KR20160136348A - 글라티라머 아세테이트 제품의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 특허는 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다: (i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계; (ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및 (iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계 (ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계. 이 특허는 40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액을 더 제공하며, 수성 약제학적 용액은 a) 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는 b) 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는다. 이 특허는 또한 사전충전된 주사기, 자동 주입기 및 인간 환자의 치료 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2015년 1월 28일자에 출원된 미국 정규 출원 번호 제14/608,126호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 여기에서 참고로 통합된다.
이 출원 전반에 걸쳐, 다양한 출판물이 첫 번째 저자 및 출판물의 연도로 언급된다. 이들 출판물에 대한 전체 서지 정보는 청구범위 바로 앞에 참고문헌 섹션에서 제시된다. 여기에서 언급된 이들 문헌 및 출판물의 개시 내용은 본 발명이 관련되는 기술 분야의 상태를 더 완전하게 기술하기 위하여 이 출원에 참고로 이들 전체를 통합시켰다.
발명의 배경
Copaxone®의 활성 성분인 글라티라머 아세테이트(GA)는 각기 0.141, 0.427, 0.095, 및 0.338의 평균 몰 분획을 갖는 L-글루탐산, L-알라닌, L-타이로신, 및 L-라이신인 네 가지 자연 발생 아미노산을 함유하는 합성 폴리펩티드의 아세테이트 염으로 구성된다. 글라티라머 아세테이트의 피이크 평균 분자량은 5,000 내지 9,000 달톤이다. 글라티라머 아세테이트는 특정 항체에 의해 식별된다(Copaxone, Food and Drug Administration Approved Labeling(Reference ID: 3443331)[온라인], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014[2014년 12월 24일 검색], 인터넷에서 검색: <URL: www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/020622s 089lbl.pdf>).
화학적으로, 글라티라머 아세테이트는 L-알라닌, L-라이신 및 L-타이로신, 아세테이트(염)을 갖는 L-글루탐산 중합체를 나타낸다. 그의 구조식은 하기이다:
Copaxone®은 피하 주사 용의 투명한, 무색 내지 담황색의, 멸균 비발열성 용액이다. 각기 1mL의 Copaxone® 용액은 20mg 또는 40mg의 GA, 활성 성분, 및 40mg의 만니톨을 함유한다. 용액의 pH는 대략적으로 5.5 내지 7.0이다. 사전충전된 주사기(PFS) 내의 Copaxone® 20mg/mL은 승인된 제품이며, 이의 안전성 및 효능은 20년 이상의 임상 연구 및 10년 이상의 시판 후 경험에 의해 지지 된다. PFS 내의 Copaxone® 40mg/mL은 활성 성분 GA의 새로운 제형으로서 개발되었다. Copaxone® 40mg/mL은 재발 형태의 다발성 경화증이 있는 인간의 치료를 위해 사용된 처방약이다(Copaxone, Food and Drug Administration Approved Labeling(Reference ID: 3443331)[온라인], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014[2014년 12월 24일 검색], 인터넷에서 검색: <URL:www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2014/020622s0891bl.pdf>).
본 발명의 목적은 GA 약물 제품의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 특허는 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
이 특허는 또한 40mg의 글라티라머 아세테이트 및 40mg 만니톨을 함유하는 본 발명의 방법에 의해 제조된 사전충전된 주사기(prefilled syringe)를 제공한다.
이 특허는 또한 수성 약제학적 용액이
a) 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도(osmolality)를 갖는,
40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액을 더 제공한다.
이 특허는 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 수성 약제학적 용액 1ml를 함유하는 사전충전된 주사기를 제공한다.
본 특허는 또한 본 발명의 방법에 의해 제조된 사전충전된 주사기를 포함하는 자동 주입기를 제공한다.
본 발명의 양상은 인간 환자를 치료할 수 있도록 본 발명의 사전충전된 주사기를 사용하여, 본 발명의 수성 약제학적 용액을 사용하여, 또는 본 발명의 자동 주입기를 사용하여 주 당 40mg/ml 용량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사 3회를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 재발 형태의 다발성 경화증을 앓는 인간 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
도 1. 냉각된 수용 용기 및 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 2. 열 교환기 및 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 3. 실험 번호 1에 대하여 기록된 압력. * 제어된 실온에서 GA 용액의 여과는 정지되었고 잔류 용액은 냉각된 수용 용기로 전송되었다.
도 4. 실험 번호 2에 대하여 기록된 압력. * 각기 제어된 실온 및 감소된 온도에서 여과된 GA 용액에 대하여 3시간 및 5시간의 일시정지. ** GA 용액 양자에 대하여 10시간의 일시정지. *** 제어된 실온에서 GA 용액의 여과가 정지되었다. 잔류 GA 용액은 감소된 온도에서 여과되었다.
도 5. 실험 번호 3에 대하여 기록된 압력.
도 6. 냉각된 배합 용기 및 필터 A 및 필터 B 양자 상에 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 7. 열 교환기 및 필터 A 및 필터 B 양자 상에 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 8. 오로지 필터 B 상에 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 9. 필터 A 및 필터 B 양자에서 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 10. 냉각된 배합 용기에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 11. 냉각된 수용 용기에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 2. 열 교환기 및 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 3. 실험 번호 1에 대하여 기록된 압력. * 제어된 실온에서 GA 용액의 여과는 정지되었고 잔류 용액은 냉각된 수용 용기로 전송되었다.
도 4. 실험 번호 2에 대하여 기록된 압력. * 각기 제어된 실온 및 감소된 온도에서 여과된 GA 용액에 대하여 3시간 및 5시간의 일시정지. ** GA 용액 양자에 대하여 10시간의 일시정지. *** 제어된 실온에서 GA 용액의 여과가 정지되었다. 잔류 GA 용액은 감소된 온도에서 여과되었다.
도 5. 실험 번호 3에 대하여 기록된 압력.
도 6. 냉각된 배합 용기 및 필터 A 및 필터 B 양자 상에 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 7. 열 교환기 및 필터 A 및 필터 B 양자 상에 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 8. 오로지 필터 B 상에 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 9. 필터 A 및 필터 B 양자에서 냉각된 필터 하우징에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 10. 냉각된 배합 용기에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
도 11. 냉각된 수용 용기에 의한 여과 공정의 개략적인 설명.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
일부 실시양태에서 여과 단계(ii)는 제1 필터, 또는 제1 필터 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제2 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 제2 필터를 통과하기 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 여과 단계(ii)는 수용 용기 내의 제1 필터를 통해 여과된 수성 약제학적 용액을 수용하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 수용 용기에서 떠난 후 제2 필터로 진입하기 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 수용 용기 내에 있는 동안 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제1 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 제1 필터를 통과하기 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 수득 단계 (i)는 배합 용기 내의 수성 약제학적 용액을 배합하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 배합 용기에서 떠난 후 제1 필터로 진입 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 방법은 배합 용기 내에서 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액은 3-25리터/시간의 속도로 제2 필터를 통과한다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액은 바람직하게는 3-22리터/시간의 속도로 제2 필터를 통과한다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액은 더 바람직하게는 3-15리터/시간의 속도로 제2 필터를 통과한다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액은 더 바람직하게는 3-10리터/시간의 속도로 제2 필터를 통과한다.
일부 실시양태에서 여과 단계(ii) 동안의 압력 및 충전 단계(iii) 동안의 압력은 5.0바 미만으로 유지된다.
일부 실시양태에서 여과 단계(ii) 동안의 압력 및 충전 단계(iii) 동안의 압력은 바람직하게는 3.0바 미만으로 유지된다.
일부 실시양태에서 여과 단계(ii) 동안의 압력 및 충전 단계(iii) 동안의 압력은 2.0바 미만으로 유지된다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액의 온도는 0℃ 내지 14℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도는 0℃ 내지 14℃의 온도로 감소된다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액의 온도는 0℃ 내지 12℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도는 0℃ 내지 12℃의 온도로 감소된다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액의 온도는 2℃-12℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도는 2℃-12℃로 감소된다.
일부 실시양태에서 수성 약제학적 용액의 온도는 4℃-12℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도는 4℃-12℃로 감소된다.
일부 실시양태에서 여과는 0.2㎛ 이하의 공극 크기를 갖는 멸균 필터를 사용하여 수행되며, 제1 필터, 제2 필터 또는 양자의 필터는 0.2㎛ 이하의 공극 크기를 갖는 멸균 필터이다.
일부 실시양태에서 적합한 용기 내의 약제학적 제제는 20mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액이다.
일부 실시양태에서 적합한 용기 내의 약제학적 제제는 40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액이다.
일부 실시양태에서 적합한 용기 내의 약제학적 제제는 5.5-7.0 범위의 pH를 갖는 수성 약제학적 용액이다.
일부 실시양태에서 적합한 용기 내의 약제학적 제제가, 여과에 의해 멸균된 멸균 수용액인 수성 약제학적 용액이고, 열, 화학물질, 또는 방사선 노출을 수행하지 않은 수성 약제학적 용액이다.
일부 실시양태에서 약제학적 제제는 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 동결 건조된 분말이다.
일부 실시양태에서 방법은 적합한 용기 내에서 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 동결 건조된 분말을 형성하도록 적합한 용기로 여과액을 충전한 후 동결 건조하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시양태에서 적합한 용기는 주사기, 바이알, 앰플, 카트리지 또는 주입 (infusion)이다.
일부 실시양태에서 적합한 용기는 주사기이다.
일부 실시양태에서 주사기는 1ml의 수성 약제학적 용액을 함유한다.
본 발명은 40mg의 글라티라머 아세테이트 및 40mg의 만니톨을 함유하는 본 발명의 방법에 의해 제조된 사전충전된 주사기를 제공한다.
여기에서 개시된 사전충전된 주사기의 실시양태에 따라, 사전충전된 주사기는 40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨의 수성 약제학적 용액 1ml를 함유한다.
여기에서 개시된 사전충전된 주사기의 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은
a) 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 270-330mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는다.
본원에서 개시된 사전충전된 주사기의 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은
a) 2.2-3.0cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는다.
본 발명은 수성 약제학적 용액이
a) 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는,
40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액을 제공한다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖는다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 2.61-2.92cPa 범위의 점도를 갖는다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 300-303mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 2.3-3.2cPa 범위의 점도를 갖는 글라티라머 아세테이트를 포함한다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 2.6-3.0cPa 범위의 점도를 갖는 글라티라머 아세테이트를 포함한다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 290-310mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는 글라티라머 아세테이트를 포함한다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 295-305mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는 글라티라머 아세테이트를 포함한다.
수성 약제학적 용액의 일부 실시양태에 따라, 수성 약제학적 용액은 5.5-7.0 범위의 pH를 갖는다.
본 발명은 본 발명에 의해 제조된 수성 약제학적 용액 1ml를 함유하는 사전충전된 주사기를 제공한다.
본 발명은 본 발명에 의해 제조된 사전충전된 주사기를 포함하는 자동 주입기를 제공한다.
본 발명은 인간 환자를 치료할 수 있도록 본 발명의 사전충전된 주사기를 사용하여, 본 발명의 수성 약제학적 용액을 사용하여, 또는 본 발명의 자동 주입기를 사용하여 주 당 40mg/ml 용량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사 3회를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 재발 형태의 다발성 경화증을 앓는 인간 환자의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 인간 환자는 재발-완화 다발성 경화증을 앓는다.
일부 실시양태에서, 인간 환자는 첫 번째 임상 에피소드를 경험하였으며 다발성 경화증과 일치하는 MRI 특성을 갖는다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
한 실시양태에서 여과 단계(ii)는 제1 필터, 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 수득 단계(i)는 배합 용기 내에서 수성 약제학적 용액의 배합을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 배합 용기 내에서 수성 약제학적 용액의 온도를 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 감소시키는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제1 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제2 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
한 실시양태에서, 여과 단계(ii)는 제1 필터, 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 수득 단계(i)는 배합 용기 내에서 수성 약제학적 용액의 배합을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 배합 용기에서 떠난 후 제1 필터로 진입 전에 수성 약제학적 용액의 온도를 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 감소시키는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제1 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제2 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
한 실시양태에서, 여과 단계(ii)는 제1 필터, 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제2 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
한 실시양태에서, 여과 단계(ii)는 제1 필터, 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제1 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제2 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
한 실시양태에서, 여과 단계(ii)는 제1 필터, 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 수득 단계(i)는 배합 용기 내에서 수성 약제학적 용액의 배합을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 배합 용기 내에서 수성 약제학적 용액의 온도를 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 감소시키는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계(ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계.
한 실시양태에서, 여과 단계(ii)는 제1 필터, 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 여과 단계(ii)는 수용 용기 내의 제1 필터를 통해 여과된 수성 약제학적 용액을 수용하는 단계를 더 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 수용 용기 내에 있는 동안 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
자동 주입 장치
자동 주입 지원 장치의 기계적 작업은 여기에서 참고로 통합된 유럽 출원 공보 제EP0693946호 및 U.S. 특허 제7,855,176호의 개시내용에 따라 준비될 수 있다.
여기에서 기술된 다양한 요소의 모든 조합은 본 발명의 범주 내에 있다.
정의
여기에서 사용된 바의 "글라티라머 아세테이트"는 L-글루탐산, L-알라닌, L-타이로신, 및 L-라이신인 네 가지 자연 발생 아미노산을 함유하는 합성 폴리펩티드의 아세테이트 염의 복합 혼합물이다. 글라티라머 아세테이트의 피이크 평균 분자량은 5,000 내지 9,000 달톤이다. 화학적으로, 글라티라머 아세테이트는 L-알라닌, L-라이신 및 L-타이로신, 아세테이트(염)과의 L-글루탐산 중합체를 나타낸다. 그의 구조식은 하기이다:
여기에서 사용된 바의 "글라티라머 아세테이트 약물 물질"은 글라티라머 아세테이트 약물 제품으로 제형화 되기 전의 글라티라머 아세테이트 활성 성분이다.
여기에서 사용된 바의 "글라티라머 아세테이트 약물 제품"은 글라티라머 아세테이트 약물 물질을 함유하는 약제학적 용도를 위한 제형이다. Copaxone®은 이의 내용이 여기에서 참고로 통합된 Copaxone, Food and Drug Administration Approved Labeling(Reference ID: 3443331)[온라인], TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., 2014[2014년 12월 24일 검색], 인터넷에서 검색: <URL:www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2014/020622s0891bl.pdf>에서 기술된 TEVA Pharmaceutical Industries Ltd.(이스라엘)에 의해 제조된 시판의 글라티라머 아세테이트 약물 제품이다. Copaxone®은 하루에 1회 20mg/mL 투여 및/또는 1주에 3회 40mg/ml 투여로 사용될 수 있다.
여기에서 사용된 바의 "멸균 필터(sterilizing filter)"는 효과적으로 미생물을 제거할 0.2㎛ 이하의 공극 크기를 갖는 필터이다.
여기에서 개시된 모든 범위에 의해, 범위 내의 모든 1/100, 1/10 및 정수 단위 양은 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시됨을 의미한다. 그러므로 예를 들어, 1mg 내지 50mg은 1.1, 1.2 ... 1.9; 및 2, 3 ... 49mg 단위 양이 본 발명의 실시양태로서 포함됨을 의미한다.
본 발명은 하기의 실험 세부 사항을 참고로 하여 더 잘 이해되겠지만, 당업자는 후속하는 이하의 특허청구범위에서 더욱 완전하게 설명된 바와 같이 상세하게 설명된 특정 실험은 단지 본 발명을 예시하는 것임을 용이하게 이해할 것이다.
실험 세부사항
방법
사전충전된 주사기(PFS 내의 GA 주사 40mg/mL 또는 Copaxone® 40mg/mL) 내의 글라티라머 아세테이트(GA) 주사 40mg/mL는 사전충전된 주사기 내의 주사를 위한 시판 제품 Copaxone® 20mg/mL 용액에서도 또한 사용되는 활성 성분 글라티라머 아세테이트의 새로운 제형으로서 개발되었다. Copaxone® 40mg/mL는 재발 완화 다발성 경화증이 있는 환자에게 피하 주사로 1주에 3회 투여되어야 한다. 새로운 제형은 사전충전된 주사기에서 주사하기 위한 시판 Copaxone® 20mg/mL 용액의 제형을 기반으로 한다. Copaxone® 20mg/mL는 승인된 제품이며, 이의 안전성 및 효능은 20년 이상의 임상 연구 및 10년 이상의 시판 후 경험에 의해 지지된다. 제형 간의 유일한 차이점은 사용된 활성 물질의 양이 2배인 것이며, 이것은 글라티라머 아세테이트의 농도(40mg/mL 대 20mg/mL)가 2배인 용액을 초래한다. Copaxone® 제형 양자 내의 만니톨의 양은 변하지 않는다(40mg/mL).
Copaxone® 20mg/mL 및 Copaxone® 40mg/mL의 조성은 표 1에서 상세히 설명된다.
| 성분 |
Copaxone® 20mg/mL |
Copaxone® 40mg/mL |
| 함량/mL | ||
| 글라티라머 아세테이트1 | 20.0mg | 40.0mg |
| 만니톨 USP/Ph.Eur. | 40.0mg | 40.0mg |
| 주사용 수 USP/Ph.Eur/JP |
1.0mL가 될 때까지 적량 | 1.0mL가 될 때까지 적량 |
1. 건조 기준 및 100% 검정에 대하여 계산됨
연구는 Copaxone® 40mg/mL의 제형, 그의 제조 방법 및 화학, 생물학적 및 미생물학적 속성이 상업화에 적합한 것임을 입증하기 위하여 수행하였다. 연구는 또한 Copaxone® 40mg/mL를 포장하기 위하여 제안된 용기 밀폐 시스템의 안정성을 확인하기 위하여 수행하였다.
만니톨은 초기에 제형화된 Copaxone®(동결 건조된 제품, 투여 전에 재구성됨)을 위한 등장화제로 선택되며, 이것은 또한 증량제이기도 하다. 사전충전된 주사기를 주사하기 위한 Copaxone® 20mg/mL 용액의 현재 시판되는 즉시 사용 가능한 제형이 개발되었을 때, 만니톨은 이 제형에서 삼투조절제로서 또한 사용되었다. 결국, Copaxone® 20mg/mL 제형을 근거로 새로운 40mg/mL 제형이 개발되었을 때, 만니톨은 삼투조절제로서 남아있었다.
만니톨은 삼투조절제로서 비경구 제형에 광범위하게 사용된다. 그것은 물에 자유롭게 가용성이며 수용액 내에서 안정하다. 만니톨 용액은 여과에 의해 멸균될 수 있다. 용액에서, 만니톨은 촉매의 부재하에 대기중의 산소에 의해 영향을 받지 않는다. Copaxone® 40mg/mL 내에서의 만니톨의 농도는 40mg/mL이다. Copaxone® 40mg/mL 내에서의 만니톨 농도의 유지는 본질적으로 등장성 용액을 초래한다.
주사용 수(WFI)는 가장 광범위하게 사용되는 용매이며 비경구 제형 내에서 불활성 비히클이다. 물은 모든 물리적 상태에서 화학적으로 안정적이다. 그것은 많은 생물학적 생명체의 기본이며, 약제학적 제형 내에서 그의 안정성은 의심할 여지가 없다.
실시예
1
Copaxone® 40mg/mL의 제조 방법은 하기를 포함한다:
· 주사용 수(WFI) 중에서 GA 및 만니톨의 벌크 용액을 배합하는 단계.
· 벌크의 멸균 GA 용액을 생성하는 벌크 용액의 멸균 여과 단계.
· 주사기 배럴로의 멸균 벌크 용액의 무균 충전 및 스토퍼링(stoppering) 단계.
· 충전된 주사기의 검사 및 최종 어셈블리.
초기에, 배합 용기로부터의 벌크 용액의 여과는 수용 용기로의 두 연속 멸균 필터(각기 A1 및 A2로 명명되는 필터)로 구성된 연속 필터를 통해 수행되었다. 수용 용기로부터 그것은 충전 장치 내의 중간 용기로 전송되며 투약 펌프 및 바늘을 통해 사전충전된 주사기로 더 전송된다. 그러나 충전 점에 가능한 근접하게 멸균 필터를 배치하라는 보건 당국(Health Authority)의 요청으로 인하여, 제2 멸균 필터는 수용 및 중간 용기의 사이로 이동시켰다. 현재 여과 트레인에서, 제1 멸균 필터는 필터 A로 명명하였으며, 재배치된 제2 멸균 필터는 필터 B로 명명하였다. 도 1 참조.
승인된 Copaxone® 20mg/mL 제형에 대한 방법에 의거하여, 새로운 Copaxone® 40mg/mL 제형의 모든 처리 단계는 제어된 실온에서 원래 수행하였다. 그러나 고 농도 용액의 여과는 제2 필터인 필터 B 상에서의 압력 축적을 초래하였다. 필터 B 상에서 관찰된 압력 증가에도 불구하고, 고품질의 약물 제품은 방출 및 안정성 데이터에 의해 확인된 바와 같이 제어된 실온에서 GA 40mg/mL의 여과에 의해 수득될 수 있었다. 그럼에도 불구하고, 제2 필터 상에서의 축적을 방지하는 개선된 여과 공정이 필요하였다.
유체에 대한 유량은 압력차에 의해 정의될 수 있으며, 점도에 의해 역으로 조절될 수 있다. 점도는, 또한, 일반적으로 온도에 관하여 역수이다(Meltzer and Jornitz, Filtration and Purification in the Biopharmaceutical Industry, Second Edition, CRC Press, 2007, page 166). 용액의 온도 증가는 일반적으로 점도를 감소시킬 것이며, 이에 의해 유량은 증가한다.
제2 필터 상에서의 압력 축적 문제점을 해결하기 위한 시도로, 여과의 온도 조건을 제어된 실온보다 상승시켰다. 점도가 감소 되었지만, 여과성이 감소되어 실패한 시도를 초래하였다.
하기 연구가 수행되었다:
· 필터 검증 연구: 벌크 용액의 멸균 필터 A 및 멸균 필터 B와 관련된 제조 파라미터에 대한 범위의 결정, 뿐만 아니라 약물 제품과의 필터 적합성의 확인.
· 여과 공정: 제조 방법 및 약물 제품의 품질에 대한 가장 적합한 멸균 여과 조건의 선택.
Copaxone
®
20mg/mL 및
Copaxone
®
40mg/mL 제조를 위하여 사용된 필터
Copaxone® 40mg/mL의 제조 방법은 사전충전된 주사기에서 주사를 위한 시판의 Copaxone® 20mg/mL 용액의 제조에 사용되는 방법을 근거로 하였다. 그러므로 시판 제품의 여과를 위해 사용된 동일한 필터가 사용되었다.
미생물을 효과적으로 제거하기 위하여 0.2㎛ 이하의 공극 크기를 각기 갖는 두 멸균 필터를 사용하였다. 멸균화는 다른 방법을 사용하는 일 없이 오로지 멸균 필터를 사용한 여과에 의해서만 달성된다, 예를 들어, 멸균화는 열, 화학물질, 또는 방사선 노출을 사용하는 일 없이 달성된다.
필터 검증 연구 - 필터 적합성 및 멸균 여과와 연관된 파라미터의 확인 및 설정
하기 시험은 필터 유효성을 확인하기 위하여 수행되었다:
· 추출 가능물 시험 - 증기 멸균화 시에 필터로부터 방출된 추출 가능물 및 모델 용매에 의한 필터로부터 이들의 제거 평가, 따라서 무균 충전의 시작 전에 필터 B를 통한 여과 후 폐기되는 부피를 평가한다.
· 적합성/흡착 시험 - 필터 물질과의 GA 20mg/mL 및 GA 40mg/mL 용액의 화학 적합성 및 그의 필터에 흡착하는 정도의 평가, 따라서 명세서 내에서 검정을 제공하기 위하여 무균 충전의 시작 전에 필터 B를 통한 여과 후 폐기되는 부피를 평가한다.
· 잔류 효과 - 사용 후 보존성(integrity) 시험에 영향을 줄 수 있는 유의한 잔류 GA 20mg/mL 또는 GA 40mg/mL 용액이 여과 후 필터 상에 남아있지 않다는 것을 확인하기 위하여.
· 박테리아 챌린지 - 여과 공정이 멸균 용액을 제공하는 필터의 능력에 영향을 주지 않음을 확인하기 위하여.
상기 시험은 최대 압력(5.0바 이하)을 사용하여 수행되었다. 검증 연구는 선택된 여과 시스템이 고품질의 Copaxone® 20mg/mL 및 Copaxone® 4Omg/mL를 제공할 수 있음을 입증하였다.
GA 4Omg/mL 용액 여과 공정의 엄격하게 잘 정의된 조작 및 장비 파라미터를 감안하여, 여과 온도를 감소시킴에 의한 압력의 증가 가능성을 완화하는 방안이 개발되었다.
많은 기대 없이, 제어된 실온에서의 여과에 관하여 동일한 필터 및 여과 트레인을 사용하여, 감소된 온도 조건하에 필터 B를 통한 GA 40mg/mL 멸균 벌크 용액의 여과 공정을 시험하기로 결정하였다.
따라서, 실험은 제조 환경에서 감소된 온도 및 제어된 실온하에 필터 B를 통한 GA 40mg/mL 멸균 벌크 용액의 여과를 비교하기 위하여 및 여과된 용액의 품질 및 안정성 프로파일에 관하여 차이가 없음을 확인하기 위하여 수행하였다. 모든 실험에서, 멸균 벌크 용액은 표준 배합 및 여과 트레인(도 1 참조)에 따라 제조되었으며 두 필터: 필터 A 및 필터 B를 통해 여과하였다.
실험은 냉각된 필터를 사용한 두 상이한 냉각 기술(냉각된 수용 용기 및 열 교환기)로 시험하였다. 연구는 도 1 및 도 2에 개략적으로 도시된다. 이들 실험에 대한 추가의 상세한 설명 및 이의 결과는 이후에 제공된다.
여과 공정
- 실험 번호 1
실험 번호 1의 목적은 제어된 실온 또는 감소된 온도 조건(이중-재킷화된 수용 용기 및 냉각된 필터 B 하우징에 의해 냉각)하에 필터 B를 통해 유지 및 여과된 벌크 용액의 배치의 여과성을 비교하는 것이다.
연구는 도 1에 개략적으로 도시한다. 실험 디자인 및 수득된 결과는 표 2 및 도 3에 요약한다.
| 실험 개요 | 감소된 온도 여과 | 제어된 실온 여과 |
| 배합 | 표준 제조 절차에 따름1 | |
| 수용 용기 내에서의 유지 시간 | 13시간 | 13시간 |
| 수용 용기 내에서 유지된 용액의 온도 | 6.6-10.7℃2 | 17.8-24.6℃ |
| 필터 B를 통한 여과의 계획 요법3 | 간헐적 여과 단계 I - 약 10리터의 벌크 용액의 여과 - 이어서 각기 약 50분의 일시 정지, 이어서 5시간의 일시 정지의 5 여과 단계. 단계 II - 약 10리터의 벌크 용액의 여과 - 이어서 각기 약 50분의 일시 정지, 이어서 약 10시간의 일시 정지의 4 여과 단계. 단계 III- 잔류 용액의 여과. |
|
| 여과된 벌크 용액의 총 부피 | 약 125L. 여과가 완료되었다. |
약 85L. 여과는 필터 B상에서 압력 증 가로 인하여 정지되었다. |
1 하나의 벌크 용액을 제조하고 두 부분으로 나누었다. 벌크 용액 크기: 230L. 제어된 실온에서 용액의 여과는 증가된 압력으로 인하여 85L가 필터를 통해 누른 후 정지되었으며 잔류 용액은 냉각된 수용 용기로 전송되었다.
2 주위 온도로 유지된 잔류 용액의 첨가 후 여과 동안 한번 온도를 증가 (14.9℃) 시킨다.
3 여과는 동시에 수행하였다.
놀랍게도, 감소된 온도에서의 여과는 제어된 실온에서 여과와 연관된 압력 증가 없이 여과가 완료되도록 하였다.
실시예
2
여과 공정-실험 번호 2
실험 번호 2의 제1 목적은 열 교환기(HE)를 사용한 GA 40mg/mL 용액의 국소 냉각이 제어된 실온에서 동일한 벌크 용액의 여과성과 비교하여 냉각된 필터 B를 통한 여과성을 개선할 수 있을지의 여부를 평가하는 것이다.
실험 번호 2의 제2 목적은 제어된 실온에서 주사기로 충전된 약물 제품과 감소된 온도에서 주사기로 충전된 약물 제품의 품질에는 차이가 없음을 확인하는 것이다.
열 교환기에 의한 냉각은 이중 재킷화된 수용 용기를 사용하는 것보다 증기 멸균에서 훨씬 더 용이하게 보이는 것으로 평가되었다. HE는 수용 용기 및 필터 B 사이에 위치하였다. 결과적으로, 실험 번호 1(용액은 필터 A를 통해 여과 후 이중 재킷화된 수용 용기에 의해 냉각되었으며 필터 B를 통해 여과하기 전에 냉각 상태로 유지하였다)과는 반대로, 이 실험에서의 용액은 필터 B를 통해 (HE에 의해) 국소적으로 냉각된 GA 용액의 여과에 앞서 제어된 실온으로 유지하였다.
연구는 도 2에 개략적으로 도시된다. 실험 디자인 및 수득된 결과는 표 3에 요약한다. 실험 번호 2의 충전 공정의 경로 동안 관측된 압력은 도 4에 나타낸다.
| 실험 개요 | 감소된 온도 여과 | 제어된 실온 여과 |
| 배합 | 표준 제조 절차에 따름1 | |
| 수용 용기로 여과 | 제어된 실온에서 유지된 수용 용기로 필터 A를 통해 벌크 용액 모두를 여과 | |
| 수용 용기 내에서 유지된 용액의 온도 | 제어된 실온 | |
| 수용 용기 내에서의 유지 시간 | 19시간 | |
| 필터 B를 통한 여과의 계획 요법 | 용액은 HE를 통해 전송됨에 따라 국소적으로 냉각되고 냉각된 여과 B를 통해 여과됨. 세 연속 여과 및 충전 단계. 단계 I 및 단계 II 사이에 약 3시간 휴지 기간이고 단계 II 및 단계III 사이에 약 10시간 휴지 기간. |
용액은 제어된 실온에서 필터 B를 통해 여과된다. 세 연속 여과 및 충전 단계. 단계 I 및 단계 II 사이에 약 5시간 휴지 기간이고 단계 II 및 단계 III 사이에 약 10시간 휴지 기간. |
| HE를 통해 전송된 용액의 온도 | 6.4-12℃ | HE 사용하지 않음 |
| 필터 B를 통한 여과시간2 | 24시간 | 19시간 |
| 필터 B를 통해 전송된 용액의 온도 | 5.7-8.8℃ | 주위 온도 |
| 여과 및 주사기로 충전된 벌크 용액의 총 부피 | 154L | 63L3 |
| 안정성 연구 동안 저장 조건 | 장기간(2-8℃) 가속(25℃/60% RH) - 6개월 완료 응력(40℃/75% RH) - 3개월 완료 |
|
| 안정성 데이터 | 안정성 데이터는 약물 제품이 제어된 실온 또는 감소된 온도 조건하에 여과될 때 유사한 안정성 프로파일을 갖는 것으로 나타났다. 양자의 여과 공정은 유사한 불순물 프로파일을 나타낸다. | |
1 하나의 벌크 용액을 제조하고 두 부분으로 나누었다. 벌크 용액 크기: 230리터.
2 양자의 여과 공정(감소 및 제어된 실온)은 비교를 위해 동시에 수행하였다. 각각의 단계에서 여과는 제어된 실온에서 수행하였으며, 이어서 감소된 온도에서 여과하였다.
3 제어된 실온에서 용액의 여과는 압력 증가로 인하여 정지하였으며 잔류 용액은 감소된 온도에서 여과하였다.
실시예
3
여과 공정-실험 번호 3
실험 번호 3의 한 목적은 HE 및 냉각된 필터 하우징을 사용하여 여과 전 GA 40mg/mL 벌크 용액의 냉각이, 다양한 제조 요법 내에서 130L 크기의 배치를 여과 및 충전할 수 있는 지의 여부를 확인하는 것이다.
실험 번호 3의 또 다른 목적은 GA 40mg/mL의 여과성에 대하여 제조 공정의 다양한 단계에서 유지 시간의 영향을 평가하는 것이다.
실험 3의 또 다른 목적은 필터 B를 통해 여과된 국소적으로 냉각된 GA 40mg/mL 용액이 소정의 파라미터 및 제한 사항과 관련하여 제어된 실온 조건에서 필터 B를 통해 여과된 GA 40mg/mL 용액으로부터의 안정성 프로파일 및 그의 품질 에 차이가 없음을 높은 수준의 검증으로 입증하는 것이다.
다양한 요법에서 제조된 일련의 세 배치의 벌크 용액을 제조하였다. 각각의 벌크 용액은 동일한 세 약물 물질 배치의 동일한 조합으로 부터 제조되었다.
실험 디자인 및 결과는 표 4에 요약한다.
| 실험 개요 | 감소된 온도 여과 | 제어된 실온 여과 | 감소된 온도 여과 | 제어된 실온 여과 |
| 배치 번호 | A | A-21 | B | C |
| 배합 | 표준 배합 | 표준 배합 | 표준 배합 | 표준 배합 |
| 배치 크기 | 벌크 용액 A로부터 첫 번째 130L | 벌크 용액 A로부터 잔류 50L | 180L | 180L |
| 배합 용기 내에서의 유지시간2 | 4시간 | 4시간(A와 동일한 벌크 용액) | 8시간 | 3.5시간 |
| 수용 용기 내에서의 유지시간3 | 1.5시간 | 10.5시간4 | 16시간 | 13시간 |
| 필터 B를 통한 여과 지속시간 | 7시간 | 3시간 | 19.5시간 | 13시간 |
| 전체 공정의 총 지속시간(총 유지 시간) | 12.5시간 | 17.5시간 | 43.5시간 | 29.5시간 |
| 필터 B 전 온도 범위 | 10.4-12.2℃ | 제어된 실온 | 10.2-11.7℃ | 제어된 실온 |
| 필터 B 후 온도 범위 | 9.3-11.0℃ | 제어된 실온 | 9.0-10.2℃ | 제어된 실온 |
| 필터 B전의 최대압력 | 0.6바 | 0.3바 | 0.6바 | 2.5바5 |
| 주사기로 충전된 총 부피 | 130L | 50L | 180L | 134L |
| 안정성 연구 동안 저장 조건 | 장기간 (2-8℃) 가속 (25℃/60%RH) 응력 (40℃/60%RH) |
응력 (40℃/60%RH) |
장기간 (2-8℃) 가속 (25℃/60%RH) 응력 (40℃/60%RH) |
장기간 (2-8℃) 가속 (25℃/60%RH) 응력 (40℃/60%RH) |
| 안정성 데이터 및 결론 | 안정성 데이터는 약물 제품이 제어된 실온에서 또는 감압하에 여과 되었는지의 여부에 상관 없이 세 저장 조건 모두에서 유사한 안정성 프로파일을 갖는다. 양자의 여과 공정은 응력 조건에서 실질적으로 동일한 분해 및 불순물 프로파일을 갖는 제품을 초래한다. | |||
1 배치 A 및 A-2는 동일한 벌크 용액으로부터이다. 필터 B는 A-2의 여과 전 새로운 필터로 대체하였다.
2 배합 용기 내에서 배합 및 후속 유지 시간(필터 A를 통한 여과 포함).
3 필터 A를 통한 여과의 말기로부터 필터 B를 통한 여과의 시작 및 충전 시간.
4 A의 여과 및 충전에 후속하여 A-2가 여과 및 주사기로 충전되므로, 명시된 유지 시간은 제어된 실온에서 여과가 개시될 때까지 A-2가 유지되는 시간에 더하여 A의 유지 시간의 합을 나타낸다.
5 충전 전반에 걸쳐, 여과 압력의 점진적인 증가는 연속 충전에 필요한 속도에 상응하는 유량을 유지하기 위해 필요하였다.
실험 번호 3의 결과를 근거로, 열 교환기에 의한 국소 냉각은 130L 배치의 여과를 가능하게 하기 위하여 충분한 것임을 확인하였다. 또한, 제어된 실온 및 감소된 온도에서 여과된 GA 40mg/mL 용액의 품질 및 안정성 프로파일은 실질적으로 동일한 것으로 밝혀졌다.
실시예
4
냉각된 필터 A 및 냉각된 필터 B 순서로 통과하기 전에 배합 용기 내에서 17.5℃ 미만으로의 GA 40mg/mL 벌크 용액의 냉각은(도 6 참조) 배합 용기 내에서 동일한 벌크 용액을 유지하고 이것이 제어된 실온(이중 재킷화된 배합 용기를 사용함에 의한 벌크 용액의 냉각 및 이중 재킷화된 필터 하우징을 사용함에 의한 필터의 냉각)에서 필터 A 및 필터 B를 통과하는 것과 비교하여 필터 A 및 필터 B 양자의 여과 단계 동안 더 낮은 압력을 초래한다.
배합 용기 내의 GA 40mg/mL 벌크 용액의 온도 감소 및 이것을 냉각된 필터 A 및 필터 B 순으로 통과시키는 것은(도 6 참조) 공정의 총 지속 시간(유지 시간)에 의해 뿐만 아니라 제어된 실온하에 유지 및 여과된 동일한 벌크 용액과 비교하여 더 큰 여과 부피에 의해 야기되는 여과성의 손상을 유의하게 감소시킨다.
실시예
5
열 교환기에 의한 GA 40mg/mL 벌크 용액의 국소 냉각과 냉각된 필터 A 및 냉각된 필터 B 순으로 용액의 통과는(도 7 참조) 제어된 실온하에 유지 및 여과된 동일한 벌크 용액의 통과와 비교하여 필터 A 및 필터 B 양자의 여과 단계 동안 더 낮은 압력을 초래한다.
열 교환기를 사용한 GA 40mg/mL 벌크 용액의 온도 감소 및 냉각된 필터 A 및 냉각된 필터 B 순으로 이것을 통과시키는 것은(도 7 참조) 공정의 총 지속 시간(유지 시간)에 의해 뿐만 아니라 제어된 실온하에 유지 및 여과된 동일한 벌크 용액과 비교하여 더 큰 여과 부피에 의해 야기되는 여과성의 손상을 유의하게 감소시킨다.
실시예
6
냉각된 필터 B를 통해 수용 용기로부터 멸균된 GA 40mg/mL 벌크 용액의 통과는(도 8 참조) 제어된 실온하에 필터 B를 통해 여과된 동일한 벌크 용액의 통과와 비교하여 여과 단계 동안 유의하게 더 낮은 압력을 초래한다.
냉각된 필터 B를 통해 수용 용기로부터 멸균된 GA 40mg/mL 벌크 용액의 통과는(도 8 참조) 공정의 총 지속 시간(유지 시간)에 의해 뿐만 아니라 제어된 실온하에 유지 및 여과된 동일한 벌크 용액과 비교하여 더 큰 부피를 여과함에 의해 야기되는 여과성의 손상을 유의하게 감소시킨다.
실시예
7
냉각된 필터 A 및 냉각된 필터 B 순으로 배합 용기로부터 GA 40mg/mL 벌크 용액의 통과는(도 9 참조) 제어된 실온하에 여과된 동일한 벌크 용액의 통과와 비교하여 필터 A 및 필터 B 양자의 여과 단계 동안 더 낮은 압력을 초래한다.
냉각된 필터 A 및 필터 B 순으로 수용 용기로부터 GA 40mg/mL 벌크 용액의 통과는(도 9 참조) 공정의 총 지속 시간(유지 시간)에 의해 뿐만 아니라 제어된 실온하에 여과된 동일한 벌크 용액과 비교하여 더 큰 부피를 여과함에 의해 야기되는 여과성의 손상을 유의하게 감소시킨다.
실시예
8
필터 A 및 필터 B 순서로 통과하기 전에 배합 용기 내에서 17.5℃ 미만으로 GA 40mg/mL 벌크 용액의 냉각은(도 10 참조) 배합 용기 내에서 동일한 벌크 용액을 유지하고 이것이 제어된 실온(이중 재킷화된 배합 용기를 사용함에 의한 벌크 용액의 냉각)에서 필터 A 및 필터 B를 통과하는 것과 비교하여 필터 A 및 필터 B 양자의 여과 단계 동안 더 낮은 압력을 초래한다.
배합 용기 내의 GA 40mg/mL 벌크 용액의 온도 감소 및 이것을 필터 A 및 필터 B 순으로 통과시키는 것은(도 10 참조) 공정의 총 지속 시간(유지 시간)에 의해 뿐만 아니라 제어된 실온하에 유지된 동일한 벌크 용액과 비교하여 더 큰 여과 부피에 의해 야기되는 여과성의 손상을 유의하게 감소시킨다.
실시예
9
필터 B를 통과하기 전에 수용 용기 내에서 17.5℃ 미만으로 GA 40mg/mL 벌크 용액의 냉각은(도 11 참조) 제어된 실온(이중 재킷화된 배합 용기를 사용함에 의한 벌크 용액의 냉각)에서 배합 용기 내의 동일한 벌크 용액을 유지하는 것과 비교하여 필터 B의 여과 단계 동안 더 낮은 압력을 초래한다.
수용 용기 내의 GA 40mg/mL 벌크 용액의 온도 감소는(도 10 참조) 공정의 총 지속 시간(유지 시간)에 의해 뿐만 아니라 제어된 실온하에 유지된 동일한 벌크 용액과 비교하여 더 큰 여과 부피에 의해 야기되는 여과성의 손상을 유의하게 감소시킨다.
실시예
1-9의 논의
GA 40mg/mL 멸균 벌크 용액의 온도 감소는 여과 및 충전 동안 필터 B 상에서의 훨씬 낮은 압력의 증가에 의해 및 감소된 온도에서 여과될 수 있는 더 큰 부피에 의해 입증된 바와 같이 그의 여과성은 유의하게 증가된다. 압력 증가는 멸균 벌크 용액이 제어된 실온에서 유지 및 여과될 때 관찰되었으며, 한편 용액이 감소된 온도 조건 하에 여과될 때 압력의 유의한 증가는 없었다.
필터 B를 통한 여과 동안 벌크 용액의 유지 시간은 용액의 여과성에 부정적인 영향을 준다. 그러나, 공정의 총 지속 시간(유지 시간)은 여과가 감소된 온도 조건하에 수행되었을 때 여과성은 유의하게 덜 손상시켰다. 결과적으로, 더 긴 유지 시간은 감소된 온도 여과와 함께 사용될 수 있다.
냉각된 필터 A 또는 B 또는 A 및 B를 통한 여과 전에 열 교환기 통과에 의한 용액의 냉각(국소 냉각) 및/또는 전체 벌크의 냉각(예컨대, 이중 재킷화된 수용 용기에 의해) 양자는 감소된 온도 여과를 위한 적합한 용액으로 밝혀졌다.
축적된 안정성 데이터는 감소된 온도 조건하에 여과된 용액 및 제어된 실온에서 여과된 용액 간의 품질 및 안정성 프로파일과 관련하여 실질적인 상이점은 없음을 입증한다.
요약해서 말하면, 수행된 실험은 필터 B를 통한 감소된 온도 여과가 제어된 실온에서 여과할 때 용액의 여과성과 비교하여 GA 40mg/mL 용액의 여과성을 유의하게 개선 시킴을 나타낸다. 더욱이, 배합 단계 동안 또는 필터 A를 통과하기 전에 벌크 용액의 온도 감소, 또는 필터 A의 온도 감소는 또한 제어된 실온에서 용액의 여과성과 비교하여 GA 40mg/mL 용액의 여과성을 개선시킨다.
결과적으로, GA 20mg/mL 및 GA 40mg/mL의 시판 배치를 위한 제안된 제조 방법은 필터 B를 통한 벌크 용액의 여과에 앞서 용액의 냉각을 포함한다.
실시예
10
용기 밀폐 시스템
Copaxone® 40mg/mL를 위해 선택된 용기 밀폐 시스템은 시판 제품 Copaxone® 20mg/mL PFS를 위해 사용된 것과 동일한 것이다. 용기 밀폐 시스템은 무색 유리 배럴, 플라스틱 플런저 로드 및 회색 고무 마개로 구성된다.
장기간 및 가속화된 안정성 연구
장기간 저장 조건(5℃±3℃) 하에 최대 36개월 저장 후 및 가속 조건(25°±2℃/60±5%RH) 하에 6개월 저장 후 만족스러운 안정성 데이터가 사용될 수 있다. 데이터는 제안된 용기 밀폐 시스템이 그의 제안된 유효 기간 전체에 걸쳐 약물 제품 품질의 보호 및 유지를 위해 적합하다는 것을 입증한다.
광으로부터의 보호
시판되는 Copaxone®은 광으로부터 보호되어 저장되어야 한다. 이 권장 사항을 근거로, Copaxone® 40mg/mL는 광 보호를 제공하는 지기(carton box) 내부에 PVC 투명한 블리스터 내에 유사하게 포장되는 것이 제안된다. Copaxone® 40mg/mL를 위해 사용될 때 제안된 포장의 광 보호는 하기의 포장 구성을 비교하는 광 안정성 연구로부터 수득된 결과에 따라 권장된다:
1. 유리 배럴 주사기 및 플런저 로드(제1 포장);
투명한 블리스터 내의 유리 배럴 주사기 및 플런저 로드(부분적으로 제2 포장);
지기 내부의 투명한 블리스터 내에 유리 배럴 주사기 및 플런저 로드(완전한 의도된 포장 구성).
참고로, 하기 구성이 첨가되었다:
2. 알루미늄 호일에 래핑된(wrapped) 유리 배럴 주사기 및 플런저 로드;
알루미늄 호일에 래핑된 투명한 블리스터 내의 유리 배럴 및 플런저 로드.
모든 포장은 동시에 10일 동안 표준화된 일광 및 추가의 5일 동안 UV 광 부근에 노광시켰다.
광안정성 연구로부터 수득된 모든 결과는 명세서 내에 있다. 그러나 검출된 불순물 피이크는 약물 제품이 그의 완전한 포장 구성에 포장될 때 더 낮다. 지기는 광안정성을 개선하고 완전한 광 보호기로서 간주되는, 알루미늄 호일과 같이 양호한 광 보호를 제공하는 것으로 나타났다. 의도된 포장 구성은 그러므로 그의 용도를 위해 적합한 것으로 간주된다.
노광으로부터 제품을 보호하기 위한 저장 설명은 제품 라벨에 부가 되어야 한다.
미생물학적 속성
약물 제품은 멸균, 단일 용량, 비경구 투약 형태이다. 멸균화는 멸균 여과에 의해 달성된다.
미생물 한계 시험은 약물 물질에 대하여 수행된다. 멸균성 및 박테리아 내독성은 약물 제품의 방출 시 및 안정성 연구 전반에 걸쳐, 약전 방법을 사용하여 모니터된다. 적용된 한계는 시판의 Copaxone®에 대하여 적용된 것과 동일하다.
동일 용기 밀폐 시스템은 Copaxone® 20mg/mL 및 Copaxone® 40mg/mL에 대하여 사용된다. 시판 제품을 위해 사용시 용기 밀폐 시스템의 효능을 입증하기 위하여 수행된 보존성 시험 연구도 또한 Copaxone® 40mg/mL에 대하여 관련된 것으로 고려된다.
실시예
11
점도
제어된 실온하에 여과된 Copaxone® 20mg/mL 배치의 평균 점도 및 감소된 온도하에 여과된 Copaxone® 40mg/mL 배치의 평균 점도가 수득 및 비교되었다. 제어된 실온하에 여과된 Copaxone® 20mg/mL의 상이한 배치의 평균 점도는 표 5에 기록한다. 감소된 온도하에 여과된 Copaxone® 40mg/mL의 상이한 배치의 평균 점도가 표 6에 기록한다.
| 배치 번호 | 평균 점도[cPa] | 표준 편차 |
| 1 | 1.921 | 0.03 |
| 2 | 1.581 | 0.00 |
| 3 | 1.581 | 0.00 |
| 4 | 1.571 | 0.00 |
| 5 | 1.672 | 0.01 |
| 주사용 수 | 0.932 | 0.00 |
| 평균 | 1.664 |
1 각각의 값은 3개의 개별 결과의 평균이다. 값은 Rheocalc V2.5 모델 LV, 스핀들 CP40, 속도 80rpm, 전단 속도 600 1/sec, 온도 25℃±0.1을 사용하여 수득된다.
2 각각의 값은 6개의 개별 결과의 평균이다. 값은 Rheocalc V2.5 모델 LV, 스핀들 CP40, 속도 80rpm, 전단 속도 600 1/sec, 온도 25℃±0.1을 사용하여 수득된다.
| 배치 번호 | 평균 점도[cPa]1 | 표준 편차 |
| 1 | 2.82 | 0.000 |
| 2 | 2.92 | 0.008 |
| 3 | 2.91 | 0.010 |
| 4 | 2.61 | 0.012 |
| 5 | 2.61 | 0.004 |
| 6 | 2.73 | 0.021 |
| 7 | 2.61 | 0.016 |
| 평균 | 2.743 | 0.007 |
1 각각의 값은 6개의 개별 결과의 평균이다. 값은 Rheocalc V2.5 모델 LV, 스핀들 CP40, 속도 80rpm, 전단 속도 600 1/sec, 온도 25℃±0.1을 사용하여 수득된다.
삼투질
농도
제어된 실온하에서 여과된 Copaxone® 20mg/mL 배치의 삼투질 농도 및 감소된 온도하에서 여과된 Copaxone® 40mg/mL 배치의 삼투질 농도가 측정되었다.
각 배치로부터의 샘플은 삼중으로 시험되었다. 결과는 표 7에 기록한다.
| 배치 번호 | GA 용량 | 만니톨 용량 | 평균 삼투질 농도 | 상대 표준 편차 (RSD) |
| Copaxone® 40mg/mL 1번 |
40mg/ml | 40mg/ml | 303 mosmol/kg | 1.2 |
| Copaxone® 40mg/mL 2번 |
40mg/ml | 40mg/ml | 3001 mosmol/kg | 1.7 |
| Copaxone® 40mg/mL 3번 |
40mg/ml | 40mg/ml | 302 mosmol/kg | 2.1 |
| Copaxone® 20mg/mL 1번 |
20mg/ml | 40mg/ml | 268 mosmol/kg | 2.6 |
| Copaxone® 20mg/mL 2번 |
20mg/ml | 40mg/ml | 264 mosmol/kg | 1.2 |
| 플라시보 | 0mg/ml | 40mg/ml | 227 mosmol/kg | 0 |
1 4회 측정으로부터 계산됨.
결과는 Copaxone® 40mg/mL 배치의 삼투질 농도가 등장성 용액의 범위 내에 잘 있었음을 나타낸다. 결과는 또한 Copaxone® 40mg/mL 배치가 300±30mosmol/Kg의 일반 비경구 약물 제품 삼투질 농도 한계에 따름을 나타낸다. 또한, 결과는 Copaxone® 20mg/mL 배치가 약간 저장성(hypotonic)이었음을 나타낸다.
Claims (44)
- 하기 단계를 포함하는 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의
약제학적 제제의 제조 방법:
(i) 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 수성 약제학적 용액을 수득하는 단계;
(ii) 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도에서 수성 약제학적 용액을 여과하여 여과액을 제조하는 단계; 및
(iii) 적합한 용기 내의 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 약제학적 제제를 제조할 수 있도록, 단계 (ii) 수행 후에 수득된 여과액으로 적합한 용기를 충전하는 단계. - 청구항 1에 있어서, 여과 단계 (ii)가 제1 필터, 또는 제1 필터 및 제2 필터를 통해 수성 약제학적 용액을 여과하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 2에 있어서, 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제2 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 2 또는 청구항 3에 있어서, 제2 필터를 통과하기 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 2 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 여과 단계 (ii)가 수용 용기 내의 제1 필터를 통해 여과된 수성 약제학적 용액을 수용하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 5에 있어서, 수용 용기에서 떠난 후 제2 필터로 진입하기 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 수용 용기 내에 있는 동안 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 2 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 제1 필터의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 2 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 제1 필터를 통과하기 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 2 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 수득 단계 (i)가 배합 용기 내의 수성 약제학적 용액을 배합하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 10에 있어서, 배합 용기에서 떠난 후 제1 필터로 진입 전에 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서, 배합 용기 내에 있는 동안 0℃ 초과 내지 17.5℃의 온도로 수성 약제학적 용액의 온도를 감소시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 2 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액이 3-25 리터/시간의 속도; 바람직하게는 3-22 리터/시간의 속도; 더 바람직하게는 3-15 리터/시간의 속도; 또는 더 바람직하게는 3-10 리터/시간의 속도로 제2 필터를 통과하는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 여과 단계 (ii) 동안의 압력 및 충전 단계 (iii) 동안의 압력이 5.0바 미만; 또는 바람직하게는 3.0바 미만으로 유지되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 여과 단계 (ii) 동안의 압력 및 충전 단계 (iii) 동안의 압력이 2.0바 미만으로 유지되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액의 온도가 0℃ 내지 14℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도가 0℃ 내지 14℃의 온도로 감소되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액의 온도가 0℃ 내지 12℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도가 0℃ 내지 12℃의 온도로 감소되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액의 온도가 2℃-12℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도가 2℃-12℃로 감소되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액의 온도가 4℃-12℃이거나, 또는 수성 약제학적 용액의 온도가 4℃-12℃로 감소되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서, 여과가 0.2㎛ 이하의 공극 크기를 갖는 멸균 필터를 사용하여 수행되며, 제1 필터, 제2 필터 또는 양자의 필터는 0.2㎛ 이하의 공극 크기를 갖는 멸균 필터인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용기 내의 약제학적 제제가 20mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용기 내의 약제학적 제제가 40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용기 내의 약제학적 제제가 5.5-7.0 범위의 pH를 갖는 수성 약제학적 용액인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용기 내의 약제학적 제제가, 여과에 의해 멸균된 멸균 수용액인 수성 약제학적 용액이고, 열, 화학물질, 또는 방사선 노출을 수행하지 않은 수성 약제학적 용액인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제제가 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 동결 건조된 분말인 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 20 또는 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용기 내에서 글라티라머 아세테이트 및 만니톨의 동결 건조된 분말을 형성하도록 여과액을 적합한 용기로 충전한 후 동결 건조하는 단계를 더 포함하는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서, 적합한 용기가 주사기, 바이알, 앰플, 카트리지 또는 주입 (infusion)인 방법.
- 청구항 27에 있어서, 적합한 용기가 주사기인 방법.
- 청구항 28에 있어서, 주사기가 1ml의 수성 약제학적 용액을 함유하는 방법.
- 주사기가 청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 40mg의 글라티라머 아세테이트 및 40mg의 만니톨을 함유하는 사전충전된 주사기.
- 청구항 30에 있어서, 사전충전된 주사기가 40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨의 수성 약제학적 용액 1ml를 함유하는 사전충전된 주사기.
- 청구항 31에 있어서, 수성 약제학적 용액이
a) 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 270-330mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도(osmolality)를 갖는 사전충전된 주사기. - 청구항 32에 있어서, 수성 약제학적 용액이
a) 2.2-3.0cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는 사전충전된 주사기. - 수성 약제학적 용액이
a) 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖거나; 또는
b) 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는,
40mg/ml의 글라티라머 아세테이트 및 40mg/ml의 만니톨을 포함하는 수성 약제학적 용액. - 청구항 34에 있어서, 수성 약제학적 용액이 2.0-3.5cPa 범위의 점도를 갖는 수성 약제학적 용액.
- 청구항 34 또는 청구항 35에 있어서, 수성 약제학적 용액이 2.61-2.92cPa 범위의 점도를 갖는 수성 약제학적 용액.
- 청구항 34에 있어서, 수성 약제학적 용액이 275-325mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는 수성 약제학적 용액.
- 청구항 34 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액이 300-303mosmol/Kg 범위의 삼투질 농도를 갖는 수성 약제학적 용액.
- 청구항 34 내지 청구항 38 중 어느 한 항에 있어서, 수성 약제학적 용액이 5.5-7.0 범위의 pH를 갖는 수성 약제학적 용액.
- 청구항 34 내지 청구항 39 중 어느 한 항의 수성 약제학적 용액 1ml를 함유하는 사전충전된 주사기.
- 청구항 30 내지 청구항 33 또는 청구항 40 중 어느 한 항의 사전충전된 주사기를 포함하는 자동 주입기.
- 인간 환자를 치료할 수 있도록 청구항 30 내지 청구항 33 또는 청구항 40 중 어느 한 항의 사전충전된 주사기를 사용하여, 청구항 34 내지 청구항 39 중 어느 한 항의 수성 약제학적 용액을 사용하여, 또는 청구항 41의 자동 주입기를 사용하여 주 당 40mg/ml 용량의 글라티라머 아세테이트의 피하 주사 3회를 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 재발 형태의 다발성 경화증을 앓는 인간 환자의 치료 방법.
- 청구항 42에 있어서, 인간 환자가 재발-완화 다발성 경화증을 앓는 것인 방법.
- 청구항 42에 있어서, 인간 환자가 첫 번째 임상 에피소드를 경험하였으며 다발성 경화증과 일치하는 MRI 특성을 갖는 것인 방법.
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Family Cites Families (71)
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| US4455256A (en) | 1981-05-05 | 1984-06-19 | The Regents Of The University Of California | Bone morphogenetic protein |
| US5599309A (en) | 1993-03-24 | 1997-02-04 | Owen Mumford Limited | Injection devices |
| US5800808A (en) | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
| US5631347A (en) | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein |
| DE19543737A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-05-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Ultrafiltration von Peptide oder Proteine enthaltender biologischer Matrices |
| IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| WO2000005250A1 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers and peptides |
| EP1105414A2 (en) | 1998-07-23 | 2001-06-13 | President And Fellows of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| ES2327301T3 (es) | 1998-09-25 | 2009-10-27 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico. |
| AU6281599A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| EP1128839A4 (en) | 1998-11-12 | 2002-10-09 | Yeda Res & Dev | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMERS OF SYNTHETIC PEPTIDES AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING GVHD AND HVGD |
| DE60120648D1 (de) | 2000-02-18 | 2006-07-27 | Yeda Res & Dev | Formulierungen von copolymer 1 (glatirameracetat) zur oralen, nasalen und pulmonalen verabreichung |
| ZA200206457B (en) | 2000-02-18 | 2003-08-13 | Yeda Res & Dev | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1. |
| US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| EP1292279A4 (en) | 2000-06-05 | 2005-01-12 | Teva Pharma | USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| DE10158009A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-05-28 | Begerow E Gmbh & Co | Verfahren zur Reduzierung der Gesamtkeimzahl in wäßrigen Dispersionen |
| US7429374B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| CA2411786C (en) | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| US8008258B2 (en) | 2003-01-21 | 2011-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
| EP1603530A1 (en) | 2003-03-04 | 2005-12-14 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| SI1638589T1 (sl) | 2003-05-14 | 2014-07-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze |
| KR101137785B1 (ko) | 2003-07-18 | 2012-04-25 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물 |
| NZ546379A (en) | 2003-10-31 | 2010-04-30 | Teva Pharma | Nanoparticles for drug delivery |
| EP1701971A2 (en) | 2003-12-31 | 2006-09-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Peptide synthesis using decanting filter |
| JP2007535498A (ja) | 2004-03-03 | 2007-12-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマー・アセテートおよびリルゾールでの併用療法 |
| US7655221B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| US20060194725A1 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| CA2579038A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
| NZ554018A (en) | 2004-09-09 | 2009-06-26 | Teva Pharma | Process for preparation of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid |
| SI1797109T1 (sl) | 2004-09-09 | 2016-07-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Zmesi polipeptidov, sestavki, ki jih vsebujejo, in postopki za njihovo pripravo ter njihove uporabe |
| CA2583589C (en) | 2004-10-29 | 2012-04-24 | Sandoz Ag | Processes for preparing glatiramer |
| WO2006083608A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
| US20100167983A1 (en) | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| PL1848415T3 (pl) | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
| WO2006116602A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| WO2007030573A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
| US20070161566A1 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-12 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| US20080118553A1 (en) | 2006-06-12 | 2008-05-22 | Anton Frenkel | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
| SI2046817T1 (sl) | 2006-07-05 | 2010-04-30 | Momenta Pharmaceuticals Inc | Izboljšani postopek za pripravo kopolimera-1 |
| CN100569282C (zh) | 2006-10-13 | 2009-12-16 | 俞嘉林 | 注射用骨肽冻干剂及其制备方法 |
| JP2010530975A (ja) | 2007-06-21 | 2010-09-16 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | コポリマーアッセイ |
| CA2705046C (en) | 2007-07-31 | 2015-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
| US20090149541A1 (en) | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Yafit Stark | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
| AU2009246870B2 (en) | 2008-05-14 | 2013-08-01 | Otonomy, Inc. | Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| CA2697570C (en) | 2009-07-15 | 2011-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| KR20170123354A (ko) * | 2009-08-20 | 2017-11-07 | 에다 리서치 앤드 디벨럽먼트 컴퍼니 리미티드 | 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제 |
| ITMI20092069A1 (it) | 2009-11-25 | 2011-05-26 | Biofer Spa | Metodo per ottenere una miscela di fattori biologici isolati da colostro e miscela di fattori biologici attivi derivata da colostro. |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| JP2013541010A (ja) | 2010-10-11 | 2013-11-07 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー |
| CA2827275A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-09-20 | Usv Limited | Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof |
| US8575198B1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
| TW201326399A (zh) | 2011-10-10 | 2013-07-01 | Teva Pharma | 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定 |
| EP3466964A1 (en) * | 2012-07-06 | 2019-04-10 | 3-D Matrix Ltd. | Fill-finish process for peptide solutions |
| TW201420111A (zh) | 2012-10-10 | 2014-06-01 | Teva Pharma | 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記 |
| MX2015008754A (es) | 2013-01-04 | 2016-04-11 | Teva Pharma | Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer. |
| WO2014128079A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
| JP2016512552A (ja) | 2013-03-12 | 2016-04-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | リツキシマブ導入療法とその後の酢酸グラチラマー療法 |
| CN103169670B (zh) * | 2013-03-22 | 2016-07-06 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法 |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
-
2015
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