EA028811B1 - Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит - Google Patents

Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит Download PDF

Info

Publication number
EA028811B1
EA028811B1 EA201500881A EA201500881A EA028811B1 EA 028811 B1 EA028811 B1 EA 028811B1 EA 201500881 A EA201500881 A EA 201500881A EA 201500881 A EA201500881 A EA 201500881A EA 028811 B1 EA028811 B1 EA 028811B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
temperature
filter
aqueous pharmaceutical
pharmaceutical solution
solution
Prior art date
Application number
EA201500881A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500881A1 (ru
Inventor
Ракефет Коэн
Сассон Хаббах
Мухаммад Сафади
Original Assignee
Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54199060&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028811(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. filed Critical Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.
Publication of EA201500881A1 publication Critical patent/EA201500881A1/ru
Publication of EA028811B1 publication Critical patent/EA028811B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающему следующие стадии: (i) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит; (ii) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата и (iii) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ii).

Description

Изобретение относится к способу изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающему следующие стадии: (ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит; (ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата и (ίίί) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί).
028811 Β1
028811
Содержание разнообразных публикаций во всей своей полноте включается посредством ссылки в настоящее описание в целях более полного описания области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Ацетат глатирамера (ОА), активный ингредиент Сорахопе®, представляет собой ацетатные соли синтетических полипептидов, в которых содержатся четыре встречающиеся в природе аминокислоты, в том числе Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин, средние молярные доли которых составляют 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно. Среднепиковая молекулярная масса ацетата глатирамера составляет от 5000 до 9000 Да. Ацетат глатирамера идентифицируют, используя специфические антитела (Сорахопе, маркировка, утвержденная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, идентификационный номер 3443331) [оперативный режим], ТЕУА Рйагтасеийса1 1пби5йте5 Ыб., 2014 [найдено 24 декабря 2014 г.], найдено в сети Интернет:
иРЕ:\у\у\у.ассе55ба1а.Гба.доу/бгид5а1Гба_бос5/1аЪе1/2014/020б2250891Ъ1.рбГ.
В химическом отношении ацетат глатирамера представляет собой ацетатную соль полимера, который образуют Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-лизин и Ь-тирозин. Его структурная формула представляет собой
(О1и, А1а, Ьу5, Тут)х-хСЩСООН или С5Н9Ш4-С3Н7КО2-СбН14Х2О2-С<)Н11КО3)х-хС2Н4О2
(СА8-147245-92-9).
Сорахопе® представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтый стерильный апирогенный раствор для подкожных инъекций. В 1 мл раствора Сорахопе® содержится 20 или 40 мг ОА (активный ингредиент) и 40 мг маннита. Значение рН этих растворов составляет приблизительно от 5,5 до 7,0. Раствор, содержащий 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце (РР8), представляет собой разрешенный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждают более чем двадцатилетние клинические исследования и более чем десятилетний опыт продаж. Раствор 40 мг/мл Сорахопе® в РР8 разработан как новый препарат, содержащий активный ингредиент ОА. Раствор 40 мг/мл Сорахопе® представляет собой отпускаемое по рецепту лекарственное средство, используемое для лечения людей, страдающих рассеянным склерозом в рецидивирующих формах (Сорахопе, маркировка, утвержденная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, идентификационный номер 3443331) [оперативный режим], ТЕУА Рйаттасеийса1 1пби5йте5 Ыб., 2014 [найдено 24 декабря 2014 г.], найдено в сети Интернет:
иКЬ:№№№.ассе55ба1а.Гба.доу/бтид5а1Гба_бос5/1аЪе1/2014/020б2250891Ъ1.рбГ.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить улучшенный способ изготовления лекарственных средств на основе ОА.
Сущность изобретения
Настоящий патент предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого приемного резервуара и корпуса фильтра.
Фиг. 2. Схематическое описание процесса фильтрования посредством теплообменника и охлаждаемого корпуса фильтра.
Фиг. 3. Измерение давления для эксперимента № 1. * Фильтрование раствора ОА при регулируемой комнатной температуре прекращали, и оставшийся раствор переносили в охлаждаемые приемные резервуары.
Фиг. 4. Измерение давления для эксперимента № 2. * Паузы в течение 3 и 5 ч для растворов ОА, профильтрованных при регулируемой комнатной температуре и при пониженной температуре, соответственно. ** Пауза в течение 10 ч для обоих растворов ОА. *** Фильтрование раствора ОА при регулируемой комнатной температуре прекращали. Оставшийся раствор ОА фильтровали при пониженной температуре.
Фиг. 5. Измерение давления для эксперимента № 3.
Фиг. б. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого смесительного резервуара и охлаждаемых корпусов обоих фильтров, включая фильтр А и фильтр В.
Фиг. 7. Схематическое описание процесса фильтрования посредством теплообменника и охлаждаемых корпусов обоих фильтров, включая фильтр А и фильтр В.
- 1 028811
Фиг. 8. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого корпуса фильтра (только фильтра В).
Фиг. 9. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемых корпусов обоих фильтров, включая фильтр А и фильтр В.
Фиг. 10. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого смесительного резервуара.
Фиг. 11. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого приемного резервуара.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно некоторым вариантам осуществления стадия фильтрования (и) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через второй фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления стадия фильтрования (и) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из приемного резервуара и перед впуском во второй фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в приемном резервуаре.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через первый фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления получение стадия (ΐ) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из смесительного резервуара и перед впуском в первый фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр со скоростью, составляющей от 3 до 25 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр предпочтительно со скоростью, составляющей от 3 до 22 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр предпочтительнее со скоростью, составляющей от 3 до 15 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр со скоростью, составляющей предпочтительнее от 3 до 10 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления давление в течение стадии фильтрования (ΐΐ) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне ниже 5,0 бар (0,5 МПа).
Согласно некоторым вариантам осуществления давление в течение стадии фильтрования (ΐΐ) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне предпочтительно ниже 3,0 бар (0,3 МПа).
Согласно некоторым вариантам осуществления давление в течение стадии фильтрования (ΐΐ) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне ниже 2,0 бар (0,2 МПа).
- 2 028811
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 14°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 0 до 14°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 12°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 0 до 12°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 2 до 12°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 2 до 12°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 4 до 12°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 4 до 12°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления фильтрование осуществляется с использованием стерилизующего фильтра, у которого размер пор составляет 0,2 мкм или менее, в котором первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, у которых размер пор составляет 0,2 мкм или менее.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, у которого значение рН находится в интервале от 5,5 до 7,0.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, который представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован посредством фильтрования и без воздействия на водный фармацевтический раствор нагревания, химических веществ или излучения.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный порошок, содержащий ацетат глатирамера и маннит.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию лиофилизации фильтрата после того, как им наполняется подходящий контейнер, таким образом, чтобы получить лиофилизированный порошок, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно некоторым вариантам осуществления в качестве подходящего контейнера используется шприц, флакон, ампула, картридж или капельница.
Согласно некоторым вариантам осуществления в качестве подходящего контейнера используется шприц.
Согласно некоторым вариантам осуществления шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
Настоящее изобретение предлагает предварительно наполненный шприц, содержащий 40 мг ацетата глатирамера и 40 мг маннита, причем данный шприц изготовлен способом согласно настоящему изобретению.
Согласно любому варианту осуществления предварительно наполненного шприца, который описан в настоящем документе, предварительно наполненный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора, содержащего 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
Согласно любому варианту осуществления предварительно наполненного шприца, который описан в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в интервале от 2,0 до 3,5 сП или
b) осмоляльность в интервале от 270 до 330 мосмоль/кг.
Согласно любому варианту осуществления предварительно наполненного шприца, который описан в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в интервале от 2,2 до 3,0 сП или
b) осмоляльность в интервале от 275 до 325 мосмоль/кг.
Настоящее изобретение предлагает водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита, причем данный водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в интервале от 2,0 до 3,5 сП или
b) осмоляльность в интервале от 275 до 325 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет вязкость в интервале от 2,0 до 3,5 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет вязкость в интервале от 2,61 до 2,92 сП.
- 3 028811
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в интервале от 275 до 325 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в интервале от 300 до 303 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий вязкость в интервале от 2,3 до 3,2 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий вязкость в интервале от 2,6 до 3,0 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий осмоляльность в интервале от 290 до 310 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий осмоляльность в интервале от 295 до 3 05 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет рН в интервале от 5,5 до 7,0.
Настоящее изобретение предлагает предварительно наполненный шприц, содержащий 1 мл водного фармацевтического раствора, изготовленного согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предлагает автоматический впрыскиватель, включающий предварительно наполненный шприц, изготовленный согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения больного человека, страдающего рассеянным склерозом в рецидивирующей форме, включающий еженедельное введение больному человеку трех подкожных инъекций, содержащих дозу 40 мг/мл ацетата глатирамера, с использованием предварительно наполненного шприца согласно настоящему изобретению, с использованием водного фармацевтического раствора согласно настоящему изобретению или с использованием автоматического впрыскивателя согласно настоящему изобретению, таким образом, чтобы вылечить больного человека.
Согласно некоторым вариантам осуществления больной человек страдает рецидивирующеремиттирующим рассеянным склерозом.
Согласно некоторым вариантам осуществления больной человек испытал первый приступ заболевания и имеет характеристики МРТ, соответствующие рассеянному склерозу.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ттт) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления получение стадия (ί) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(т) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ттт) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления получение стадия (ί) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
- 4 028811
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из смесительного резервуара и перед впуском в первый фильтр.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата; и
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления получение стадия (ί) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
Согласно варианту осуществления, способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар.
- 5 028811
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в приемном резервуаре.
Автоматическое впрыскивающее устройство.
Механические приспособления для автоматического впрыскивающего устройства можно изготавливать согласно описаниям публикации европейской патентной заявки № 0693946 и патента США № 7855176, которые включаются в настоящий документ посредством ссылки.
Все сочетания разнообразных элементов, которые описаны в данном документе, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Определения
При использовании в настоящем документе термин "ацетат глатирамера" означает сложную смесь ацетатных солей синтетических полипептидов, в которых содержатся четыре встречающиеся в природе аминокислоты, в том числе Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Среднепиковая молекулярная масса ацетата глатирамера составляет от 5000 до 9000 Да. В химическом отношении ацетат глатирамера представляет собой ацетатную соль полимера, который образуют Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-лизин и Ь-тирозин. Его структурная формула представляет собой
(С1и, А1а, Ьук, Туг)х-хСНзСООН или (СзНКО^СзЩКОгСвН^ОгСНпКОзУхСНА
(СА8-147245-92-9)
При использовании в настоящем документе термин "лекарственное вещество ацетата глатирамера" означает ацетат глатирамера как активный ингредиент перед его введением в содержащее ацетат глатирамера лекарственное средство.
При использовании в настоящем документе термин "содержащее ацетат глатирамера лекарственное средство" означает предназначенную для фармацевтического использования композицию, в которой содержится лекарственное вещество ацетата глатирамера. Сорахопе® представляет собой товарное ацетат глатирамера лекарственное средство, которое производит компания ТЕУА РйаттасеиДса1 ШДикРтек ЫД. (Израиль), и которое описано как Сорахопе (маркировка, утвержденная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, идентификационный номер 3443331) [оперативный режим], ТЕУА РйаттасеиРса1 1пДик1г1ек ЫД., 2014 [найдено 24 декабря 2014 г.], найдено в сети Интернет:
иВЬ:\у\у\у.ассе55Да1а.ГДа.доу/Дгид5а1ГДа_Дос5/1аЬе1/2014/02062250891Ы.рДГ. причем данное описание включается в настоящий документ посредством ссылки.
Сорахопе® выпускается в концентрации 20 мг/мл для ежедневного введения и/или 40 мг/мл для
введения три раза в неделю.
При использовании в настоящем документе термин "стерилизующий фильтр" означает фильтр, у которого размер пор составляет 0,2 мкм или менее и который эффективно отделяет микроорганизмы.
Любой интервал, описанный в настоящем документе, означает, что все сотые и десятые доли, а также целые числа в пределах данного интервала считаются определенно описанными как составляющие часть настоящего изобретения. Таким образом, например, интервал от 1 до 50 мг означает, что величины, составляющие 1,1, 1,2, ..., 1,9 и 2, 3, ..., 49 мг, включаются в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение становится более понятным от ознакомлении с приведенным ниже разделом "Экспериментальная часть", но специалисты в данной области техники смогут легко понять, что конкретные подробно описанные эксперименты представляют собой только иллюстрации настоящего изобретения, которое представлено более подробно в приведенной ниже формуле изобретения.
Экспериментальная часть
Методы.
Лекарственное средство для инъекций, содержащее 40 мг/мл ацетата глатирамера (СА) в предварительно наполненном шприце (40 мг/мл СА для инъекций в РР8 или 40 мг/мл Сорахопе®), было разработано как новое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента ацетат глатирамера, который также содержит товарный продукт, представляющий собой раствор для инъекций 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце. Препарат, содержащий 40 мг/мл Сорахопе®, предназначается для введения три раза в неделю посредством подкожной инъекции пациентам, страдающим рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Новое лекарственное средство составлено на основании состава товарного раствора для инъекций, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце, представляет собой разрешенный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждают более чем двадцатилетние клинические исследования и более чем десятилетний опыт продаж. Единственное различие между этими препаратами представляет собой удвоенное количество используемого активного вещества, в результате чего в растворе содержится удвоенная концентрация ацетата глатирамера (40 мг/мл, а не 20 мг/мл). Содержание маннита в обоих препаратах Сорахопе® остается неизменным, составляя 40 мг/мл.
Составы препаратов, содержащих 20 мг/мл Сорахопе® и 40 мг/мл Сорахопе®, представлены в табл. 1.
- 6 028811
Сорахопе® 20 мг/мл Сорахопе® 40 мг/мл
Содержание на мл
Таблица 1
Составы препаратов, содержащих 20 мг/мл Сорахопе® и 40 мг/мл Сорахопе®
Компоненты
Ацетат глатирамера1 2 0,0 мг 40,0 мг
Маннит (фармакопея США/европейская фармакопея) 4 0,0 мг 40,0 мг
Вода для инъекций (фармакопея США/европейская фармакопея) достаточное количество до 1,0 мл достаточное количество до 1,0 мл
1 Вычислено в расчете на сухое вещество и содержание 100%.
Были проведены исследования для подтверждения того, что препарат, содержащий 40 мг/мл Сорахопе®, способ его изготовления, а также химические, биологические и микробиологические свойства являются пригодными для товарного производства. Кроме того, были проведены исследования для подтверждения того, что предлагаемая система контейнерной упаковки является подходящей, чтобы упаковывать раствор, содержащий 40 мг/мл Сорахопе®.
Маннит был выбран в качестве регулирующего тоничность вещества для первоначально изготовленного препарата Сорахопе® (лиофилизированный продукт, восстанавливаемый перед введением), поскольку он также представляет собой наполнитель. Когда был разработан продаваемый в настоящее время готовый к применению препарат в форме раствора для инъекций, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце, маннит также был использован в данном препарате в качестве осморегулятора. Наконец, когда был разработан новый препарат, содержащий 40 мг/мл, на основе препарата, содержащего 20 мг/мл Сорахопе®, маннит по-прежнему использовался в качестве осморегулятора.
Маннит широко используется в парентеральных лекарственных средствах в качестве осморегулятора. Он хорошо растворяется в воде и является устойчивым в водных растворах. Растворы маннита можно стерилизовать посредством фильтрования. В растворе маннит не подвергается воздействию атмосферного кислорода при отсутствии катализаторов. Концентрация маннита в препарате, содержащем 40 мг/мл Сорахопе®, составляет 40 мг/мл. В результате сохранения концентрации маннита в растворе 40 мг/мл Сорахопе® получается практически изотонический раствор.
Вода для инъекций (АТТ) представляет собой наиболее широко используемый растворитель и инертный носитель в парентеральных лекарственных препаратах. Вода сохраняет химическую устойчивость во всех агрегатных состояниях. Она представляет собой основу для многих биологических форм живых организмов, и ее безопасность в фармацевтических препаратах не подвергается сомнению.
Пример 1.
Способ изготовления раствора 40 мг/мл Сорахопе® включает следующие стадии:
изготовление нерасфасованного раствора, содержащего ОЛ и маннит, в воде для инъекций (АТТ);
стерилизующее фильтрование нерасфасованного раствора для получения нерасфасованного стерильного раствора ОА;
асептическое помещение стерильного нерасфасованного раствора в цилиндрические шприцы и закрытие шприцев;
проверка и окончательная сборка наполненных шприцев.
Сначала осуществляли фильтрование нерасфасованного раствора из смесительного резервуара через последовательную фильтрующую систему, которую составляли два последовательных стерилизующих фильтра (так называемые фильтры А1 и А2 соответственно), в приемный резервуар. Из приемного резервуара раствор переносили в промежуточный резервуар в устройство для наполнения и далее через дозирующие насосы и иглы в предварительно наполненный шприцы. Однако, поскольку Управление здравоохранения требует помещать стерилизующий фильтр на минимально возможном расстоянии от точки наполнения, второй стерилизующий фильтр перемещали между приемным и промежуточным резервуарами. Рассматриваемая фильтрующая система включала первый стерилизующий фильтр, так называемый фильтр А, и второй перемещенный стерилизующий фильтр, так называемый фильтр В, см. фиг. 1.
Согласно способу для утвержденного препарата, содержащего 20 мг/мл Сорахопе®, все технологические стадии для нового содержащего 40 мг/мл Сорахопе® препарата первоначально проводили при регулируемой комнатной температуре. Однако в результате фильтрования имеющего более высокую концентрацию раствора увеличивалось давление на втором фильтре (фильтр В). Несмотря на наблюдае- 7 028811
мое повышение давления на фильтре В, высококачественное лекарственное средство может быть получено посредством фильтрования раствора 40 мг/мл ОЛ при регулируемой комнатной температуре, что подтверждается данными высвобождения и устойчивости. Тем не менее, потребовался улучшенный процесс фильтрования, который предотвращал повышение давления на втором фильтре.
Скорость потока для текучих сред может определяться дифференциальным давлением и в обратной пропорции регулироваться вязкостью. Вязкость, в свою очередь, как правило, находится в обратной зависимости от температуры (МсЙ/сг и Ιοτηίΐζ, "Фильтрование и очистка в биофармацевтической промышленности", 2-е изд., издательство СКС Рте88, 20 07, с. 166). Как правило, при увеличении температуры раствора вязкость уменьшается, и в результате этого увеличивается скорость потока.
В попытке решения проблемы повышения давления на втором фильтре температуру в процессе фильтрования увеличивали выше уровня регулируемой комнатной температуры. Несмотря на уменьшение вязкости, способность фильтрования уменьшалась, и в результате этого попытка оказалась неудачной.
Были выполнены следующие исследования.
Исследование пригодности фильтра: определение интервалов для технологических параметров в отношении фильтрования нерасфасованного раствора через стерилизующий фильтр А и стерилизующий фильтр В, а также подтверждение совместимости фильтра с лекарственным средством.
Исследование процесса фильтрования: выбор условий стерилизующего фильтрования, наиболее подходящих для способа изготовления и высокого качества лекарственного средства.
Изготовление фильтров, используемых для раствора 20 мг/мл Сорахопе® и раствора 40 мг/мл Сорахопе®
Способ изготовления раствора 40 мг/мл Сорахопе® был основан на способе, используемом для изготовления товарного раствора для инъекций, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце. Таким образом, использовали такие же фильтры, которые были использованы для фильтрования товарного продукта.
Использовали два стерилизующих фильтра, у каждого из которых размер пор составлял 0,2 мкм или менее, чтобы эффективно отделять микроорганизмы. Стерилизация осуществляется только посредством фильтрования с использованием стерилизующих фильтров без использования других способов, например, стерилизация осуществляется без использования воздействия нагревания, химических веществ или излучения.
Исследование пригодности фильтра - подтверждение и определение параметров, с которыми связаны совместимость фильтра и стерилизующее фильтрование.
Для подтверждения пригодности фильтра были выполнены следующие исследования.
Исследование экстрагируемых веществ - исследование экстрагируемых веществ, высвобождающихся из фильтра в процессе паровой стерилизации, и их удаления из фильтра модельным растворителем, в результате чего определяется объем, который должен быть отбракован после фильтрования через фильтр В перед началом асептического наполнения.
Исследование совместимости/адсорбции - исследование химической совместимости раствора 20 мг/мл ОА и раствора 40 мг/мл ОА с материалом фильтра и степени его адсорбции к фильтру, в результате чего определяется объем, который должен быть отбракован после фильтрования через фильтр В перед началом асептического наполнения, чтобы обеспечить анализ в соответствии с техническими условиями.
Исследование остаточного воздействия - обеспечение отсутствия значительного количества остаточного раствора 20 мг/мл ОА или раствора 40 мг/мл ОА, которое могло бы воздействовать на исследование остаточной целостности фильтра после его использования для фильтрования.
Исследование бактериального заражения - обеспечение отсутствия воздействия процесса фильтрования на способность фильтра производить стерильный раствор.
Перечисленные выше исследования проводили с использованием максимального давления, составляющего вплоть до 5,0 бар (0,5 МПа). Исследование пригодности продемонстрировало, что выбранная фильтрующая система способна производить высококачественный раствор 20 мг/мл Сорахопе® и раствор 40 мг/мл Сорахопе®.
С учетом строгих и четко определенных эксплуатационных и технологических параметров процесса фильтрования раствора 40 мг/мл ОА был разработан план предотвращения потенциального повышения давления посредством снижения температуры фильтрования.
Без ожидания высоких достижений было принято решение об исследовании процесса фильтрования стерильного нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА через фильтр В в условиях пониженной температуры с использованием таких же фильтров и фильтрующей системы, как в случае фильтрования при регулируемой комнатной температуре.
Соответственно, эксперименты осуществляли, чтобы сравнить фильтрование стерильного нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА через фильтр В при пониженной температуре и при регулируемой комнатной температуре в производственных условиях и обеспечить отсутствие различий в отношении параметров качества и устойчивости фильтрованных растворов. Во всех экспериментах стерильный нерасфа- 8 028811
сованный раствор изготавливали с использованием стандартной производственной и фильтрующей системы (см. фиг. 1) и фильтровали через два фильтра: фильтр А и фильтр В.
В экспериментах были исследованы две различные технологии охлаждения (охлаждаемые приемные резервуары или теплообменник) с охлаждаемым фильтром. Эти исследования схематически проиллюстрированы на фиг. 1 и 2. Далее представлена более подробная информация в отношении данных экспериментов и их результатов.
Процесс фильтрования. Эксперимент № 1.
Задача эксперимента № 1 заключалась в том, чтобы сравнить пригодность для фильтрования партии нерасфасованного раствора, который храниться и фильтруется через фильтр В в условиях регулируемой комнатной температуры или пониженной температуры (охлаждение осуществляет имеющий двойную рубашку приемный резервуар и корпус охлаждаемого фильтра В).
Данное исследование схематически проиллюстрировано на фиг. 1. Экспериментальная схема и полученные результаты кратко представлены в табл. 2 и на фиг. 3.
Таблица 2
Экспериментальная схема и результаты для эксперимента № 1
Схема эксперимента Фильтрование при пониженной температуре Фильтрование при регулируемой комнатной температуре
Изготовление смеси Согласно стандартной производственной процедуре1
Продолжительность выдерживания в приемном резервуаре 13 часов 13 часов
Температура раствора, выдерживаемого в приемном резервуаре 6,6-10,7°С2 17,8-24,б°С
Планируемый режим для фильтрования через фильтр в3 Периодическое фильтрование: Стадия I - пятиступенчатое фильтрование приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора с промежуточными паузами в течение приблизительно 50 минут каждая и заключительной паузой в течение 5 часов Стадия II - четырехступенчатое фильтрование приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора с промежуточными паузами в течение приблизительно 50 минут каждая и заключительной паузой в течение 10 Стадия III - фильтрование оставшегося раствора
Суммарный объем профильтрованного нерасфасованного раствора Приблизительно 125 л; фильтрование завершено Приблизительно 85 литров; фильтрование прекращено вследствие увеличения давления на фильтре В
1 Один нерасфасованный раствор изготавливали и разделяли на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л. Фильтрование раствора при регулируемой комнатной температуре прекращали после пропускания 85 л через фильтр вследствие повышения давления, и оставшийся раствор переносили в охлаждаемые приемные резервуары.
2 Температура повышалась (до 14,9°С) один раз в течение фильтрования после добавления оставшегося раствора, который хранился при комнатной температуре·
Процессы фильтрования осуществлялись параллельно.
Неожиданно фильтрование при пониженной температуре позволяло завершить фильтрование без повышения давления, связанного с фильтрованием при регулируемой комнатной температуре.
- 9 028811
Пример 2.
Процесс фильтрования. Эксперимент № 2.
Первая задача эксперимента № 2 заключалась в том, чтобы оценить, может ли локальное охлаждение раствора 40 мг/мл ОА с использованием теплообменника (НЕ) повысить пригодность для фильтрования через охлаждаемый фильтр В по сравнению с пригодностью для фильтрования такого же нерасфасованного раствора при регулируемой комнатной температуре.
Вторая задача эксперимента № 2 заключалась в том, чтобы подтвердить отсутствие различия в отношении качества лекарственного средства, помещаемого в шприцы при регулируемой комнатной температуре, и лекарственного средства, помещаемого в шприцы при пониженной температуре.
Оценивали охлаждение посредством теплообменника, поскольку оказалось значительно легче осуществлять паровую стерилизацию, чем использовать оборудованные двойными рубашками приемные резервуары. Теплообменник был расположен между приемным резервуаром и фильтром В. Следовательно, в отличие от эксперимента № 1 (в котором раствор охлаждался посредством имеющих двойную рубашку приемных резервуаров после фильтрования через фильтр А и оставался охлажденным перед фильтрованием через фильтр В), раствор в данном эксперименте выдерживался при регулируемой комнатной температуре перед фильтрованием локально охлаждаемого теплообменником раствора ОА через фильтр В.
Данное исследование схематически проиллюстрировано на фиг. 2. Экспериментальная схема и полученные результаты кратко представлены в табл. 3. Давление, наблюдаемое в ходе процесса наполнения в эксперименте № 2, проиллюстрировано на фиг. 4.
Таблица 3
Экспериментальная схема и результаты для эксперимента № 2
Схема эксперимента Фильтрование при пониженной температуре Фильтрование при регулируемой комнатной температуре
Изготовление смеси Согласно стандартной производственной процедуре1
Фильтрование в Фильтрование всего нерасфасованного раствора
приемный резервуар через фильтр А в приемный резервуар,
выдерживаемый при регулируемой комнатной температуре
Температура раствора, Регулируемая комнатная температура
выдерживаемого в приемном резервуаре
Продолжительность 19 часов
выдерживания в приемном резервуаре
Планируемый режим для Локальное охлаждение Фильтрование раствора
фильтрования через раствора в процессе через фильтр В при
фильтр В пропускания через регулируемой
теплообменник и комнатной
фильтрования через температуре. Три
охлаждаемый фильтр В. последовательных
Три последовательных стадии фильтрования и
стадии фильтрования и наполнения.
наполнения. Приблизительно
Приблизительно пятичасовой перерыв
трехчасовой перерыв между стадией I и
между стадией I и стадией II и
стадией II и приблизительно
приблизительно десятичасовой перерыв
десятичасовой перерыв между стадией II и
между стадией II и стадией III. стадией III.
- 10 028811
Температура раствора, пропускаемого через теплообменник 6,4-12°С Теплообменник не используется
Продолжительность фильтрования через фильтр В2 24 часа 19 часов
Температура раствора, пропускаемого через фильтр В 5,7-8,8°С Комнатная температура
Суммарный объем нерасфасованного раствора, профильтрованного и помещенного в шприцы 154 л 63 л3
Условия хранения в течение исследования устойчивости Продолжительный режим (от 2 до 8°С) Ускоренный режим (25°С/относительная влажность 60%) в течение 6 месяцев Напряженный режим (40°С/относительная влажность 75%) в течение 3 месяцев
Исследование устойчивости Исследование устойчивости показало, что лекарственное средство имеет аналогичный профиль устойчивости в случае его фильтрования в условиях регулируемой комнатной температуре или пониженной температуры. Оба процесса фильтрования демонстрируют аналогичные профили примесей.
1 Один нерасфасованный раствор изготавливали и разделяли на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л.
2 Оба процесса фильтрования (в условиях пониженной и регулируемой комнатной температуры) осуществляли параллельно для сравнения. На каждой стадии фильтрование осуществляли при регулируемой комнатной температуре, после чего осуществляли фильтрование при пониженной температуре.
3 Фильтрование раствора при регулируемой комнатной температуре прекращали вследствие повышения давления, и оставшийся раствор фильтровали при пониженной температуре.
Пример 3.
Процесс фильтрования. Эксперимент № 3.
Одна задача эксперимента № 3 заключалась в том, чтобы подтвердить, позволяет ли охлаждение нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА с использованием теплообменника и охлаждаемого корпуса фильтра перед фильтрованием осуществлять фильтрование и наполнение партий размером 130 л согласно различным производственным режимам.
Следующая задача эксперимента № 3 заключалась в том, чтобы оценить влияние продолжительности выдерживания на различных стадиях производственного процесса на пригодность для фильтрования раствора 40 мг/мл ОА.
Следующая задача эксперимента № 3 заключалась в том, чтобы продемонстрировать с высокой степенью надежности, что локально охлаждаемый раствор 40 мг/мл ОА, профильтрованный через фильтр В, не отличается по своим показателям качества и устойчивости от раствора 40 мг/мл ОА, профильтрованного через фильтр В в условиях регулируемой комнатной температуры, в отношении заданных параметров и ограничений.
Изготавливали серию из трех партий нерасфасованного раствора, полученного в различных режимах. Каждый нерасфасованный раствор изготавливали, используя одинаковое сочетание трех одинаковых партий лекарственного вещества.
Экспериментальная схема и результаты кратко представлены в табл. 4.
- 11 028811
Экспериментальная схема и результаты для эксперимента № 3
Таблица 4
Схема эксперимента Фильтрование при пониженной температуре Фильтрование при регулируемой комнатной температуре Фильтрование при пониженной температуре Фильтрование при регулируемой комнатной температуре
Номер партии А А-21 В С
Изготовление смеси Стандартное изготовление смеси Стандартное изготовление смеси Стандартное изготовление смеси Стандартное изготовление смеси
Размер партии Первая партия объемом 130 л из нерасфасованного раствора А Остаток объемом 50 л из нерасфасованного раствора А 180 л 180 л
Продолжительность выдерживания в смесительном резервуаре* 2 4 часа 4 часа (такой же нерасфасованный раствор, как раствор А) 8 часов 3,5 часа
Продолжительность выдерживания в приемном резервуаре3 1,5 часа 10,5 часов4 16 часов 13 часов
Продолжительность фильтрования через фильтр В 7 часов 3 часа 19,5 часов 13 часов
Суммарная продолжительность всего процесса (суммарная продолжительность выдерживания) 12,5 часов 17,5 часов 43,5 часа 29,5 часов
Интервал температур перед фильтром В 10,4-12,2°С Регулируемая комнатная температура 10,2-11,7°С Регулируемая комнатная температура
Интервал температур после фильтра В 9,3-11,0°С Регулируемая комнатная температура 9,0-10,2°С Регулируемая комнатная температура
Максимальное давление перед фильтром В 0,6 бар 0,3 бар 0,6 бар 2,5 бар5
Суммарный объем, помещенный в шприцы 130 л 5 0 л 180 л 134 л
Условия хранения в Про д олжи тельный Напряженный режим Про д олжи тельный Продолжительный
течение исследование режим (от 2 до 8°С) (40°С/относительная режим (от 2 до 8°С) режим (от 2 до 8°С)
устойчивости Ускоренный режим (25°С/относительная влажность 60%) Напряженный режим (4 0°С/относительная влажность 60%) влажность 60%) Ускоренный режим (25°С/относительная влажность 60%) Напряженный режим (4 0°С/относительная влажность 60%) Ускоренный режим (2 5°С/относительная влажность 60%) Напряженный режим ( 40°С/относительная влажность 60%)
Исследование Исследование устойчивости показало, что лекарственное средство имеет аналогичный
устойчивости и выводы профиль устойчивости во всех трех режимах хранения, независимо от того, что
фильтрование осуществляется в условиях регулируемой комнатной температуры или пониженной температуры. В обоих процессах фильтрования получается продукт, имеющий практически одинаковые показатели разложения и содержания примесей в напряженном режиме.
Партии А и А-2 получены из одного и того же нерасфасованного раствора. Фильтр В был заменен новым фильтром перед фильтрованием партии А-2.
2 Продолжительность изготовления смеси и последующего выдерживания в смесительном резервуаре (включая фильтрование через фильтр А).
3 Продолжительность времени от окончания фильтрования через фильтр А до начала фильтрования через фильтр В и наполнения.
4 Поскольку партию А-2 фильтровали и помещали в шприцы после фильтрования и помещения в шприцы партии А, указанная продолжительность выдерживания представляет собой сумму продолжительности выдерживания партии А и продолжительности времени выдерживания партии А-2 до начала фильтрования при регулируемой комнатной температуре.
5 В процессе наполнения потребовалось постепенное повышение давления фильтрования в целях сохранения скорости потока, которая соответствует скорости, требуемой для непрерывного наполнения.
На основании результатов эксперимента № 3 было подтверждено, что локальное охлаждение посредством теплообменника является достаточным, чтобы обеспечивать фильтрование партии объемом 130 л. Кроме того, было обнаружено, что практически идентичными являются показатели качества и устойчивости растворов 40 мг/мл ОА, фильтрованных при регулируемой комнатной температуре и при пониженной температуре.
Пример 4.
В результате охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА до температуры ниже 17,5°С в смесительном резервуаре перед последовательным пропусканием через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 6) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с выдерживанием такого же нерасфасованного раствора в смесительном резервуаре и его пропусканием через фильтр А и фильтр В при регули- 12 028811
руемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора посредством использования имеющего двойную рубашку смесительного резервуара и охлаждение фильтров посредством использования имеющих двойную рубашку корпусов фильтров).
Снижение температуры раствор нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в смесительном резервуаре и его последовательное пропускание через охлаждаемый фильтр А и фильтр В (см. фиг. 6) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также увеличение объема фильтрования по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, который выдерживается и фильтруется при регулируемой комнатной температуре.
Пример 5.
В результате локального охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА посредством теплообменника и последовательного пропускания раствор через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с пропусканием такого же нерасфасованного раствора, выдержанного и фильтрованного при регулируемой комнатной температуре.
Снижение температуры нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА с использованием теплообменника и его последовательное пропускание через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным и профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 6.
В результате пропускания нерасфасованного стерилизованного раствор 40 мг/мл СА из приемного резервуара через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) в значительной степени снижается давление в течение стадии фильтрования по сравнению с пропусканием такого же нерасфасованного раствора, профильтрованного через фильтр В при регулируемой комнатной температуре.
Пропускание стерилизованного нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА из приемного резервуара через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным и профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 7.
В результате последовательного пропускания нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА из смесительного резервуара через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 9) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с пропусканием такого же нерасфасованного раствора, профильтрованный при регулируемой комнатной температуре.
Последовательное пропускание нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА из приемного резервуара через охлаждаемый фильтр А и фильтр В (см. фиг. 9) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 8.
В результате охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА до температуры ниже 17,5°С в смесительном резервуаре перед последовательным пропусканием через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с выдерживанием такого же нерасфасованного раствора в смесительном резервуаре и его пропусканием через фильтр А и фильтр В при регулируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора посредством использования имеющего двойную рубашку смесительного резервуара).
Снижение температуры нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в смесительном резервуаре и его последовательное пропускание через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным и профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 9.
В результате охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА до температуры ниже 17,5°С в приемном резервуаре перед пропусканием через фильтр В (см. фиг. 11) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на фильтре В по сравнению с выдерживанием такого же нерасфасованного раствора в смесительном резервуаре при регулируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора посредством использования имеющего двойную рубашку смесительного ре- 13 028811
зервуара).
Снижение температуры нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в приемный резервуар (см. фиг. 10) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным при регулируемой комнатной температуре.
Обсуждение примеров 1-9.
Снижение температуры стерильного нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в значительной степени улучшает его пригодность для фильтрования, что демонстрируется значительно меньшим повышением давления на фильтре В в течение фильтрования и наполнения и увеличением объема, который может быть профильтрован при пониженной температуре. Повышение давления наблюдалось, когда стерильный нерасфасованный раствор выдерживали и фильтровали при регулируемой комнатной температуре, в то время как значительное повышение давления отсутствовало, когда раствор фильтровали в условиях пониженной температуры.
Продолжительность выдерживания нерасфасованного раствора в течение фильтрования через фильтр В отрицательно воздействует на пригодность раствора для фильтрования. Однако суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания) ухудшала пригодность для фильтрования в значительно меньшей степени, когда фильтрование осуществляли в условиях пониженной температуры. Следовательно, увеличенную продолжительность выдерживания можно использовать в случае фильтрования при пониженной температуре.
Любой вариант, включая охлаждение раствора посредством его пропускания через теплообменник (локальное охлаждение) и/или охлаждение всего объема (например, посредством имеющего двойную рубашку приемного резервуара) перед фильтрованием через охлаждаемые фильтры А или В или А и В, оказался подходящим для фильтрования растворов при пониженной температуре.
Полученная информация об устойчивости демонстрирует, что отсутствует существенное различие в отношении показателей качества и устойчивости между раствором, профильтрованным в условиях пониженной температуры, и раствор, профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
В итоге, осуществляемые эксперименты показывают, что фильтрование при пониженной температуре через фильтр В в значительной степени улучшает пригодность для фильтрования раствора 40 мг/мл СА по сравнению с пригодностью для фильтрования раствора, когда фильтрование осуществляется при регулируемой комнатной температуре. Кроме того, снижение температуры нерасфасованного раствора в течение стадии изготовления смеси или перед пропусканием через фильтр А или снижение температуры фильтра А также повышает пригодность для фильтрования раствора 40 мг/мл СА по сравнению с пригодностью для фильтрования раствора при регулируемой комнатной температуре.
Следовательно, предлагаемый способ изготовления товарных партий раствора 20 мг/мл СА и раствора 40 мг/мл СА включает охлаждение раствора перед фильтрованием нерасфасованного раствора через фильтр В.
Пример 10.
Система контейнерной упаковки.
Системы контейнерной упаковки, выбранные для раствора 40 мг/мл Сорахопе®, являются такими же, как системы, используемые для товарного продукта, представляющего собой раствор 20 мг/мл Сорахопе® в РР8. Систему контейнерной упаковки составляют бесцветный стеклянный цилиндр, пластмассовый поршневой шток и серая каучуковая пробка.
Исследования устойчивости в условиях долгосрочного и ускоренного хранения.
Имеется удовлетворительная информации об устойчивости в течение хранения вплоть до 36 месяцев в условиях долгосрочного хранения (5±3°С) и в течение 6 месяцев хранения в условиях ускоренного хранения (25±2°С/относительная влажность 60±5%).
Эта информация демонстрирует, что предлагаемые системы контейнерной упаковки являются подходящей для защиты и сохранения качества лекарственного средства в течение его полного предусмотренного срока хранения.
Защита от света.
Товарный продукт Сорахопе® должен храниться в защищенном от света месте. На основании этой рекомендации предлагается, чтобы раствор 40 мг/мл Сорахопе® был аналогичным образом упакован в поливинилхлоридные (РУС) прозрачные блистеры, помещаемые внутри картонной коробки, которая обеспечивает защиту от света. Защита от света предлагаемой упаковки, когда она используется для раствора 40 мг/мл Сорахопе®, рекомендуется в соответствии с результатами, полученными в исследованиях устойчивости к свету, по сравнению со следующими конфигурациями упаковки:
- 14 028811
1. Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток (первичная упаковка).
Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток внутри прозрачного блистера (частичная вторичная упаковка).
Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток в прозрачном блистере внутри картонной коробки (полная предполагаемая конфигурация упаковки).
В качестве сравнения рассматривали следующие конфигурации:
2. Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток, обернутые алюминиевой фольгой.
Стеклянный цилиндрический и поршневой шток в прозрачном блистере, обернутом алюминиевой
фольгой.
Все упаковки одновременно подвергали воздействию стандартного солнечного излучения (5 клюкс) в течение 10 суток и ближнего ультрафиолетового излучения в течение дополнительных 5 суток.
Все результаты, полученные в исследовании устойчивости к свету, находятся в пределах установленных технических условий. Однако обнаруженное максимальное содержание примесей оказывается меньше в том случае, когда лекарственное средство упаковано с использованием полной конфигурации упаковки. Было продемонстрировано, что картонная коробка повышает устойчивости к свету и обеспечивает защиту от света на таком же высоком уровне, как алюминиевая фольга, которая рассматривается в качестве средства полной защиты от света. Таким образом, предлагаемая конфигурация упаковки оказывается подходящей для заданного применения.
На этикетке продукта должна содержаться дополнительная информация о защите продукта от света.
Микробиологические свойства.
Лекарственное средство представляет собой стерильную однократную дозированную форму для парентерального введения. Стерилизация обеспечивается посредством стерильного фильтрования.
В отношении лекарственного вещества осуществляется исследование микробиологической чистоты. Стерильность и бактериальные эндотоксины определяли при высвобождении и в процессе всего исследования устойчивости лекарственного средства, используя фармакопейные методы. Применяемые предельные значения являются идентичными тем, которые использовали для товарных растворов Сорахопе®.
Для раствора 20 мг/мл Сорахопе® и раствора 40 мг/мл Сорахопе® использовали одинаковые системы контейнерной упаковки. Исследования целостности, осуществляемые для демонстрации эффективности систем контейнерной упаковки, используемых для товарного продукта, также считаются подходящими для раствора 40 мг/мл Сорахопе®.
Пример 11.
Вязкость.
Определяли и сравнивали средние значения вязкости для партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, и средние значения вязкости для партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре. Средние значения вязкости различных партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, представлены в табл. 5.
Средние значения вязкости различных партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре, представлены в табл. 6.
- 15 028811
Таблица 5
Вязкость партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре
тов. Значения получали, используя реометр Кйеоеа1е У2.5 модели ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с и температуру 25±0,1°С.
2 Каждое значение представляет собой среднее значение для шести индивидуальных результатов. Значения получали, используя реометр Кйеоеа1е У2.5 модели ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с и температуру 25±0,1°С.
Т аблица 6
Вязкость партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре
результатов. Значения получали, используя реометр Кйеоеа1е У2.5 модели ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с и температуру 25±0,1°С.
Осмоляльность.
Измеряли значения осмоляльности партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, и осмоляльности партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре.
Образцы из каждой партии исследовали в трех экземплярах. Результаты представлены в табл. 7.
- 16 028811
Таблица 7
Осмоляльность партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, и
партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре
Номер партии Доза СА Доза маннита Среднее значение осмоляльности Относительное среднеквадрат ическое отклонение (Η3ϋ)
Сорахопе® 40 мг/мл №1 40 мг/мл 40 мг/мл 303 мосмоль/кг 1,2
Сорахопе® 40 мг/мл №2 40 мг/мл 40 мг/мл 3001 мосмоль/кг 1,7
Сорахопе® 40 мг/мл №3 40 мг/мл 40 мг/мл 302 мосмоль/кг 2,1
Сорахопе® 20 мг/мл №1 20 мг/мл 40 мг/мл 268 мосмоль/кг 2, 6
Сорахопе® 20 мг/мл №2 20 мг/мл 40 мг/мл 264 мосмоль/кг 1,2
Плацебо 0 мг/мл 40 мг/мл 227 мосмоль/кг 0
1 Вычислено по четырем измерениям.
Эти результаты показывают, что значения осмоляльности партий раствора 40 мг/мл Сорахопе® хорошо соответствуют интервалам для изотонического раствора. Результаты также показывают, что партии раствора 40 мг/мл Сорахопе® соответствовали общим пределам осмоляльности, установленным для парентеральных лекарственных средств и составляющих 300 ±30 мосмоль/кг. Кроме того, результаты показывают, что партии раствора 20 мг/мл Сорахопе® были слегка гипотоническими.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
    (ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
    (ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
    (ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ϋ).
  2. 2. Способ по п.1, в котором стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр.
  3. 3. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
  4. 4. Способ по п.2 или 3, дополнительно включающий стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через второй фильтр.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, в котором стадия фильтрования (ΐΐ) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар и дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из приемного резервуара и перед входом во второй фильтр.
  6. 6. Способ по любому из пп.2-5, в котором стадия фильтрования (ΐΐ) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар и дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического рас- 17 028811
    твора, профильтрованного через первый фильтр, до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в приемном резервуаре.
  7. 7. Способ по любому из пп.2-6, дополнительно включающий стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
  8. 8. Способ по любому из пп.2-7, дополнительно включающий стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через первый фильтр.
  9. 9. Способ по любому из пп.2-8, в котором стадия (ί) получения включает:
    (a) смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре; или
    (b) смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре и снижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из смесительного резервуара и перед входом в первый фильтр; или
    (c) смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре и снижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором:
    (a) стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр, причем водный фармацевтический раствор, профильтрованный через первый фильтр, пропускается через второй фильтр со скоростью, составляющей от 3 до 25 л/ч, предпочтительно со скоростью, составляющей от 3 до 22 л/ч; предпочтительнее со скоростью, составляющей от 3 до 15 л/ч, или предпочтительнее со скоростью, составляющей от 3 до 10 л/ч;
    (b) давление в течение стадии фильтрования (ίί) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне ниже 5,0 бар (0,5 МПа), или предпочтительно ниже 3,0 бар (0,3 МПа), или предпочтительнее ниже 2,0 бар (0,2 МПа); или
    (c) стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр, причем фильтрование осуществляется с использованием стерилизующего фильтра, размер пор которого составляет 0,2 мкм или менее, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, размер пор которых составляет 0,2 мкм или менее.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором:
    (a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 14°С, или предпочтительно от 0 до 12°С, или предпочтительно от 2 до 12°С, или предпочтительнее от 4 до 12°С или
    (b) температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 0 до 14°С, или предпочтительно от 0 до 12°С, или предпочтительно от 2 до 12°С, или предпочтительнее от 4 до 12°С.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором:
    (a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 14°С или
    (b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры от 0 до 14°С.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором:
    (a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 12°С или
    (b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры от 0 до 12°С.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором:
    (a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 2 до 12°С или
    (b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры от 2 до 12°С.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором:
    (a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 4 до 12°С или
    (b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры между 4 и 12°С.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-15, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-15, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
  18. 18. Способ по п.16 или 17, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой:
    (ί) водный фармацевтический раствор, значение рН которого составляет от 5,5 до 7,0; или
    (ίί) водный фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, представляющий собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован посредством фильтрования и без воздействия на водный фармацевтический раствор нагреванием, химическими веществами или излучением.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором в качестве подходящего контейнера используется
    - 18 028811
    шприц, флакон, ампула, картридж или капельница.
  20. 20. Способ по п.19, в котором в качестве подходящего контейнера используется шприц и данный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
  21. 21. Способ по любому из пп.1-18, где способ дополнительно включает стадию лиофилизации фильтрата после того, как им наполняется подходящий контейнер, таким образом, чтобы получить лиофилизированный порошок, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
EA201500881A 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит EA028811B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/608,126 US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-01-28 Process for manufacturing glatiramer acetate product

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500881A1 EA201500881A1 (ru) 2016-07-29
EA028811B1 true EA028811B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=54199060

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691790A EA028484B1 (ru) 2015-01-28 2015-09-21 Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата
EA201500881A EA028811B1 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит
EA201791555A EA201791555A3 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления продукта, содержащего ацетат глатирамера

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691790A EA028484B1 (ru) 2015-01-28 2015-09-21 Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791555A EA201791555A3 (ru) 2015-01-28 2015-09-25 Способ изготовления продукта, содержащего ацетат глатирамера

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9155775B1 (ru)
EP (3) EP3113785A4 (ru)
JP (2) JP2018503627A (ru)
KR (2) KR101737295B1 (ru)
CN (1) CN107530394B (ru)
AR (1) AR102096A1 (ru)
AU (4) AU2015380381B2 (ru)
BR (1) BR112016023736A2 (ru)
CA (2) CA2965890A1 (ru)
CL (1) CL2016002607A1 (ru)
CY (1) CY1118826T1 (ru)
DK (1) DK3050556T3 (ru)
EA (3) EA028484B1 (ru)
ES (1) ES2584190T3 (ru)
HK (1) HK1225309B (ru)
HR (1) HRP20170625T1 (ru)
HU (1) HUE034059T2 (ru)
IL (3) IL247851A0 (ru)
LT (1) LT3050556T (ru)
ME (1) ME02721B (ru)
MX (1) MX352734B (ru)
PE (1) PE20170296A1 (ru)
PL (1) PL3050556T3 (ru)
PT (1) PT3050556T (ru)
RS (1) RS55959B1 (ru)
RU (1) RU2669769C2 (ru)
SI (1) SI3050556T1 (ru)
UA (1) UA116060C2 (ru)
WO (1) WO2016122722A1 (ru)
ZA (1) ZA201606903B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
JP2013541010A (ja) 2010-10-11 2013-11-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー
TW201326399A (zh) 2011-10-10 2013-07-01 Teva Pharma 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定
TW201420111A (zh) 2012-10-10 2014-06-01 Teva Pharma 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product
CN107550853B (zh) * 2016-06-30 2020-06-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CN110382052A (zh) 2017-03-26 2019-10-25 Mapi医药公司 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统
US20200306516A1 (en) 2017-08-14 2020-10-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN112933210A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳翰宇药业股份有限公司 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070054857A1 (en) * 2004-09-09 2007-03-08 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
WO2014008400A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 3-D Matrix, Inc. Fill-finish process for peptide solutions
WO2014128079A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Synthon B.V. Glatiramer acetate multidose formulation

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
FR2459619B1 (fr) 1979-06-26 1983-07-29 Agronomique Inst Nat Rech Procede pour l'obtention a partir de lactoserum, d'un produit enrichi en alpha-lactalbumine et applications dudit procede
US4350156A (en) 1980-05-29 1982-09-21 Japan Foundation For Artificial Organs Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid
US4455256A (en) 1981-05-05 1984-06-19 The Regents Of The University Of California Bone morphogenetic protein
US5599309A (en) 1993-03-24 1997-02-04 Owen Mumford Limited Injection devices
US5800808A (en) 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
DE19543737A1 (de) 1995-11-24 1997-05-28 Hoechst Ag Verfahren zur Ultrafiltration von Peptide oder Proteine enthaltender biologischer Matrices
IL119989A0 (en) 1997-01-10 1997-04-15 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis
US6214791B1 (en) 1997-01-10 2001-04-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1
ES2527760T3 (es) 1998-07-23 2015-01-29 Yeda Research And Development Co., Ltd. Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos
WO2000005250A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Yeda Research And Development Co., Ltd Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers and peptides
EP1105414A2 (en) 1998-07-23 2001-06-13 President And Fellows of Harvard College Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies
US6800287B2 (en) 1998-09-25 2004-10-05 Yeda Research And Development Co., Ltd. Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
US6514938B1 (en) 1998-09-25 2003-02-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use
ES2327301T3 (es) 1998-09-25 2009-10-27 Yeda Research And Development Co., Ltd. Polipeptidos relacionados con el copolimero 1 para su uso como marcadores de pesos moleculares y para uso terapeutico.
AU6281599A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Yeda Research And Development Co. Ltd. Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases
EP1128839A4 (en) 1998-11-12 2002-10-09 Yeda Res & Dev PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COPOLYMERS OF SYNTHETIC PEPTIDES AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING GVHD AND HVGD
DE60120648D1 (de) 2000-02-18 2006-07-27 Yeda Res & Dev Formulierungen von copolymer 1 (glatirameracetat) zur oralen, nasalen und pulmonalen verabreichung
ZA200206457B (en) 2000-02-18 2003-08-13 Yeda Res & Dev Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1.
US20020077278A1 (en) 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
EP1292279A4 (en) 2000-06-05 2005-01-12 Teva Pharma USE OF GLATIRAMER ACETATE (COPOLYMER 1) FOR TREATING DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
WO2002076503A1 (en) 2000-06-20 2002-10-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate
DE10158009A1 (de) * 2001-11-21 2003-05-28 Begerow E Gmbh & Co Verfahren zur Reduzierung der Gesamtkeimzahl in wäßrigen Dispersionen
US7429374B2 (en) 2001-12-04 2008-09-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate
CA2411786C (en) 2002-11-13 2009-01-27 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids
US7777006B2 (en) 2002-12-31 2010-08-17 Csl Behring L.L.C. Method for purification of alpha-1-antitrypsin
US8008258B2 (en) 2003-01-21 2011-08-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
EP1603530A1 (en) 2003-03-04 2005-12-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis
SI1638589T1 (sl) 2003-05-14 2014-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Kombinirana terapija z glatiramer acetatom in mitoksantronom za zdravljenje multiple skleroze
KR101137785B1 (ko) 2003-07-18 2012-04-25 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 제어된 상 분리에 의해 제조된 작은 구형 입자의 제조방법, 이용 방법 및 조성물
NZ546379A (en) 2003-10-31 2010-04-30 Teva Pharma Nanoparticles for drug delivery
EP1701971A2 (en) 2003-12-31 2006-09-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Peptide synthesis using decanting filter
JP2007535498A (ja) 2004-03-03 2007-12-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド グラチラマー・アセテートおよびリルゾールでの併用療法
US7655221B2 (en) 2004-05-07 2010-02-02 Peptimmune, Inc. Methods of treating disease with random copolymers
US20060194725A1 (en) 2004-05-07 2006-08-31 James Rasmussen Methods of treating disease with random copolymers
CA2579038A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis
NZ554018A (en) 2004-09-09 2009-06-26 Teva Pharma Process for preparation of trifluoroacetyl glatiramer acetate using purified hydrobromic acid
CA2583589C (en) 2004-10-29 2012-04-24 Sandoz Ag Processes for preparing glatiramer
WO2006083608A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis
US20100167983A1 (en) 2007-10-22 2010-07-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis
PL1848415T3 (pl) 2005-02-17 2013-10-31 Teva Pharma Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego
WO2006116602A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Yeda Research And Development Company Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate
WO2007030573A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Yeda Research And Development Co. Ltd. Polypeptides useful for molecular weight determinations
US20070161566A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of treating multiple sclerosis
US20080118553A1 (en) 2006-06-12 2008-05-22 Anton Frenkel Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use
SI2046817T1 (sl) 2006-07-05 2010-04-30 Momenta Pharmaceuticals Inc Izboljšani postopek za pripravo kopolimera-1
CN100569282C (zh) 2006-10-13 2009-12-16 俞嘉林 注射用骨肽冻干剂及其制备方法
JP2010530975A (ja) 2007-06-21 2010-09-16 モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド コポリマーアッセイ
CA2705046C (en) 2007-07-31 2015-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1)
US20090149541A1 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Yafit Stark Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis
AU2009246870B2 (en) 2008-05-14 2013-08-01 Otonomy, Inc. Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8323685B2 (en) 2008-08-20 2012-12-04 Baxter International Inc. Methods of processing compositions containing microparticles
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
CA2697570C (en) 2009-07-15 2011-11-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
KR20170123354A (ko) * 2009-08-20 2017-11-07 에다 리서치 앤드 디벨럽먼트 컴퍼니 리미티드 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약제
ITMI20092069A1 (it) 2009-11-25 2011-05-26 Biofer Spa Metodo per ottenere una miscela di fattori biologici isolati da colostro e miscela di fattori biologici attivi derivata da colostro.
US8759302B2 (en) 2010-03-16 2014-06-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis
JP2013541010A (ja) 2010-10-11 2013-11-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド グラチラマーアセテートに対する臨床的な反応の予測可能なバイオマーカーとしてのサイトカインバイオマーカー
CA2827275A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Usv Limited Copolymer-1, process for preparation and analytical methods thereof
US8575198B1 (en) * 2011-09-07 2013-11-05 Momenta Pharmaceuticals, Inc. In-process control for the manufacture of glatiramer acetate
TW201326399A (zh) 2011-10-10 2013-07-01 Teva Pharma 用於預測對格拉替雷（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ）醋酸鹽之臨床反應之單核苷酸多型性之判定
TW201420111A (zh) 2012-10-10 2014-06-01 Teva Pharma 對格拉默醋酸鹽（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ ａｃｅｔａｔｅ）之臨床反應具預測性之生物標記
MX2015008754A (es) 2013-01-04 2016-04-11 Teva Pharma Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer.
JP2016512552A (ja) 2013-03-12 2016-04-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド リツキシマブ導入療法とその後の酢酸グラチラマー療法
CN103169670B (zh) * 2013-03-22 2016-07-06 深圳翰宇药业股份有限公司 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
US9155775B1 (en) 2015-01-28 2015-10-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for manufacturing glatiramer acetate product

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070054857A1 (en) * 2004-09-09 2007-03-08 Yeda Research And Development Co. Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
WO2014008400A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 3-D Matrix, Inc. Fill-finish process for peptide solutions
WO2014128079A1 (en) * 2013-02-19 2014-08-28 Synthon B.V. Glatiramer acetate multidose formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EA201791555A3 (ru) 2018-05-31
IL277601A (en) 2020-11-30
EP3113785A4 (en) 2017-05-10
ES2584190T1 (es) 2016-09-26
HUE034059T2 (en) 2018-01-29
EA028484B1 (ru) 2017-11-30
AU2018200518A1 (en) 2018-02-15
EP3238706A1 (en) 2017-11-01
EP3050556A1 (en) 2016-08-03
LT3050556T (lt) 2017-05-10
AU2016101453A4 (en) 2016-09-15
KR20170101891A (ko) 2017-09-06
SI3050556T1 (sl) 2017-06-30
EA201791555A2 (ru) 2017-12-29
ES2584190T3 (es) 2017-07-20
MX352734B (es) 2017-12-06
US20160213734A1 (en) 2016-07-28
EA201691790A1 (ru) 2017-01-30
PL3050556T3 (pl) 2017-08-31
RS55959B1 (sr) 2017-09-29
US20180000884A1 (en) 2018-01-04
AR102096A1 (es) 2017-02-01
IL277601B (en) 2021-09-30
HK1225309B (zh) 2017-09-08
ZA201606903B (en) 2019-02-27
RU2669769C2 (ru) 2018-10-16
CL2016002607A1 (es) 2017-05-26
BR112016023736A2 (pt) 2017-10-10
KR102268210B1 (ko) 2021-06-23
US20170312331A1 (en) 2017-11-02
US9155775B1 (en) 2015-10-13
JP2018503627A (ja) 2018-02-08
AU2016101453B4 (en) 2016-11-03
JP2018184433A (ja) 2018-11-22
PE20170296A1 (es) 2017-04-14
WO2016122722A1 (en) 2016-08-04
DK3050556T3 (en) 2017-04-24
AU2015380381A1 (en) 2016-09-01
JP6592150B2 (ja) 2019-10-16
AU2016273881A1 (en) 2017-01-05
PT3050556T (pt) 2017-05-17
CA2945537A1 (en) 2016-08-04
EP3050556B1 (en) 2017-03-22
EP3113785A1 (en) 2017-01-11
HRP20170625T1 (hr) 2017-06-30
NZ724875A (en) 2023-10-27
IL247851A0 (en) 2016-11-30
US9763993B2 (en) 2017-09-19
CA2965890A1 (en) 2016-08-04
CY1118826T1 (el) 2018-01-10
IL267152A (en) 2019-08-29
ME02721B (me) 2017-10-20
CN107530394B (zh) 2021-05-25
MX2016011219A (es) 2016-11-30
AU2015380381B2 (en) 2016-10-20
CN107530394A (zh) 2018-01-02
UA116060C2 (uk) 2018-01-25
KR20160136348A (ko) 2016-11-29
US20170196930A1 (en) 2017-07-13
US20180036363A1 (en) 2018-02-08
EA201500881A1 (ru) 2016-07-29
KR101737295B1 (ko) 2017-05-29
CA2945537C (en) 2017-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028811B1 (ru) Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит
EP2548594B1 (en) Intrathecal baclofen pharmaceutical dosage forms and related delivery system
CN102697708A (zh) 盐酸罗哌卡因注射液及其制剂工艺
US20020055503A1 (en) Parenteral formulations comprising carbamazepine or its derivatives
CN102525893A (zh) 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺
NZ724875B2 (en) Process for manufacturing glatiramer acetate product
US20210386759A1 (en) Compositions and methods for post-operative ocular care
CN101596168A (zh) 腰麻专用局麻药-葡萄糖冻干粉针剂及制备方法及其包装方法
RU2184533C1 (ru) Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека
RU2605824C1 (ru) Раствор для внутривенного и внутримышечного введения на основе бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и способ его получения
EP3192509B1 (en) Remifentanil injection
Mukhamadieva et al. STUDY OF THE SHELF LIFE OF THE “METRONIDAZOLE” INFUSION SOLUTION
RU2157698C1 (ru) Способ приготовления препарата пенсулин сс суспензии инсулина для картриджа