液においても使用される。コパキソン(登録商標)40mg/mLは、再発寛解型多発性硬化症に罹患した患者に対して皮下注射により1週間に3回投与される。この新しい製剤は、プレフィルドシリンジ中の注射用市販製品であるコパキソン(登録商標)20mg/mL溶液の製剤に基づいている。コパキソン(登録商標)20mg/mLは認可された製品であり、その安全性および有効性は20年以上の臨床研究と、10年以上の市販後の経験によって支えられている。これら製剤間の唯一の相違は、使用される活性物質が2倍量であり、濃度が2倍の酢酸グラチラマー溶液(40mg/mL対20mg/mL)が得られることである。両コパキソン(登録商標)製剤中のマンニトール量は変化しないままである(40mg/mL)。
コパキソン(登録商標)40mg/mLの製造プロセスは、以下を含んでいる:
・GAのバルク溶液およびマンニトールを注射用水(FI)の中に配合すること。
・フィルタ検証研究:フィルタAおよびフィルタBの滅菌に関連するバルク溶液の製造パラメーター範囲の決定、並びに薬剤製品とのフィルタ適合性の確認。
コパキソン40mg/mLの製造プロセスは、市販のプレフィルドシリンジ中のコパキソン(登録商標)20mg/mL注射溶液の製造のために使用されるプロセスに基づいていた。従って、市販品の濾過に使用されるのと同じフィルタを使用した。
フィルタの妥当性を確認するために以下の試験を実施した。
実験番号1の目的は、制御された室温または低下温度条件下(二重ジャケット付き受容器および冷却されたフィルタBハウジングによる冷却)の何れかにおいて保持され、且つフィルタBを通して濾過されたバルク溶液バッチの濾過性を比較することであった。
<濾過プロセス>− 実験番号2
実験番号2の第1の目的は、熱交換器(HE)を用いたGA40mg/mL溶液の局所冷却が、制御された室温での同じバルク溶液の濾過性と比較して、冷却されたフィルタBを通しての濾過性を改善できるかどうかを評価することであった。
濾過プロセス−実験番号3
実験番号3の1つの目的は、濾過前のGA40mg/mLバルク溶液の冷却が、HEおよび冷却されたフィルタハウジングを使用して、種々の製造計画において、130Lサイズバッチの濾過および充填を可能にするかどうかを確認することであった。
冷却されたフィルタAおよび冷却されたフィルタBを順番に通過させる前に、GA40mg/mLバルク溶液を、配合容器内において17.5℃未満に冷却させること(図6参照)は、同じバルク溶液を制御された室温で配合容器内に保持し、それをフィルタAおよびフィルタBを通過させること(ダブルジャケット付き配合容器を用いてバルク溶液を冷却し、ダブルジャケット付フィルタハウジングを用いてフィルタを冷却する)と比較して、フィルタAおよびフィルタBの両方の濾過工程の際により低い圧力をもたらす。
熱交換器によりGA40mg/mLのバルク溶液を局所冷却し、該溶液を冷却したフィルタAおよび冷却したフィルタBに順番に通過させると(図7参照)、制御された室温下において、同じバルク溶液を配合容器内に保持し、それをフィルタAおよびフィルタBを通過させることと比較したときに、フィルタAおよびフィルタBの両方の濾過工程の際により低い圧力をもたらす。
受容器からの滅菌されたGA40mg/mLのバルク溶液を冷却されたフィルタBに通すこと(図8参照)は、同じバルク溶液を制御された室温下でフィルタBを通して濾過することと比較して、濾過工程の際に有意に低い圧力をもたらす。
配合容器からのGA40mg/mLのバルク溶液を冷却されたフィルタAおよび冷却されたフィルタBに通すこと(図9参照)は、同じバルク溶液を制御された室温下で通過させて濾過することと比較して、フィルタAおよびフィルタVBの両方の濾過工程の際のより低い圧力をもたらす。
GA40mg/mLを、フィルタAおよびフィルタBを順番に通過させる前に配合容器内で17.5℃未満に冷却することは(図10参照)、同じバルク溶液を配合容器内に保持し、且つそれを制御された室温においてフィルタAおよびフィルタBに通すこと(二重ジャケット付き配合容器を用いてバルク溶液を冷却する)と比較して、フィルタAおよびフィルタBの両方の濾過工程の際に、より低い圧力がもたらされる(GA40mg/mLバルク溶液の17.5℃以下の冷却)。
受容器中のGA40mg/mLバルク溶液を、フィルタB(図11参照)を通過する前に17.5℃未満に冷却すると、同じバルク溶液を制御された室温において前記配合容器中に保持する(ダブルジャケット付き配合容器を用いたバルク溶液の冷却)ことと比較して、フィルタBの濾過工程の際により低い圧力がもたらされる。
GA40mg/mL滅菌バルク溶液の温度を下げると、濾過および充填の際のフィルタBの圧力の遥かに小さい増加によって、また低下温度で濾過できる更に大きな容積により示されるように、濾過能力が大幅に改善された。滅菌バルク溶液を制御された室温で保持および濾過したときは圧力上昇が観察されたが、該液を低下温度条件下で濾過したときには、圧力の有意な増加はなかった。
<容器閉鎖システム>
コパキソン(登録商標)40mg/mLのために選択された容器閉鎖システムは、市販されているコパキソン(登録商標)20mg/mL・PFSのために使用されるものと同じである。該容器の閉鎖システムは、無色のガラスバレル、プラスチックのプランジャーロッドおよび灰色のラバーストッパーからなっている。
長期保存条件(5℃±3℃)下で36月保存後まで、および加速条件(25℃±2℃/60±5%、RH)下で6月保存後の十分な安定性データが利用可能である。このデータは、提案された容器閉鎖システムが、提案された貯蔵寿命期間を通して、該製剤品質の保護および維持に適していることを実証している。
市販されているコパキソン(登録商標)は、光から保護して保存する必要がある。この推奨に基づき、コパキソン(登録商標)40mg/mLは、光保護を提供するカートンボックス内のPVC透明ブリスターで同様に梱包することが提案されている。
ガラスバレルシリンジとプランジャーロッドをカートンボックス内の透明なブリスターに入れる(完全な意図したパッケージング構成)。
当該医薬品は、無菌の単回投与の非経口剤形である。滅菌は滅菌濾過により達成される。
制御された室温で濾過されたコパキソ(登録商標)20mg/mLバッチの平均粘度、および低下温度で濾過されたコパキソ(登録商標)40mg/mLバッチの平均粘度を得て比較した。制御された室温で濾過されたコパキソ(登録商標)20mg/mLの異なるバッチの平均粘度を表5に報告する。低下温度で濾過したコパキソ(登録商標)40mg/mLの異なるバッチの平均粘度を表6に報告する。
Claims (44)
- 適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬調製物を調製する方法であって、
(i)酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
(ii)前記医薬水溶液を0℃超ないし17.5℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
(iii)前記工程(ii)を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記濾過工程(ii)が、第1のフィルタ、または第1および第2のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、更に、第2のフィルタの温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項2または3に記載の方法であって、更に、前記第2のフィルタを通過させる前に、前記医薬水溶液の温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項2〜4の何れか1項に記載の方法であって、前記濾過工程(ii)は更に、前記第1のフィルタを通して濾過された前記医薬水溶液を受容器の中に受け取る工程を含む方法。
- 請求項5に記載の方法であって、更に、前記受容器を出た後で且つ前記第2のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項5または6に記載の方法であって、更に、前記受容器中にある間に、前記医薬水溶液の温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項2〜7の何れか1項に記載の方法であって、更に、前記第1のフィルタの温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項2〜8の何れか1項に記載の方法であって、更に、前記第1のフィルタを通過する前に、前記医薬水溶液の温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項2〜9の何れか1項に記載の方法であって、前記得る工程(i)は、配合容器中において前記医薬水溶液を配合する工程を含む方法。
- 請求項10に記載の方法であって、更に、前記配合容器を出た後であって前記第1のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項10または11に記載の方法であって、更に、前記配合容器中にある間に、前記医薬水溶液の温度を0℃超ないし17.5℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
- 請求項2〜14の何れか1項に記載の方法であって、医薬水溶液が3〜25リットル/時間の速度で、好ましくは3〜22リットル/時間の速度で、より好ましくは3〜15リットル/時間の速度で、より好ましくは3〜10リットル/時間の速度で前記第2のフィルタを通過する方法。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載の方法であって、前記濾過工程(ii)の際の圧力および前記充填工程(iii)の際の圧力が5.0バール未満、好ましくは3.0バール未満に維持される方法。
- 請求項1〜13の何れか1項に記載の方法であって、前記濾過工程(ii)の際の圧力および前記充填工程(iii)の際の圧力が2.0バール未満に維持される方法。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載の方法であって、前記医薬水溶液の温度が0℃〜14℃であるか、または前記医薬水溶液の温度が0℃〜14℃の温度に低下される方法。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載の方法であって、前記医薬水溶液の温度が0℃〜12℃であるか、または前記医薬水溶液の温度が0℃〜12℃の温度に低下される方法。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載の方法であって、前記医薬水溶液の温度が2℃〜12℃であるか、または前記医薬水溶液の温度が2℃〜12℃の温度に低下される方法。
- 請求項1〜15の何れか1項に記載の方法であって、前記医薬水溶液の温度が4℃〜12℃であるか、または前記医薬水溶液の温度が4℃〜12℃の温度に低下される方法。
- 請求項1〜19の何れか1項に記載の方法であって、前記濾過は0.2μm以下の孔径を有する滅菌フィルタを用いて行われ、前記第1、第2またはその両方のフィルタが孔径0.2μm以下の滅菌フィルタである方法。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の方法であって、前記適切な容器中の医薬製剤が、20mg/mLの酢酸グラチラマーおよび40mg/mLのマンニトールを含有する医薬水溶液である方法。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の方法であって、前記適切な容器中の医薬製剤が、40mg/mL酢酸グラチラマーおよび40mg/mLマンニトールを含有する医薬水溶液である方法。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載の方法であって、前記適切な容器中の医薬製剤が、5.5〜7.0の範囲のpHを有する医薬水溶液である方法。
- 請求項1〜23の何れか1項に記載の方法であって、前記適切な容器中の医薬製剤は濾過によって滅菌された滅菌水溶液の医薬水溶液であり、且つ該医薬水溶液を熱、化学薬品または放射線に露出せずに滅菌されたものである方法。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の方法であって、前記医薬製剤は酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥された粉末である方法。
- 請求項1〜20または25の何れか1項に記載の方法であって、更に、前記濾液を前記適切な容器に充填した後、該濾液を凍結乾燥して、前記適切な容器内で酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥粉末を形成する工程を含む方法。
- 請求項1〜26の何れか1項に記載の方法であって、前記適切な容器がシリンジ、バイアル、アンプル、カートリッジまたは輸液である方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記適切な容器がシリンジである方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記シリンジは1mLの医薬水溶液を含有する方法。
- 40mgの酢酸グラチラマーおよび40mgのマンニトールを含有するプレフィルドシリンジであって、該シリンジは請求項1〜29の何れか1項に記載の方法によって調製されるプレフィルドシリンジ。
- 請求項30に記載のプレフィルドシリンジであって、酢酸グラチラマー40mg/mLおよびマンニトール40mg/mLの医薬水溶液の1mLを含有するプレフィルドシリンジ。
- 請求項31に記載のプレフィルドシリンジであって前記医薬水溶液は、
a)2.2〜3.5cPaの範囲の粘度を有するか、または
b)270〜330ミリオスモル/Kgの範囲のオスモル濃度を有する
プレフィルドシリンジ。 - 請求項32に記載のプレフィルドシリンジであって前記医薬水溶液は、
a)2.2〜3.0cPaの範囲の粘度を有するか、または
b)275〜325ミリオスモル/Kgの範囲のオスモル濃度を有する
プレフィルドシリンジ。 - 40mg/mLの酢酸グラチラマーおよび40mg/mLのマンニトールを含有する医薬水溶液であって、
a)2.0〜3.5cPaの範囲の粘度を有するか、または
b)275〜325ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する
医薬水溶液。 - 請求項32に記載の医薬水溶液であって、2.0〜3.5cPaの範囲の粘度を有する医薬水溶液。
- 請求項34または35に記載の医薬水溶液であって、2.61〜2.92cPaの範囲の粘度を有する医薬水溶液。
- 請求項34または35に記載の医薬水溶液であって、275〜325ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する医薬水溶液。
- 請求項34〜37の何れか1項に記載の医薬水溶液であって、前記薬学的水輸液は300〜303ミリオスモル/Kgの範囲の浸透圧を有する医薬水溶液。
- 請求項34〜38の何れか1項に記載の医薬水溶液であって、前記薬学的水輸液は5.0〜7.0の範囲のpHを有する医薬水溶液。
- 請求項34〜39の何れか1項に記載の医薬水溶液の1mLを含有するプレフィルドシリンジ。
- 請求項30〜33の何れか1項または請求項40に記載のプレフィルドシリンジを備えたする自動注射器。
- 再発型多発性硬化症に罹患しているヒト患者の治療方法であって、請求項30〜34の何れか1項または請求項40に記載のプレフィルドシリンジを使用して、34〜39の何れか1項に記載の医薬水溶液を使用して、または請求項41の自動注射器を使用して、前記ヒト患者に対して、前記ヒト患者を治療するように40mg/mL用量の酢酸グラチラマーの毎週3回の皮下注射を投与することを含む方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記ヒト患者は再発−緩解型多発性硬化症に罹患している方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記ヒト患者は1回目の臨床エピソードを経験しており、且つ多発性硬化症と一致するMRI特徴を有する方法。
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