EA028811B1 - Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит - Google Patents
Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит Download PDFInfo
- Publication number
- EA028811B1 EA028811B1 EA201500881A EA201500881A EA028811B1 EA 028811 B1 EA028811 B1 EA 028811B1 EA 201500881 A EA201500881 A EA 201500881A EA 201500881 A EA201500881 A EA 201500881A EA 028811 B1 EA028811 B1 EA 028811B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- temperature
- filter
- aqueous pharmaceutical
- pharmaceutical solution
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 28
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 164
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 119
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 113
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 38
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 14
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 11
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 4
- 101000942680 Sus scrofa Clusterin Proteins 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000426 osmoregulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 101000590492 Homo sapiens Nuclear fragile X mental retardation-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100032428 Nuclear fragile X mental retardation-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012503 pharmacopoeial method Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/03—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающему следующие стадии: (i) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит; (ii) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°C, для получения фильтрата и (iii) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ii).
Description
Изобретение относится к способу изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающему следующие стадии: (ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит; (ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата и (ίίί) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί).
028811 Β1
028811
Содержание разнообразных публикаций во всей своей полноте включается посредством ссылки в настоящее описание в целях более полного описания области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Ацетат глатирамера (ОА), активный ингредиент Сорахопе®, представляет собой ацетатные соли синтетических полипептидов, в которых содержатся четыре встречающиеся в природе аминокислоты, в том числе Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин, средние молярные доли которых составляют 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно. Среднепиковая молекулярная масса ацетата глатирамера составляет от 5000 до 9000 Да. Ацетат глатирамера идентифицируют, используя специфические антитела (Сорахопе, маркировка, утвержденная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, идентификационный номер 3443331) [оперативный режим], ТЕУА Рйагтасеийса1 1пби5йте5 Ыб., 2014 [найдено 24 декабря 2014 г.], найдено в сети Интернет:
иРЕ:\у\у\у.ассе55ба1а.Гба.доу/бгид5а1Гба_бос5/1аЪе1/2014/020б2250891Ъ1.рбГ.
В химическом отношении ацетат глатирамера представляет собой ацетатную соль полимера, который образуют Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-лизин и Ь-тирозин. Его структурная формула представляет собой
(О1и, А1а, Ьу5, Тут)х-хСЩСООН или С5Н9Ш4-С3Н7КО2-СбН14Х2О2-С<)Н11КО3)х-хС2Н4О2
(СА8-147245-92-9).
Сорахопе® представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтый стерильный апирогенный раствор для подкожных инъекций. В 1 мл раствора Сорахопе® содержится 20 или 40 мг ОА (активный ингредиент) и 40 мг маннита. Значение рН этих растворов составляет приблизительно от 5,5 до 7,0. Раствор, содержащий 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце (РР8), представляет собой разрешенный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждают более чем двадцатилетние клинические исследования и более чем десятилетний опыт продаж. Раствор 40 мг/мл Сорахопе® в РР8 разработан как новый препарат, содержащий активный ингредиент ОА. Раствор 40 мг/мл Сорахопе® представляет собой отпускаемое по рецепту лекарственное средство, используемое для лечения людей, страдающих рассеянным склерозом в рецидивирующих формах (Сорахопе, маркировка, утвержденная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, идентификационный номер 3443331) [оперативный режим], ТЕУА Рйаттасеийса1 1пби5йте5 Ыб., 2014 [найдено 24 декабря 2014 г.], найдено в сети Интернет:
иКЬ:№№№.ассе55ба1а.Гба.доу/бтид5а1Гба_бос5/1аЪе1/2014/020б2250891Ъ1.рбГ.
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить улучшенный способ изготовления лекарственных средств на основе ОА.
Сущность изобретения
Настоящий патент предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого приемного резервуара и корпуса фильтра.
Фиг. 2. Схематическое описание процесса фильтрования посредством теплообменника и охлаждаемого корпуса фильтра.
Фиг. 3. Измерение давления для эксперимента № 1. * Фильтрование раствора ОА при регулируемой комнатной температуре прекращали, и оставшийся раствор переносили в охлаждаемые приемные резервуары.
Фиг. 4. Измерение давления для эксперимента № 2. * Паузы в течение 3 и 5 ч для растворов ОА, профильтрованных при регулируемой комнатной температуре и при пониженной температуре, соответственно. ** Пауза в течение 10 ч для обоих растворов ОА. *** Фильтрование раствора ОА при регулируемой комнатной температуре прекращали. Оставшийся раствор ОА фильтровали при пониженной температуре.
Фиг. 5. Измерение давления для эксперимента № 3.
Фиг. б. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого смесительного резервуара и охлаждаемых корпусов обоих фильтров, включая фильтр А и фильтр В.
Фиг. 7. Схематическое описание процесса фильтрования посредством теплообменника и охлаждаемых корпусов обоих фильтров, включая фильтр А и фильтр В.
- 1 028811
Фиг. 8. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого корпуса фильтра (только фильтра В).
Фиг. 9. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемых корпусов обоих фильтров, включая фильтр А и фильтр В.
Фиг. 10. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого смесительного резервуара.
Фиг. 11. Схематическое описание процесса фильтрования посредством охлаждаемого приемного резервуара.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ίίί) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно некоторым вариантам осуществления стадия фильтрования (и) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через второй фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления стадия фильтрования (и) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из приемного резервуара и перед впуском во второй фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в приемном резервуаре.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через первый фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления получение стадия (ΐ) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из смесительного резервуара и перед впуском в первый фильтр.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр со скоростью, составляющей от 3 до 25 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр предпочтительно со скоростью, составляющей от 3 до 22 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр предпочтительнее со скоростью, составляющей от 3 до 15 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления водный фармацевтический раствор пропускается через второй фильтр со скоростью, составляющей предпочтительнее от 3 до 10 л/ч.
Согласно некоторым вариантам осуществления давление в течение стадии фильтрования (ΐΐ) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне ниже 5,0 бар (0,5 МПа).
Согласно некоторым вариантам осуществления давление в течение стадии фильтрования (ΐΐ) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне предпочтительно ниже 3,0 бар (0,3 МПа).
Согласно некоторым вариантам осуществления давление в течение стадии фильтрования (ΐΐ) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне ниже 2,0 бар (0,2 МПа).
- 2 028811
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 14°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 0 до 14°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 12°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 0 до 12°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 2 до 12°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 2 до 12°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления температура водного фармацевтического раствора составляет от 4 до 12°С или температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 4 до 12°С.
Согласно некоторым вариантам осуществления фильтрование осуществляется с использованием стерилизующего фильтра, у которого размер пор составляет 0,2 мкм или менее, в котором первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, у которых размер пор составляет 0,2 мкм или менее.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, у которого значение рН находится в интервале от 5,5 до 7,0.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, который представляет собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован посредством фильтрования и без воздействия на водный фармацевтический раствор нагревания, химических веществ или излучения.
Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтический препарат представляет собой лиофилизированный порошок, содержащий ацетат глатирамера и маннит.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно включает стадию лиофилизации фильтрата после того, как им наполняется подходящий контейнер, таким образом, чтобы получить лиофилизированный порошок, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно некоторым вариантам осуществления в качестве подходящего контейнера используется шприц, флакон, ампула, картридж или капельница.
Согласно некоторым вариантам осуществления в качестве подходящего контейнера используется шприц.
Согласно некоторым вариантам осуществления шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
Настоящее изобретение предлагает предварительно наполненный шприц, содержащий 40 мг ацетата глатирамера и 40 мг маннита, причем данный шприц изготовлен способом согласно настоящему изобретению.
Согласно любому варианту осуществления предварительно наполненного шприца, который описан в настоящем документе, предварительно наполненный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора, содержащего 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
Согласно любому варианту осуществления предварительно наполненного шприца, который описан в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в интервале от 2,0 до 3,5 сП или
b) осмоляльность в интервале от 270 до 330 мосмоль/кг.
Согласно любому варианту осуществления предварительно наполненного шприца, который описан в настоящем документе, водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в интервале от 2,2 до 3,0 сП или
b) осмоляльность в интервале от 275 до 325 мосмоль/кг.
Настоящее изобретение предлагает водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита, причем данный водный фармацевтический раствор имеет:
a) вязкость в интервале от 2,0 до 3,5 сП или
b) осмоляльность в интервале от 275 до 325 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора, водный фармацевтический раствор имеет вязкость в интервале от 2,0 до 3,5 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет вязкость в интервале от 2,61 до 2,92 сП.
- 3 028811
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в интервале от 275 до 325 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет осмоляльность в интервале от 300 до 303 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий вязкость в интервале от 2,3 до 3,2 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий вязкость в интервале от 2,6 до 3,0 сП.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий осмоляльность в интервале от 290 до 310 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор включает ацетат глатирамера имеющий осмоляльность в интервале от 295 до 3 05 мосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления водного фармацевтического раствора водный фармацевтический раствор имеет рН в интервале от 5,5 до 7,0.
Настоящее изобретение предлагает предварительно наполненный шприц, содержащий 1 мл водного фармацевтического раствора, изготовленного согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предлагает автоматический впрыскиватель, включающий предварительно наполненный шприц, изготовленный согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения больного человека, страдающего рассеянным склерозом в рецидивирующей форме, включающий еженедельное введение больному человеку трех подкожных инъекций, содержащих дозу 40 мг/мл ацетата глатирамера, с использованием предварительно наполненного шприца согласно настоящему изобретению, с использованием водного фармацевтического раствора согласно настоящему изобретению или с использованием автоматического впрыскивателя согласно настоящему изобретению, таким образом, чтобы вылечить больного человека.
Согласно некоторым вариантам осуществления больной человек страдает рецидивирующеремиттирующим рассеянным склерозом.
Согласно некоторым вариантам осуществления больной человек испытал первый приступ заболевания и имеет характеристики МРТ, соответствующие рассеянному склерозу.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ттт) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления получение стадия (ί) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(т) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ίί) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ттт) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ίί), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления получение стадия (ί) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
- 4 028811
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из смесительного резервуара и перед впуском в первый фильтр.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ί) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0°С вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата; и
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр, и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления получение стадия (ί) включает смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре.
Согласно варианту осуществления, способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
Настоящее изобретение предлагает способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:
(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;
(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;
(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ΐΐ), таким образом, чтобы в результате этого изготовить фармацевтический препарат, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр и второй фильтр.
Согласно варианту осуществления стадия фильтрования (ΐΐ) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар.
- 5 028811
Согласно варианту осуществления способ дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в приемном резервуаре.
Автоматическое впрыскивающее устройство.
Механические приспособления для автоматического впрыскивающего устройства можно изготавливать согласно описаниям публикации европейской патентной заявки № 0693946 и патента США № 7855176, которые включаются в настоящий документ посредством ссылки.
Все сочетания разнообразных элементов, которые описаны в данном документе, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Определения
При использовании в настоящем документе термин "ацетат глатирамера" означает сложную смесь ацетатных солей синтетических полипептидов, в которых содержатся четыре встречающиеся в природе аминокислоты, в том числе Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Среднепиковая молекулярная масса ацетата глатирамера составляет от 5000 до 9000 Да. В химическом отношении ацетат глатирамера представляет собой ацетатную соль полимера, который образуют Ь-глутаминовая кислота, Ь-аланин, Ь-лизин и Ь-тирозин. Его структурная формула представляет собой
(С1и, А1а, Ьук, Туг)х-хСНзСООН или (СзНКО^СзЩКОгСвН^ОгСНпКОзУхСНА
(СА8-147245-92-9)
При использовании в настоящем документе термин "лекарственное вещество ацетата глатирамера" означает ацетат глатирамера как активный ингредиент перед его введением в содержащее ацетат глатирамера лекарственное средство.
При использовании в настоящем документе термин "содержащее ацетат глатирамера лекарственное средство" означает предназначенную для фармацевтического использования композицию, в которой содержится лекарственное вещество ацетата глатирамера. Сорахопе® представляет собой товарное ацетат глатирамера лекарственное средство, которое производит компания ТЕУА РйаттасеиДса1 ШДикРтек ЫД. (Израиль), и которое описано как Сорахопе (маркировка, утвержденная Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами США, идентификационный номер 3443331) [оперативный режим], ТЕУА РйаттасеиРса1 1пДик1г1ек ЫД., 2014 [найдено 24 декабря 2014 г.], найдено в сети Интернет:
иВЬ:\у\у\у.ассе55Да1а.ГДа.доу/Дгид5а1ГДа_Дос5/1аЬе1/2014/02062250891Ы.рДГ. причем данное описание включается в настоящий документ посредством ссылки.
Сорахопе® выпускается в концентрации 20 мг/мл для ежедневного введения и/или 40 мг/мл для
введения три раза в неделю.
При использовании в настоящем документе термин "стерилизующий фильтр" означает фильтр, у которого размер пор составляет 0,2 мкм или менее и который эффективно отделяет микроорганизмы.
Любой интервал, описанный в настоящем документе, означает, что все сотые и десятые доли, а также целые числа в пределах данного интервала считаются определенно описанными как составляющие часть настоящего изобретения. Таким образом, например, интервал от 1 до 50 мг означает, что величины, составляющие 1,1, 1,2, ..., 1,9 и 2, 3, ..., 49 мг, включаются в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение становится более понятным от ознакомлении с приведенным ниже разделом "Экспериментальная часть", но специалисты в данной области техники смогут легко понять, что конкретные подробно описанные эксперименты представляют собой только иллюстрации настоящего изобретения, которое представлено более подробно в приведенной ниже формуле изобретения.
Экспериментальная часть
Методы.
Лекарственное средство для инъекций, содержащее 40 мг/мл ацетата глатирамера (СА) в предварительно наполненном шприце (40 мг/мл СА для инъекций в РР8 или 40 мг/мл Сорахопе®), было разработано как новое лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента ацетат глатирамера, который также содержит товарный продукт, представляющий собой раствор для инъекций 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце. Препарат, содержащий 40 мг/мл Сорахопе®, предназначается для введения три раза в неделю посредством подкожной инъекции пациентам, страдающим рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Новое лекарственное средство составлено на основании состава товарного раствора для инъекций, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце, представляет собой разрешенный продукт, безопасность и эффективность которого подтверждают более чем двадцатилетние клинические исследования и более чем десятилетний опыт продаж. Единственное различие между этими препаратами представляет собой удвоенное количество используемого активного вещества, в результате чего в растворе содержится удвоенная концентрация ацетата глатирамера (40 мг/мл, а не 20 мг/мл). Содержание маннита в обоих препаратах Сорахопе® остается неизменным, составляя 40 мг/мл.
Составы препаратов, содержащих 20 мг/мл Сорахопе® и 40 мг/мл Сорахопе®, представлены в табл. 1.
- 6 028811
Сорахопе® 20 мг/мл | Сорахопе® 40 мг/мл |
Содержание на мл |
Таблица 1
Составы препаратов, содержащих 20 мг/мл Сорахопе® и 40 мг/мл Сорахопе®
Компоненты
Ацетат глатирамера1 | 2 0,0 мг | 40,0 мг |
Маннит (фармакопея США/европейская фармакопея) | 4 0,0 мг | 40,0 мг |
Вода для инъекций (фармакопея США/европейская фармакопея) | достаточное количество до 1,0 мл | достаточное количество до 1,0 мл |
1 Вычислено в расчете на сухое вещество и содержание 100%.
Были проведены исследования для подтверждения того, что препарат, содержащий 40 мг/мл Сорахопе®, способ его изготовления, а также химические, биологические и микробиологические свойства являются пригодными для товарного производства. Кроме того, были проведены исследования для подтверждения того, что предлагаемая система контейнерной упаковки является подходящей, чтобы упаковывать раствор, содержащий 40 мг/мл Сорахопе®.
Маннит был выбран в качестве регулирующего тоничность вещества для первоначально изготовленного препарата Сорахопе® (лиофилизированный продукт, восстанавливаемый перед введением), поскольку он также представляет собой наполнитель. Когда был разработан продаваемый в настоящее время готовый к применению препарат в форме раствора для инъекций, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце, маннит также был использован в данном препарате в качестве осморегулятора. Наконец, когда был разработан новый препарат, содержащий 40 мг/мл, на основе препарата, содержащего 20 мг/мл Сорахопе®, маннит по-прежнему использовался в качестве осморегулятора.
Маннит широко используется в парентеральных лекарственных средствах в качестве осморегулятора. Он хорошо растворяется в воде и является устойчивым в водных растворах. Растворы маннита можно стерилизовать посредством фильтрования. В растворе маннит не подвергается воздействию атмосферного кислорода при отсутствии катализаторов. Концентрация маннита в препарате, содержащем 40 мг/мл Сорахопе®, составляет 40 мг/мл. В результате сохранения концентрации маннита в растворе 40 мг/мл Сорахопе® получается практически изотонический раствор.
Вода для инъекций (АТТ) представляет собой наиболее широко используемый растворитель и инертный носитель в парентеральных лекарственных препаратах. Вода сохраняет химическую устойчивость во всех агрегатных состояниях. Она представляет собой основу для многих биологических форм живых организмов, и ее безопасность в фармацевтических препаратах не подвергается сомнению.
Пример 1.
Способ изготовления раствора 40 мг/мл Сорахопе® включает следующие стадии:
изготовление нерасфасованного раствора, содержащего ОЛ и маннит, в воде для инъекций (АТТ);
стерилизующее фильтрование нерасфасованного раствора для получения нерасфасованного стерильного раствора ОА;
асептическое помещение стерильного нерасфасованного раствора в цилиндрические шприцы и закрытие шприцев;
проверка и окончательная сборка наполненных шприцев.
Сначала осуществляли фильтрование нерасфасованного раствора из смесительного резервуара через последовательную фильтрующую систему, которую составляли два последовательных стерилизующих фильтра (так называемые фильтры А1 и А2 соответственно), в приемный резервуар. Из приемного резервуара раствор переносили в промежуточный резервуар в устройство для наполнения и далее через дозирующие насосы и иглы в предварительно наполненный шприцы. Однако, поскольку Управление здравоохранения требует помещать стерилизующий фильтр на минимально возможном расстоянии от точки наполнения, второй стерилизующий фильтр перемещали между приемным и промежуточным резервуарами. Рассматриваемая фильтрующая система включала первый стерилизующий фильтр, так называемый фильтр А, и второй перемещенный стерилизующий фильтр, так называемый фильтр В, см. фиг. 1.
Согласно способу для утвержденного препарата, содержащего 20 мг/мл Сорахопе®, все технологические стадии для нового содержащего 40 мг/мл Сорахопе® препарата первоначально проводили при регулируемой комнатной температуре. Однако в результате фильтрования имеющего более высокую концентрацию раствора увеличивалось давление на втором фильтре (фильтр В). Несмотря на наблюдае- 7 028811
мое повышение давления на фильтре В, высококачественное лекарственное средство может быть получено посредством фильтрования раствора 40 мг/мл ОЛ при регулируемой комнатной температуре, что подтверждается данными высвобождения и устойчивости. Тем не менее, потребовался улучшенный процесс фильтрования, который предотвращал повышение давления на втором фильтре.
Скорость потока для текучих сред может определяться дифференциальным давлением и в обратной пропорции регулироваться вязкостью. Вязкость, в свою очередь, как правило, находится в обратной зависимости от температуры (МсЙ/сг и Ιοτηίΐζ, "Фильтрование и очистка в биофармацевтической промышленности", 2-е изд., издательство СКС Рте88, 20 07, с. 166). Как правило, при увеличении температуры раствора вязкость уменьшается, и в результате этого увеличивается скорость потока.
В попытке решения проблемы повышения давления на втором фильтре температуру в процессе фильтрования увеличивали выше уровня регулируемой комнатной температуры. Несмотря на уменьшение вязкости, способность фильтрования уменьшалась, и в результате этого попытка оказалась неудачной.
Были выполнены следующие исследования.
Исследование пригодности фильтра: определение интервалов для технологических параметров в отношении фильтрования нерасфасованного раствора через стерилизующий фильтр А и стерилизующий фильтр В, а также подтверждение совместимости фильтра с лекарственным средством.
Исследование процесса фильтрования: выбор условий стерилизующего фильтрования, наиболее подходящих для способа изготовления и высокого качества лекарственного средства.
Изготовление фильтров, используемых для раствора 20 мг/мл Сорахопе® и раствора 40 мг/мл Сорахопе®
Способ изготовления раствора 40 мг/мл Сорахопе® был основан на способе, используемом для изготовления товарного раствора для инъекций, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® в предварительно наполненном шприце. Таким образом, использовали такие же фильтры, которые были использованы для фильтрования товарного продукта.
Использовали два стерилизующих фильтра, у каждого из которых размер пор составлял 0,2 мкм или менее, чтобы эффективно отделять микроорганизмы. Стерилизация осуществляется только посредством фильтрования с использованием стерилизующих фильтров без использования других способов, например, стерилизация осуществляется без использования воздействия нагревания, химических веществ или излучения.
Исследование пригодности фильтра - подтверждение и определение параметров, с которыми связаны совместимость фильтра и стерилизующее фильтрование.
Для подтверждения пригодности фильтра были выполнены следующие исследования.
Исследование экстрагируемых веществ - исследование экстрагируемых веществ, высвобождающихся из фильтра в процессе паровой стерилизации, и их удаления из фильтра модельным растворителем, в результате чего определяется объем, который должен быть отбракован после фильтрования через фильтр В перед началом асептического наполнения.
Исследование совместимости/адсорбции - исследование химической совместимости раствора 20 мг/мл ОА и раствора 40 мг/мл ОА с материалом фильтра и степени его адсорбции к фильтру, в результате чего определяется объем, который должен быть отбракован после фильтрования через фильтр В перед началом асептического наполнения, чтобы обеспечить анализ в соответствии с техническими условиями.
Исследование остаточного воздействия - обеспечение отсутствия значительного количества остаточного раствора 20 мг/мл ОА или раствора 40 мг/мл ОА, которое могло бы воздействовать на исследование остаточной целостности фильтра после его использования для фильтрования.
Исследование бактериального заражения - обеспечение отсутствия воздействия процесса фильтрования на способность фильтра производить стерильный раствор.
Перечисленные выше исследования проводили с использованием максимального давления, составляющего вплоть до 5,0 бар (0,5 МПа). Исследование пригодности продемонстрировало, что выбранная фильтрующая система способна производить высококачественный раствор 20 мг/мл Сорахопе® и раствор 40 мг/мл Сорахопе®.
С учетом строгих и четко определенных эксплуатационных и технологических параметров процесса фильтрования раствора 40 мг/мл ОА был разработан план предотвращения потенциального повышения давления посредством снижения температуры фильтрования.
Без ожидания высоких достижений было принято решение об исследовании процесса фильтрования стерильного нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА через фильтр В в условиях пониженной температуры с использованием таких же фильтров и фильтрующей системы, как в случае фильтрования при регулируемой комнатной температуре.
Соответственно, эксперименты осуществляли, чтобы сравнить фильтрование стерильного нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА через фильтр В при пониженной температуре и при регулируемой комнатной температуре в производственных условиях и обеспечить отсутствие различий в отношении параметров качества и устойчивости фильтрованных растворов. Во всех экспериментах стерильный нерасфа- 8 028811
сованный раствор изготавливали с использованием стандартной производственной и фильтрующей системы (см. фиг. 1) и фильтровали через два фильтра: фильтр А и фильтр В.
В экспериментах были исследованы две различные технологии охлаждения (охлаждаемые приемные резервуары или теплообменник) с охлаждаемым фильтром. Эти исследования схематически проиллюстрированы на фиг. 1 и 2. Далее представлена более подробная информация в отношении данных экспериментов и их результатов.
Процесс фильтрования. Эксперимент № 1.
Задача эксперимента № 1 заключалась в том, чтобы сравнить пригодность для фильтрования партии нерасфасованного раствора, который храниться и фильтруется через фильтр В в условиях регулируемой комнатной температуры или пониженной температуры (охлаждение осуществляет имеющий двойную рубашку приемный резервуар и корпус охлаждаемого фильтра В).
Данное исследование схематически проиллюстрировано на фиг. 1. Экспериментальная схема и полученные результаты кратко представлены в табл. 2 и на фиг. 3.
Таблица 2
Экспериментальная схема и результаты для эксперимента № 1
Схема эксперимента | Фильтрование при пониженной температуре | Фильтрование при регулируемой комнатной температуре |
Изготовление смеси | Согласно стандартной производственной процедуре1 | |
Продолжительность выдерживания в приемном резервуаре | 13 часов | 13 часов |
Температура раствора, выдерживаемого в приемном резервуаре | 6,6-10,7°С2 | 17,8-24,б°С |
Планируемый режим для фильтрования через фильтр в3 | Периодическое фильтрование: Стадия I - пятиступенчатое фильтрование приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора с промежуточными паузами в течение приблизительно 50 минут каждая и заключительной паузой в течение 5 часов Стадия II - четырехступенчатое фильтрование приблизительно 10 литров нерасфасованного раствора с промежуточными паузами в течение приблизительно 50 минут каждая и заключительной паузой в течение 10 Стадия III - фильтрование оставшегося раствора |
Суммарный объем профильтрованного нерасфасованного раствора | Приблизительно 125 л; фильтрование завершено | Приблизительно 85 литров; фильтрование прекращено вследствие увеличения давления на фильтре В |
1 Один нерасфасованный раствор изготавливали и разделяли на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л. Фильтрование раствора при регулируемой комнатной температуре прекращали после пропускания 85 л через фильтр вследствие повышения давления, и оставшийся раствор переносили в охлаждаемые приемные резервуары.
2 Температура повышалась (до 14,9°С) один раз в течение фильтрования после добавления оставшегося раствора, который хранился при комнатной температуре·
Процессы фильтрования осуществлялись параллельно.
Неожиданно фильтрование при пониженной температуре позволяло завершить фильтрование без повышения давления, связанного с фильтрованием при регулируемой комнатной температуре.
- 9 028811
Пример 2.
Процесс фильтрования. Эксперимент № 2.
Первая задача эксперимента № 2 заключалась в том, чтобы оценить, может ли локальное охлаждение раствора 40 мг/мл ОА с использованием теплообменника (НЕ) повысить пригодность для фильтрования через охлаждаемый фильтр В по сравнению с пригодностью для фильтрования такого же нерасфасованного раствора при регулируемой комнатной температуре.
Вторая задача эксперимента № 2 заключалась в том, чтобы подтвердить отсутствие различия в отношении качества лекарственного средства, помещаемого в шприцы при регулируемой комнатной температуре, и лекарственного средства, помещаемого в шприцы при пониженной температуре.
Оценивали охлаждение посредством теплообменника, поскольку оказалось значительно легче осуществлять паровую стерилизацию, чем использовать оборудованные двойными рубашками приемные резервуары. Теплообменник был расположен между приемным резервуаром и фильтром В. Следовательно, в отличие от эксперимента № 1 (в котором раствор охлаждался посредством имеющих двойную рубашку приемных резервуаров после фильтрования через фильтр А и оставался охлажденным перед фильтрованием через фильтр В), раствор в данном эксперименте выдерживался при регулируемой комнатной температуре перед фильтрованием локально охлаждаемого теплообменником раствора ОА через фильтр В.
Данное исследование схематически проиллюстрировано на фиг. 2. Экспериментальная схема и полученные результаты кратко представлены в табл. 3. Давление, наблюдаемое в ходе процесса наполнения в эксперименте № 2, проиллюстрировано на фиг. 4.
Таблица 3
Экспериментальная схема и результаты для эксперимента № 2
Схема эксперимента | Фильтрование при пониженной температуре | Фильтрование при регулируемой комнатной температуре |
Изготовление смеси | Согласно стандартной производственной процедуре1 | |
Фильтрование в | Фильтрование всего нерасфасованного раствора | |
приемный резервуар | через фильтр А в приемный резервуар, | |
выдерживаемый при регулируемой комнатной температуре | ||
Температура раствора, | Регулируемая комнатная | температура |
выдерживаемого в приемном резервуаре | ||
Продолжительность | 19 часов | |
выдерживания в приемном резервуаре | ||
Планируемый режим для | Локальное охлаждение | Фильтрование раствора |
фильтрования через | раствора в процессе | через фильтр В при |
фильтр В | пропускания через | регулируемой |
теплообменник и | комнатной | |
фильтрования через | температуре. Три | |
охлаждаемый фильтр В. | последовательных | |
Три последовательных | стадии фильтрования и | |
стадии фильтрования и | наполнения. | |
наполнения. | Приблизительно | |
Приблизительно | пятичасовой перерыв | |
трехчасовой перерыв | между стадией I и | |
между стадией I и | стадией II и | |
стадией II и | приблизительно | |
приблизительно | десятичасовой перерыв | |
десятичасовой перерыв | между стадией II и | |
между стадией II и стадией III. | стадией III. |
- 10 028811
Температура раствора, пропускаемого через теплообменник | 6,4-12°С | Теплообменник не используется |
Продолжительность фильтрования через фильтр В2 | 24 часа | 19 часов |
Температура раствора, пропускаемого через фильтр В | 5,7-8,8°С | Комнатная температура |
Суммарный объем нерасфасованного раствора, профильтрованного и помещенного в шприцы | 154 л | 63 л3 |
Условия хранения в течение исследования устойчивости | Продолжительный режим (от 2 до 8°С) Ускоренный режим (25°С/относительная влажность 60%) в течение 6 месяцев Напряженный режим (40°С/относительная влажность 75%) в течение 3 месяцев | |
Исследование устойчивости | Исследование устойчивости показало, что лекарственное средство имеет аналогичный профиль устойчивости в случае его фильтрования в условиях регулируемой комнатной температуре или пониженной температуры. Оба процесса фильтрования демонстрируют аналогичные профили примесей. |
1 Один нерасфасованный раствор изготавливали и разделяли на две части. Объем нерасфасованного раствора: 230 л.
2 Оба процесса фильтрования (в условиях пониженной и регулируемой комнатной температуры) осуществляли параллельно для сравнения. На каждой стадии фильтрование осуществляли при регулируемой комнатной температуре, после чего осуществляли фильтрование при пониженной температуре.
3 Фильтрование раствора при регулируемой комнатной температуре прекращали вследствие повышения давления, и оставшийся раствор фильтровали при пониженной температуре.
Пример 3.
Процесс фильтрования. Эксперимент № 3.
Одна задача эксперимента № 3 заключалась в том, чтобы подтвердить, позволяет ли охлаждение нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА с использованием теплообменника и охлаждаемого корпуса фильтра перед фильтрованием осуществлять фильтрование и наполнение партий размером 130 л согласно различным производственным режимам.
Следующая задача эксперимента № 3 заключалась в том, чтобы оценить влияние продолжительности выдерживания на различных стадиях производственного процесса на пригодность для фильтрования раствора 40 мг/мл ОА.
Следующая задача эксперимента № 3 заключалась в том, чтобы продемонстрировать с высокой степенью надежности, что локально охлаждаемый раствор 40 мг/мл ОА, профильтрованный через фильтр В, не отличается по своим показателям качества и устойчивости от раствора 40 мг/мл ОА, профильтрованного через фильтр В в условиях регулируемой комнатной температуры, в отношении заданных параметров и ограничений.
Изготавливали серию из трех партий нерасфасованного раствора, полученного в различных режимах. Каждый нерасфасованный раствор изготавливали, используя одинаковое сочетание трех одинаковых партий лекарственного вещества.
Экспериментальная схема и результаты кратко представлены в табл. 4.
- 11 028811
Экспериментальная схема и результаты для эксперимента № 3
Таблица 4
Схема эксперимента | Фильтрование при пониженной температуре | Фильтрование при регулируемой комнатной температуре | Фильтрование при пониженной температуре | Фильтрование при регулируемой комнатной температуре |
Номер партии | А | А-21 | В | С |
Изготовление смеси | Стандартное изготовление смеси | Стандартное изготовление смеси | Стандартное изготовление смеси | Стандартное изготовление смеси |
Размер партии | Первая партия объемом 130 л из нерасфасованного раствора А | Остаток объемом 50 л из нерасфасованного раствора А | 180 л | 180 л |
Продолжительность выдерживания в смесительном резервуаре* 2 | 4 часа | 4 часа (такой же нерасфасованный раствор, как раствор А) | 8 часов | 3,5 часа |
Продолжительность выдерживания в приемном резервуаре3 | 1,5 часа | 10,5 часов4 | 16 часов | 13 часов |
Продолжительность фильтрования через фильтр В | 7 часов | 3 часа | 19,5 часов | 13 часов |
Суммарная продолжительность всего процесса (суммарная продолжительность выдерживания) | 12,5 часов | 17,5 часов | 43,5 часа | 29,5 часов |
Интервал температур перед фильтром В | 10,4-12,2°С | Регулируемая комнатная температура | 10,2-11,7°С | Регулируемая комнатная температура |
Интервал температур после фильтра В | 9,3-11,0°С | Регулируемая комнатная температура | 9,0-10,2°С | Регулируемая комнатная температура |
Максимальное давление перед фильтром В | 0,6 бар | 0,3 бар | 0,6 бар | 2,5 бар5 |
Суммарный объем, помещенный в шприцы | 130 л | 5 0 л | 180 л | 134 л |
Условия хранения в | Про д олжи тельный | Напряженный режим | Про д олжи тельный | Продолжительный |
течение исследование | режим (от 2 до 8°С) | (40°С/относительная | режим (от 2 до 8°С) | режим (от 2 до 8°С) |
устойчивости | Ускоренный режим (25°С/относительная влажность 60%) Напряженный режим (4 0°С/относительная влажность 60%) | влажность 60%) | Ускоренный режим (25°С/относительная влажность 60%) Напряженный режим (4 0°С/относительная влажность 60%) | Ускоренный режим (2 5°С/относительная влажность 60%) Напряженный режим ( 40°С/относительная влажность 60%) |
Исследование Исследование устойчивости показало, что лекарственное средство имеет аналогичный
устойчивости и выводы профиль устойчивости во всех трех режимах хранения, независимо от того, что
фильтрование осуществляется в условиях регулируемой комнатной температуры или пониженной температуры. В обоих процессах фильтрования получается продукт, имеющий практически одинаковые показатели разложения и содержания примесей в напряженном режиме.
Партии А и А-2 получены из одного и того же нерасфасованного раствора. Фильтр В был заменен новым фильтром перед фильтрованием партии А-2.
2 Продолжительность изготовления смеси и последующего выдерживания в смесительном резервуаре (включая фильтрование через фильтр А).
3 Продолжительность времени от окончания фильтрования через фильтр А до начала фильтрования через фильтр В и наполнения.
4 Поскольку партию А-2 фильтровали и помещали в шприцы после фильтрования и помещения в шприцы партии А, указанная продолжительность выдерживания представляет собой сумму продолжительности выдерживания партии А и продолжительности времени выдерживания партии А-2 до начала фильтрования при регулируемой комнатной температуре.
5 В процессе наполнения потребовалось постепенное повышение давления фильтрования в целях сохранения скорости потока, которая соответствует скорости, требуемой для непрерывного наполнения.
На основании результатов эксперимента № 3 было подтверждено, что локальное охлаждение посредством теплообменника является достаточным, чтобы обеспечивать фильтрование партии объемом 130 л. Кроме того, было обнаружено, что практически идентичными являются показатели качества и устойчивости растворов 40 мг/мл ОА, фильтрованных при регулируемой комнатной температуре и при пониженной температуре.
Пример 4.
В результате охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл ОА до температуры ниже 17,5°С в смесительном резервуаре перед последовательным пропусканием через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 6) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с выдерживанием такого же нерасфасованного раствора в смесительном резервуаре и его пропусканием через фильтр А и фильтр В при регули- 12 028811
руемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора посредством использования имеющего двойную рубашку смесительного резервуара и охлаждение фильтров посредством использования имеющих двойную рубашку корпусов фильтров).
Снижение температуры раствор нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в смесительном резервуаре и его последовательное пропускание через охлаждаемый фильтр А и фильтр В (см. фиг. 6) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также увеличение объема фильтрования по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, который выдерживается и фильтруется при регулируемой комнатной температуре.
Пример 5.
В результате локального охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА посредством теплообменника и последовательного пропускания раствор через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с пропусканием такого же нерасфасованного раствора, выдержанного и фильтрованного при регулируемой комнатной температуре.
Снижение температуры нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА с использованием теплообменника и его последовательное пропускание через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 7) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным и профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 6.
В результате пропускания нерасфасованного стерилизованного раствор 40 мг/мл СА из приемного резервуара через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) в значительной степени снижается давление в течение стадии фильтрования по сравнению с пропусканием такого же нерасфасованного раствора, профильтрованного через фильтр В при регулируемой комнатной температуре.
Пропускание стерилизованного нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА из приемного резервуара через охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 8) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным и профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 7.
В результате последовательного пропускания нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА из смесительного резервуара через охлаждаемый фильтр А и охлаждаемый фильтр В (см. фиг. 9) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с пропусканием такого же нерасфасованного раствора, профильтрованный при регулируемой комнатной температуре.
Последовательное пропускание нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА из приемного резервуара через охлаждаемый фильтр А и фильтр В (см. фиг. 9) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 8.
В результате охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА до температуры ниже 17,5°С в смесительном резервуаре перед последовательным пропусканием через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на обоих фильтрах, включая фильтр А и фильтр В, по сравнению с выдерживанием такого же нерасфасованного раствора в смесительном резервуаре и его пропусканием через фильтр А и фильтр В при регулируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора посредством использования имеющего двойную рубашку смесительного резервуара).
Снижение температуры нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в смесительном резервуаре и его последовательное пропускание через фильтр А и фильтр В (см. фиг. 10) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным и профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
Пример 9.
В результате охлаждения нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА до температуры ниже 17,5°С в приемном резервуаре перед пропусканием через фильтр В (см. фиг. 11) получается менее высокое давление в течение стадии фильтрования на фильтре В по сравнению с выдерживанием такого же нерасфасованного раствора в смесительном резервуаре при регулируемой комнатной температуре (охлаждение нерасфасованного раствора посредством использования имеющего двойную рубашку смесительного ре- 13 028811
зервуара).
Снижение температуры нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в приемный резервуар (см. фиг. 10) в значительной степени уменьшает ухудшение пригодности для фильтрования, которое вызывает суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания), а также фильтрование большего объема по сравнению с таким же нерасфасованным раствором, выдержанным при регулируемой комнатной температуре.
Обсуждение примеров 1-9.
Снижение температуры стерильного нерасфасованного раствора 40 мг/мл СА в значительной степени улучшает его пригодность для фильтрования, что демонстрируется значительно меньшим повышением давления на фильтре В в течение фильтрования и наполнения и увеличением объема, который может быть профильтрован при пониженной температуре. Повышение давления наблюдалось, когда стерильный нерасфасованный раствор выдерживали и фильтровали при регулируемой комнатной температуре, в то время как значительное повышение давления отсутствовало, когда раствор фильтровали в условиях пониженной температуры.
Продолжительность выдерживания нерасфасованного раствора в течение фильтрования через фильтр В отрицательно воздействует на пригодность раствора для фильтрования. Однако суммарная продолжительность процесса (продолжительность выдерживания) ухудшала пригодность для фильтрования в значительно меньшей степени, когда фильтрование осуществляли в условиях пониженной температуры. Следовательно, увеличенную продолжительность выдерживания можно использовать в случае фильтрования при пониженной температуре.
Любой вариант, включая охлаждение раствора посредством его пропускания через теплообменник (локальное охлаждение) и/или охлаждение всего объема (например, посредством имеющего двойную рубашку приемного резервуара) перед фильтрованием через охлаждаемые фильтры А или В или А и В, оказался подходящим для фильтрования растворов при пониженной температуре.
Полученная информация об устойчивости демонстрирует, что отсутствует существенное различие в отношении показателей качества и устойчивости между раствором, профильтрованным в условиях пониженной температуры, и раствор, профильтрованным при регулируемой комнатной температуре.
В итоге, осуществляемые эксперименты показывают, что фильтрование при пониженной температуре через фильтр В в значительной степени улучшает пригодность для фильтрования раствора 40 мг/мл СА по сравнению с пригодностью для фильтрования раствора, когда фильтрование осуществляется при регулируемой комнатной температуре. Кроме того, снижение температуры нерасфасованного раствора в течение стадии изготовления смеси или перед пропусканием через фильтр А или снижение температуры фильтра А также повышает пригодность для фильтрования раствора 40 мг/мл СА по сравнению с пригодностью для фильтрования раствора при регулируемой комнатной температуре.
Следовательно, предлагаемый способ изготовления товарных партий раствора 20 мг/мл СА и раствора 40 мг/мл СА включает охлаждение раствора перед фильтрованием нерасфасованного раствора через фильтр В.
Пример 10.
Система контейнерной упаковки.
Системы контейнерной упаковки, выбранные для раствора 40 мг/мл Сорахопе®, являются такими же, как системы, используемые для товарного продукта, представляющего собой раствор 20 мг/мл Сорахопе® в РР8. Систему контейнерной упаковки составляют бесцветный стеклянный цилиндр, пластмассовый поршневой шток и серая каучуковая пробка.
Исследования устойчивости в условиях долгосрочного и ускоренного хранения.
Имеется удовлетворительная информации об устойчивости в течение хранения вплоть до 36 месяцев в условиях долгосрочного хранения (5±3°С) и в течение 6 месяцев хранения в условиях ускоренного хранения (25±2°С/относительная влажность 60±5%).
Эта информация демонстрирует, что предлагаемые системы контейнерной упаковки являются подходящей для защиты и сохранения качества лекарственного средства в течение его полного предусмотренного срока хранения.
Защита от света.
Товарный продукт Сорахопе® должен храниться в защищенном от света месте. На основании этой рекомендации предлагается, чтобы раствор 40 мг/мл Сорахопе® был аналогичным образом упакован в поливинилхлоридные (РУС) прозрачные блистеры, помещаемые внутри картонной коробки, которая обеспечивает защиту от света. Защита от света предлагаемой упаковки, когда она используется для раствора 40 мг/мл Сорахопе®, рекомендуется в соответствии с результатами, полученными в исследованиях устойчивости к свету, по сравнению со следующими конфигурациями упаковки:
- 14 028811
1. Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток (первичная упаковка).
Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток внутри прозрачного блистера (частичная вторичная упаковка).
Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток в прозрачном блистере внутри картонной коробки (полная предполагаемая конфигурация упаковки).
В качестве сравнения рассматривали следующие конфигурации:
2. Стеклянный цилиндрический шприц и поршневой шток, обернутые алюминиевой фольгой.
Стеклянный цилиндрический и поршневой шток в прозрачном блистере, обернутом алюминиевой
фольгой.
Все упаковки одновременно подвергали воздействию стандартного солнечного излучения (5 клюкс) в течение 10 суток и ближнего ультрафиолетового излучения в течение дополнительных 5 суток.
Все результаты, полученные в исследовании устойчивости к свету, находятся в пределах установленных технических условий. Однако обнаруженное максимальное содержание примесей оказывается меньше в том случае, когда лекарственное средство упаковано с использованием полной конфигурации упаковки. Было продемонстрировано, что картонная коробка повышает устойчивости к свету и обеспечивает защиту от света на таком же высоком уровне, как алюминиевая фольга, которая рассматривается в качестве средства полной защиты от света. Таким образом, предлагаемая конфигурация упаковки оказывается подходящей для заданного применения.
На этикетке продукта должна содержаться дополнительная информация о защите продукта от света.
Микробиологические свойства.
Лекарственное средство представляет собой стерильную однократную дозированную форму для парентерального введения. Стерилизация обеспечивается посредством стерильного фильтрования.
В отношении лекарственного вещества осуществляется исследование микробиологической чистоты. Стерильность и бактериальные эндотоксины определяли при высвобождении и в процессе всего исследования устойчивости лекарственного средства, используя фармакопейные методы. Применяемые предельные значения являются идентичными тем, которые использовали для товарных растворов Сорахопе®.
Для раствора 20 мг/мл Сорахопе® и раствора 40 мг/мл Сорахопе® использовали одинаковые системы контейнерной упаковки. Исследования целостности, осуществляемые для демонстрации эффективности систем контейнерной упаковки, используемых для товарного продукта, также считаются подходящими для раствора 40 мг/мл Сорахопе®.
Пример 11.
Вязкость.
Определяли и сравнивали средние значения вязкости для партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, и средние значения вязкости для партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре. Средние значения вязкости различных партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, представлены в табл. 5.
Средние значения вязкости различных партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре, представлены в табл. 6.
- 15 028811
Таблица 5
Вязкость партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре
тов. Значения получали, используя реометр Кйеоеа1е У2.5 модели ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с и температуру 25±0,1°С.
2 Каждое значение представляет собой среднее значение для шести индивидуальных результатов. Значения получали, используя реометр Кйеоеа1е У2.5 модели ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с и температуру 25±0,1°С.
Т аблица 6
Вязкость партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре
результатов. Значения получали, используя реометр Кйеоеа1е У2.5 модели ЬУ, шпиндель СР40, скорость 80 об/мин, скорость сдвига 600 1/с и температуру 25±0,1°С.
Осмоляльность.
Измеряли значения осмоляльности партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, и осмоляльности партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре.
Образцы из каждой партии исследовали в трех экземплярах. Результаты представлены в табл. 7.
- 16 028811
Таблица 7
Осмоляльность партий раствора, содержащего 20 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при регулируемой комнатной температуре, и
партий раствора, содержащего 40 мг/мл Сорахопе® и профильтрованного при пониженной температуре
Номер партии | Доза СА | Доза маннита | Среднее значение осмоляльности | Относительное среднеквадрат ическое отклонение (Η3ϋ) |
Сорахопе® 40 мг/мл №1 | 40 мг/мл | 40 мг/мл | 303 мосмоль/кг | 1,2 |
Сорахопе® 40 мг/мл №2 | 40 мг/мл | 40 мг/мл | 3001 мосмоль/кг | 1,7 |
Сорахопе® 40 мг/мл №3 | 40 мг/мл | 40 мг/мл | 302 мосмоль/кг | 2,1 |
Сорахопе® 20 мг/мл №1 | 20 мг/мл | 40 мг/мл | 268 мосмоль/кг | 2, 6 |
Сорахопе® 20 мг/мл №2 | 20 мг/мл | 40 мг/мл | 264 мосмоль/кг | 1,2 |
Плацебо | 0 мг/мл | 40 мг/мл | 227 мосмоль/кг | 0 |
1 Вычислено по четырем измерениям.
Эти результаты показывают, что значения осмоляльности партий раствора 40 мг/мл Сорахопе® хорошо соответствуют интервалам для изотонического раствора. Результаты также показывают, что партии раствора 40 мг/мл Сорахопе® соответствовали общим пределам осмоляльности, установленным для парентеральных лекарственных средств и составляющих 300 ±30 мосмоль/кг. Кроме того, результаты показывают, что партии раствора 20 мг/мл Сорахопе® были слегка гипотоническими.
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере, включающий следующие стадии:(ΐ) получение водного фармацевтического раствора, содержащего ацетат глатирамера и маннит;(ΐΐ) фильтрование водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, для получения фильтрата;(ΐΐΐ) наполнение подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления стадии (ϋ).
- 2. Способ по п.1, в котором стадия фильтрования (ΐΐ) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр.
- 3. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию снижения температуры второго фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
- 4. Способ по п.2 или 3, дополнительно включающий стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через второй фильтр.
- 5. Способ по любому из пп.2-4, в котором стадия фильтрования (ΐΐ) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар и дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из приемного резервуара и перед входом во второй фильтр.
- 6. Способ по любому из пп.2-5, в котором стадия фильтрования (ΐΐ) дополнительно включает стадию приема водного фармацевтического раствора, профильтрованного через первый фильтр, в приемный резервуар и дополнительно включает стадию снижения температуры водного фармацевтического рас- 17 028811твора, профильтрованного через первый фильтр, до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в приемном резервуаре.
- 7. Способ по любому из пп.2-6, дополнительно включающий стадию снижения температуры первого фильтра до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С.
- 8. Способ по любому из пп.2-7, дополнительно включающий стадию снижения температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, перед пропусканием через первый фильтр.
- 9. Способ по любому из пп.2-8, в котором стадия (ί) получения включает:(a) смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре; или(b) смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре и снижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, после выпуска из смесительного резервуара и перед входом в первый фильтр; или(c) смешивание водного фармацевтического раствора в смесительном резервуаре и снижение температуры водного фармацевтического раствора до температуры, составляющей от более чем 0 вплоть до 17,5°С, во время нахождения в смесительном резервуаре.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором:(a) стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр, причем водный фармацевтический раствор, профильтрованный через первый фильтр, пропускается через второй фильтр со скоростью, составляющей от 3 до 25 л/ч, предпочтительно со скоростью, составляющей от 3 до 22 л/ч; предпочтительнее со скоростью, составляющей от 3 до 15 л/ч, или предпочтительнее со скоростью, составляющей от 3 до 10 л/ч;(b) давление в течение стадии фильтрования (ίί) и давление в течение стадии наполнения (ίίί) поддерживается на уровне ниже 5,0 бар (0,5 МПа), или предпочтительно ниже 3,0 бар (0,3 МПа), или предпочтительнее ниже 2,0 бар (0,2 МПа); или(c) стадия фильтрования (ίί) включает фильтрование водного фармацевтического раствора через первый фильтр или через первый фильтр и второй фильтр, причем фильтрование осуществляется с использованием стерилизующего фильтра, размер пор которого составляет 0,2 мкм или менее, причем первый, второй или оба фильтра представляют собой стерилизующие фильтры, размер пор которых составляет 0,2 мкм или менее.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором:(a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 14°С, или предпочтительно от 0 до 12°С, или предпочтительно от 2 до 12°С, или предпочтительнее от 4 до 12°С или(b) температура водного фармацевтического раствора снижается до температуры, составляющей от 0 до 14°С, или предпочтительно от 0 до 12°С, или предпочтительно от 2 до 12°С, или предпочтительнее от 4 до 12°С.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, в котором:(a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 14°С или(b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры от 0 до 14°С.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, в котором:(a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 0 до 12°С или(b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры от 0 до 12°С.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, в котором:(a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 2 до 12°С или(b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры от 2 до 12°С.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором:(a) температура водного фармацевтического раствора составляет от 4 до 12°С или(b) температуру водного фармацевтического раствора снижают до температуры между 4 и 12°С.
- 16. Способ по любому из пп.1-15, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 20 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
- 17. Способ по любому из пп.1-15, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, содержащий 40 мг/мл ацетата глатирамера и 40 мг/мл маннита.
- 18. Способ по п.16 или 17, в котором фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой:(ί) водный фармацевтический раствор, значение рН которого составляет от 5,5 до 7,0; или(ίί) водный фармацевтический препарат в подходящем контейнере представляет собой водный фармацевтический раствор, представляющий собой стерилизованный водный раствор, который был стерилизован посредством фильтрования и без воздействия на водный фармацевтический раствор нагреванием, химическими веществами или излучением.
- 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором в качестве подходящего контейнера используется- 18 028811шприц, флакон, ампула, картридж или капельница.
- 20. Способ по п.19, в котором в качестве подходящего контейнера используется шприц и данный шприц содержит 1 мл водного фармацевтического раствора.
- 21. Способ по любому из пп.1-18, где способ дополнительно включает стадию лиофилизации фильтрата после того, как им наполняется подходящий контейнер, таким образом, чтобы получить лиофилизированный порошок, содержащий ацетат глатирамера и маннит, в подходящем контейнере.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/608,126 US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-01-28 | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201500881A1 EA201500881A1 (ru) | 2016-07-29 |
EA028811B1 true EA028811B1 (ru) | 2018-01-31 |
Family
ID=54199060
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201691790A EA028484B1 (ru) | 2015-01-28 | 2015-09-21 | Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата |
EA201500881A EA028811B1 (ru) | 2015-01-28 | 2015-09-25 | Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит |
EA201791555A EA201791555A3 (ru) | 2015-01-28 | 2015-09-25 | Способ изготовления продукта, содержащего ацетат глатирамера |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201691790A EA028484B1 (ru) | 2015-01-28 | 2015-09-21 | Способ получения предварительно заполненного шприца, содержащего глатирамера ацетата |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201791555A EA201791555A3 (ru) | 2015-01-28 | 2015-09-25 | Способ изготовления продукта, содержащего ацетат глатирамера |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9155775B1 (ru) |
EP (3) | EP3113785A4 (ru) |
JP (2) | JP2018503627A (ru) |
KR (2) | KR101737295B1 (ru) |
CN (1) | CN107530394B (ru) |
AR (1) | AR102096A1 (ru) |
AU (4) | AU2015380381B2 (ru) |
BR (1) | BR112016023736A2 (ru) |
CA (2) | CA2945537C (ru) |
CL (1) | CL2016002607A1 (ru) |
CY (1) | CY1118826T1 (ru) |
DK (1) | DK3050556T3 (ru) |
EA (3) | EA028484B1 (ru) |
ES (1) | ES2584190T3 (ru) |
HK (1) | HK1225309B (ru) |
HR (1) | HRP20170625T1 (ru) |
HU (1) | HUE034059T2 (ru) |
IL (3) | IL247851A0 (ru) |
LT (1) | LT3050556T (ru) |
ME (1) | ME02721B (ru) |
MX (1) | MX352734B (ru) |
PE (1) | PE20170296A1 (ru) |
PL (1) | PL3050556T3 (ru) |
PT (1) | PT3050556T (ru) |
RS (1) | RS55959B1 (ru) |
RU (1) | RU2669769C2 (ru) |
SI (1) | SI3050556T1 (ru) |
UA (1) | UA116060C2 (ru) |
WO (1) | WO2016122722A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201606903B (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
NZ703122A (en) | 2010-10-11 | 2016-06-24 | Teva Pharma | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
EA201490749A1 (ru) | 2011-10-10 | 2014-09-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Однонуклеотидные полиморфизмы, полезные для прогнозирования клинической реакции на глатирамера ацетат |
NZ630421A (en) | 2012-10-10 | 2018-07-27 | Teva Pharma | Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate |
UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
CN107550853B (zh) * | 2016-06-30 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法 |
US10610104B2 (en) | 2016-12-07 | 2020-04-07 | Progenity, Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
BR112019017724A2 (pt) | 2017-03-26 | 2020-03-31 | Mapi Pharma Ltd. | Sistemas depot de glatiramer para tratar formas progressivas de esclerose múltipla |
US20200306516A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-10-01 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN112933210A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-06-11 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070054857A1 (en) * | 2004-09-09 | 2007-03-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
WO2014008400A2 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | 3-D Matrix, Inc. | Fill-finish process for peptide solutions |
WO2014128079A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL36670A (en) | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
FR2459619B1 (fr) | 1979-06-26 | 1983-07-29 | Agronomique Inst Nat Rech | Procede pour l'obtention a partir de lactoserum, d'un produit enrichi en alpha-lactalbumine et applications dudit procede |
US4350156A (en) | 1980-05-29 | 1982-09-21 | Japan Foundation For Artificial Organs | Method and apparatus for on-line filtration removal of macromolecules from a physiological fluid |
US4455256A (en) | 1981-05-05 | 1984-06-19 | The Regents Of The University Of California | Bone morphogenetic protein |
US5599309A (en) | 1993-03-24 | 1997-02-04 | Owen Mumford Limited | Injection devices |
IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
US5631347A (en) | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein |
DE19543737A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-05-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Ultrafiltration von Peptide oder Proteine enthaltender biologischer Matrices |
IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
WO2000005250A1 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers and peptides |
WO2000005249A2 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
EP1115743B1 (en) | 1998-09-25 | 2009-05-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
AU6281599A (en) | 1998-10-02 | 2000-04-26 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
CA2355400A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating gvhd and hvgd |
US7022663B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
IL150895A0 (en) | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Teva Pharma | Oral, nasal and pulmonary formulations of copolymer-1 |
US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
IL153236A0 (en) | 2000-06-05 | 2003-07-06 | Teva Pharma | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
DE10158009A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-05-28 | Begerow E Gmbh & Co | Verfahren zur Reduzierung der Gesamtkeimzahl in wäßrigen Dispersionen |
ES2349033T3 (es) | 2001-12-04 | 2010-12-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Procedimientos para la medida de la actividad del acetato de glatiramer. |
CA2411786C (en) | 2002-11-13 | 2009-01-27 | Brantford Chemicals Inc. | A process for the preparation of polypeptides from n-carboxyanhydrides of amino acids |
US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
WO2004064717A2 (en) | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases |
CA2518079A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
CA2525771A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis |
AU2004280158B2 (en) | 2003-07-18 | 2011-02-17 | Baxter International, Inc. | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US20050170004A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-08-04 | Vered Rosenberger | Nanoparticles for drug delivery |
WO2005063800A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Peptide synthesis using decanting filter |
AU2005218625A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and riluzole |
US7655221B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
US20060194725A1 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
WO2006029036A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
PL1799703T3 (pl) | 2004-09-09 | 2010-06-30 | Teva Pharma | Sposób wytwarzania mieszaniny polipeptydów stosując oczyszczony kwas bromowodorowy |
AR052321A1 (es) | 2004-10-29 | 2007-03-14 | Sandoz Ag | Procesos para la preparacion de un polipeptido |
US20060172942A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing polypeptide mixtures using hydrogenolysis |
US20100167983A1 (en) | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
EP1848415B1 (en) | 2005-02-17 | 2013-04-03 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
WO2006116602A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
US20070059798A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Alexander Gad | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
WO2007081975A2 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
WO2007146331A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
ES2338488T3 (es) | 2006-07-05 | 2010-05-07 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Proceso mejorado para la preparacion de copolimero-1. |
CN100569282C (zh) | 2006-10-13 | 2009-12-16 | 俞嘉林 | 注射用骨肽冻干剂及其制备方法 |
EP2381254B2 (en) | 2007-06-21 | 2017-07-19 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Copolymer assay |
CA2705046C (en) | 2007-07-31 | 2015-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation glatiramer acetate (copolymer-1) |
BRPI0819001A2 (pt) | 2007-11-28 | 2014-10-07 | Teva Pharma | "método para retardar o acesso de esclerose múltipla clinicamente defenitiva em um paciente correndo o risco de desenvolver clinicamente a esclerose múltipla definitiva, método para reduzir a progressão da atividade de doença monitorada por imagem latente de ressonância magnética (mri) em um paciente correndo o risco de desenvolver clinicamente a esclerose múltipla definitiva, método para reduzir a progressão dos sintomas de esclerose múltipla definitiva em um paciente, método para reduzir a freqüência de recidiva em um paciente que experimentou um ataque clínico simples sugestivo de esclerose múltipla e que tem pelo menos uma lesão sugestiva de esclerose múltipla, método para retardar a progressão para a esclerose múltipla clinicamente definitiva em um paciente que apresenta um primeiro evento clínico sugestivo de esclerose múltipla e pelo menos uma lesão sugestiva de esclerose múltipla, uso de acetato de glatiramer e acetato de glatiramer |
CA2723458C (en) | 2008-05-14 | 2014-01-28 | Otonomy, Inc. | Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders |
US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
US20110060279A1 (en) | 2009-07-15 | 2011-03-10 | Ayelet Altman | Reduced Volume Formulation of Glatiramer Acetate and Methods of Administration |
SI2949335T1 (sl) | 2009-08-20 | 2017-05-31 | Yeda Research & Development Company, Ltd. | Nizkofrekventna terapija z glatiramer acetatom |
ITMI20092069A1 (it) | 2009-11-25 | 2011-05-26 | Biofer Spa | Metodo per ottenere una miscela di fattori biologici isolati da colostro e miscela di fattori biologici attivi derivata da colostro. |
US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
NZ703122A (en) | 2010-10-11 | 2016-06-24 | Teva Pharma | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
RU2604521C2 (ru) | 2011-02-14 | 2016-12-10 | Юсв Прайвит Лимитед | Сополимер-1, способы его получения и аналитические методы |
US8575198B1 (en) * | 2011-09-07 | 2013-11-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | In-process control for the manufacture of glatiramer acetate |
EA201490749A1 (ru) | 2011-10-10 | 2014-09-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Однонуклеотидные полиморфизмы, полезные для прогнозирования клинической реакции на глатирамера ацетат |
NZ630421A (en) | 2012-10-10 | 2018-07-27 | Teva Pharma | Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate |
CN105228651A (zh) | 2013-01-04 | 2016-01-06 | 泰华制药工业有限公司 | 表征醋酸格拉替雷相关的药品 |
AR095372A1 (es) | 2013-03-12 | 2015-10-14 | Teva Pharma | Terapia de inducción con rituximab seguida por una terapia con acetato de glatiramer |
CN103169670B (zh) * | 2013-03-22 | 2016-07-06 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷微球及其制备方法 |
UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
-
2015
- 2015-01-28 US US14/608,126 patent/US9155775B1/en active Active
- 2015-09-21 CA CA2945537A patent/CA2945537C/en active Active
- 2015-09-21 PE PE2016001955A patent/PE20170296A1/es unknown
- 2015-09-21 EA EA201691790A patent/EA028484B1/ru unknown
- 2015-09-21 MX MX2016011219A patent/MX352734B/es active IP Right Grant
- 2015-09-21 WO PCT/US2015/051203 patent/WO2016122722A1/en active Application Filing
- 2015-09-21 CA CA2965890A patent/CA2965890A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-21 KR KR1020167028604A patent/KR101737295B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-21 UA UAA201610444A patent/UA116060C2/uk unknown
- 2015-09-21 EP EP15880609.1A patent/EP3113785A4/en not_active Withdrawn
- 2015-09-21 BR BR112016023736A patent/BR112016023736A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-21 US US15/510,156 patent/US20170312331A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-21 CN CN201580071551.XA patent/CN107530394B/zh active Active
- 2015-09-21 RU RU2017104222A patent/RU2669769C2/ru active
- 2015-09-21 AU AU2015380381A patent/AU2015380381B2/en active Active
- 2015-09-21 JP JP2017534813A patent/JP2018503627A/ja not_active Withdrawn
- 2015-09-21 KR KR1020177012458A patent/KR102268210B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-21 US US14/860,053 patent/US9763993B2/en active Active
- 2015-09-24 HU HUE15186721A patent/HUE034059T2/en unknown
- 2015-09-24 LT LTEP15186721.5T patent/LT3050556T/lt unknown
- 2015-09-24 PL PL15186721T patent/PL3050556T3/pl unknown
- 2015-09-24 EP EP17162112.1A patent/EP3238706A1/en not_active Withdrawn
- 2015-09-24 ES ES15186721.5T patent/ES2584190T3/es active Active
- 2015-09-24 RS RS20170439A patent/RS55959B1/sr unknown
- 2015-09-24 DK DK15186721.5T patent/DK3050556T3/en active
- 2015-09-24 SI SI201530058A patent/SI3050556T1/sl unknown
- 2015-09-24 PT PT151867215T patent/PT3050556T/pt unknown
- 2015-09-24 ME MEP-2017-103A patent/ME02721B/me unknown
- 2015-09-24 EP EP15186721.5A patent/EP3050556B1/en not_active Revoked
- 2015-09-25 EA EA201500881A patent/EA028811B1/ru unknown
- 2015-09-25 AR ARP150103103A patent/AR102096A1/es unknown
- 2015-09-25 EA EA201791555A patent/EA201791555A3/ru unknown
-
2016
- 2016-08-16 AU AU2016101453A patent/AU2016101453B4/en not_active Expired
- 2016-09-15 IL IL247851A patent/IL247851A0/en unknown
- 2016-10-07 ZA ZA2016/06903A patent/ZA201606903B/en unknown
- 2016-10-13 CL CL2016002607A patent/CL2016002607A1/es unknown
- 2016-12-01 HK HK16113726A patent/HK1225309B/zh unknown
- 2016-12-14 AU AU2016273881A patent/AU2016273881A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-28 US US15/471,765 patent/US20170196930A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-13 CY CY20171100442T patent/CY1118826T1/el unknown
- 2017-04-21 HR HRP20170625TT patent/HRP20170625T1/hr unknown
- 2017-09-18 US US15/707,378 patent/US20180000884A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-19 US US15/788,698 patent/US20180036363A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-23 AU AU2018200518A patent/AU2018200518A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-17 JP JP2018134124A patent/JP6592150B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-06 IL IL267152A patent/IL267152A/en unknown
-
2020
- 2020-09-24 IL IL277601A patent/IL277601B/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070054857A1 (en) * | 2004-09-09 | 2007-03-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof |
WO2014008400A2 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | 3-D Matrix, Inc. | Fill-finish process for peptide solutions |
WO2014128079A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Synthon B.V. | Glatiramer acetate multidose formulation |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA028811B1 (ru) | Способ изготовления фармацевтического препарата, содержащего ацетат глатирамера и маннит | |
EP2548594B1 (en) | Intrathecal baclofen pharmaceutical dosage forms and related delivery system | |
US20110269836A1 (en) | Intrathecal baclofen pharmaceutical dosage forms and related delivery system | |
CN102697708A (zh) | 盐酸罗哌卡因注射液及其制剂工艺 | |
CN102525893A (zh) | 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
NZ724875B2 (en) | Process for manufacturing glatiramer acetate product | |
US20210386759A1 (en) | Compositions and methods for post-operative ocular care | |
CN101596168A (zh) | 腰麻专用局麻药-葡萄糖冻干粉针剂及制备方法及其包装方法 | |
RU2184533C1 (ru) | Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека | |
RU2605824C1 (ru) | Раствор для внутривенного и внутримышечного введения на основе бромдигидрохлорфенилбензодиазепина и способ его получения | |
EP3192509B1 (en) | Remifentanil injection | |
Mukhamadieva et al. | STUDY OF THE SHELF LIFE OF THE “METRONIDAZOLE” INFUSION SOLUTION | |
RU2157238C1 (ru) | Способ приготовления препарата пенсулин ср раствора инсулина для картриджа | |
RU2157698C1 (ru) | Способ приготовления препарата пенсулин сс суспензии инсулина для картриджа |