CN112933210A - 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 - Google Patents
一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112933210A CN112933210A CN201911265507.9A CN201911265507A CN112933210A CN 112933210 A CN112933210 A CN 112933210A CN 201911265507 A CN201911265507 A CN 201911265507A CN 112933210 A CN112933210 A CN 112933210A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cetrorelix
- freeze
- mannitol
- filtration
- dissolving
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 title claims abstract description 97
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 claims abstract description 96
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 46
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 45
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 14
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 14
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 14
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 13
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 11
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010068042 Premature ovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010579 uterine corpus leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤：制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；将上述溶液温度控制在0‑15℃；过滤；分装至容器，冻干。甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值为3.1‑5.6。低温过滤的除菌过滤方式解决了室温过滤下过滤难和含量损失的缺点，中间体药液pH值的提高，说明醋酸用量的减少，可以明显避免粉饼在升华作用下被抽高，避免粉饼远离瓶底，造成产品不合格；同时避免由于醋酸存在过多，其在升华过程中带走活性成分，导致冻干前后含量损失。最终采用目前的冻干工艺条件下，产品质量显著提升，产品收率显著提高，批间差异显著降低，非常有利于商业化生产出质量优良的产品。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法。
背景技术
西曲瑞克(Cetrorelix)是德国AstaMedica公司开发的一种LHRH拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，防止提前排卵，从而帮助受孕。注射用醋酸西曲瑞克由Merck Serono于1999年8月在德国首次上市，2000年FDA批准在美国上市销售。在临床上主要作为辅助生殖用药，控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。
西曲瑞克通过三种作用机制来预防、缓解以及治疗疾病：通过下丘脑-垂体-性腺途径抑制依赖性激素的分泌；抑制肿瘤细胞增殖和转移的机制；诱导癌细胞凋亡的机制。研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。随着抑制癌细胞机理的深入研究和大量临床试验，西曲瑞克必将成为一种应用广泛的治癌药物，具有光明的应用前景。
西曲瑞克为醋酸盐的带末端酰胺基团的十肽，其水溶液并不稳定，并不能使用终端灭菌的条件，因此生产上采用无菌过滤的方法，最终制备成冻干粉针。
加拿大专利CA2115943公开了寡肽，尤其带末端酰胺官能团的寡肽倾向于形成凝胶。在中间体药液无菌过滤工艺时，过滤器中凝胶的形成会增加溶液的粘度，从而阻碍过滤步骤。为了克服了无菌过滤过滤困难和含量损失的问题，发现醋酸酸化后效果良好。因此，在注射用醋酸西曲瑞克商业化生产中，将西曲瑞克溶于30％v/v的醋酸溶液中，用注射用水进一步稀释，并加入甘露醇溶解，药液除菌过滤，无菌药液分装到西林瓶中冻干。
中国专利CN94101378.2记载了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其技术方案是：对西曲瑞克用30％v/v的醋酸溶解，并转移到水中，用注射用水稀释，加入甘露醇溶解，药液无菌过滤，分装到西林瓶并冷冻干燥。该技术主要解决了过滤难和含量损失的问题。
参考中国专利CN94101378.2的方法，醋酸西曲瑞克溶解方式为：采用30％v/v的醋酸进行溶解，在冻干前溶液中含有大量的醋酸(3％)，此种溶解方式溶解速度快，溶解效果好。在使用醋酸进行溶解醋酸西曲瑞克时，中间体溶液中会存在大量的醋酸。但是由于存在大量的醋酸溶液，导致在冻干的一次干燥过程中，大量的醋酸和水升华，导致冻干粉饼上升，远离瓶底，检测粉饼抽离瓶底的注射用醋酸西曲瑞克，其有关物质不合格且稳定性较差，批次内产品质量参差不齐，批间产品质量差异较大，成品收率低。
因此本发明人提供一种在西曲瑞克溶解过程中少加入甚至不加入醋酸的配液方式，过滤期间采用低温过滤(0-15℃)。在试验中意外发现这种低温过滤方式使得醋酸西曲瑞克中间体药液在过滤期间不存在任何困难，活性成分的含量无过滤损失，且总是符合中间体质量标准(90％～110％)，同时过滤速度又能确保满意的生产程序；同时中间体药液醋酸用量的减少，可以明显避免粉饼在升华作用下被抽高，避免粉饼远离瓶底，造成产品不合格；同时避免由于醋酸存在过多，其在升华过程中带走活性成分，导致冻干前后含量损失。最终采用目前的冻干工艺条件下，产品质量显著提升，产品收率显著提高，非常有利于商业化生产。
发明内容
为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法。配液工艺少加醋酸甚至不加醋酸，除菌过滤阶段采用低温过滤(0～15℃)来避免室温除菌过滤难和含量损失的缺点，提高商业化产品的收率、减少批间差异、提高制剂成品质量稳定性。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；
(2)将上述溶液温度控制在0-15℃；
(3)过滤；
(4)分装至容器，冻干。
进一步地，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液为甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液或甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液；
所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值为3.1-5.6。
进一步地，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克用处方量30％～90％(v/v)的注射用水溶解，制成醋酸西曲瑞克水溶液，再加入甘露醇溶解混匀，继续添加注射用水定容至处方量的总重量，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液。
进一步地，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克加少量的30％醋酸溶液溶解，并用处方量30％～90％(v/v)的注射用水稀释，再加入甘露醇溶解，用注射用水定容至处方量的总重量，使含醋酸的终浓度为0％～0.3％(v/v)，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。
进一步地，所述过滤采用除菌过滤器过滤。
进一步地，冻干得到冻干粉针。
本发明的有益效果是：低温过滤的除菌过滤方式解决了室温过滤下过滤难和含量损失的缺点，中间体药液pH值的提高，说明醋酸用量的减少，可以明显避免粉饼在升华作用下被抽高，避免粉饼远离瓶底，造成产品不合格；同时避免由于醋酸存在过多，其在升华过程中带走活性成分，导致冻干前后含量损失。最终采用目前的冻干工艺条件下，产品质量显著提升，产品收率显著提高，批间差异显著降低，非常有利于商业化生产出质量优良的产品。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的实施，不用于对本发明技术方案的限定。
以下实施例采用的冻干工艺为：将半加塞的西林瓶装入冻干机中，在-40℃条件下进行冷冻，保温2～3小时后，从板温-40℃升到25℃进行一次干燥，二次干燥大约在25℃完成。冻干结束后，填充氮气，压塞，轧盖，得到冻干产品。
实施例1:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于500ml注射用水中；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度25℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例2:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于300ml注射用水中；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度15℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例3:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于900ml注射用水中；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度10℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例4:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于500ml注射用水中；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度5℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例5:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于500ml注射用水中；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度0℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例6:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 30％醋酸溶液 | 9g | pH值调节剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于9g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度25℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例7:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 30％醋酸溶液 | 9g | pH值调节剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于6g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度10℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例8:注射用醋酸西曲瑞克
1)将250mg西曲瑞克溶解于6g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度25℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例9:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 30％醋酸溶液 | 6g | pH值调节剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于6g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度5℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
实施例10:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 30％醋酸溶液 | 3g | pH值调节剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于3g30％醋酸溶液中，用300～900ml注射用水稀释；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度8℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
对比例11:注射用醋酸西曲瑞克
| 处方组分 | 用量 | 作用 |
| 西曲瑞克 | 250mg | 活性成分 |
| 甘露醇 | 54.8g | 赋形剂、冻干保护剂 |
| 30％醋酸溶液 | 100g | pH值调节剂 |
| 加注射用水至 | 1000ml | 溶剂 |
1)将250mg西曲瑞克溶解于100g30％醋酸溶液中，用300～850ml注射用水稀释；
2)将54.8g甘露醇溶解于1)中西曲瑞克水溶液中，搅拌溶解；
3)定容至处方量的总重量，测定pH值；
4)药液恒温保护，维持温度25℃；
5)用0.45μm+0.2μm的聚醚砜囊式过滤器除菌过滤，压力控制在0.5bar～2.0bar。
6)分装至2ml西林瓶，冻干，即得。
测试结果如下：
过滤试验数据
以上结果显示：
1)药液pH值在3.1～5.6时室温下除菌过滤，过滤不顺利，过滤速度明显较慢，过滤时间明显延长，除菌过滤过程有活性物质被截留在滤膜上，造成含量损失；同时过滤时间延长至4.0h以上，药液也无法全部除菌过滤完成。
2)药液pH值在3.1～5.6时低温下除菌过滤(0～15℃)，除菌过滤过程无异常，药液都在20min之内被全部过滤完成，过滤前后无活性成分损失，该除菌过滤工艺适合商业化放大生产。
冻干成品试验数据
以上结果显示：
1)药液pH值在3.1～5.6时室温下除菌过滤，除菌过滤过程有活性物质被截留在滤膜上，造成中间体药液含量损失，从而造成最终成品含量损失(低于95.0％)。
2)药液pH值在3.1～5.6时低温下除菌过滤(0～15℃)，除菌过滤过程无活性成分损失，中间体药液含量正常，成品含量正常。
3)在相同冻干工艺条件下，中间体药液pH值越低，冻干过程中造成的活性成分损失越高，当pH值为2.5时，活性成分损失达到4.2％，可能造成产品含量不合格(低于95.0％)。在相同冻干工艺条件下，中间体药液pH值越高，冻干外观合格品收率也越高。
60℃影响因素试验数据
以上结果显示：
中间体药液pH值在2.5～5.6制备的制剂成品pH值在4.1～5.7之间，各实施例制剂成品有关物质无显著性差异，说明采用低温过滤的样品与加入大量醋酸室温过滤的样品在杂质水平上相当。
从上述结果显示，通过采用新的低温除菌过滤的工艺，其成品的质量稳定性优良，且收率更高，有利于商业化的生产。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，不是全部的实施方式，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。
Claims (6)
1.一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；
(2)将上述溶液温度控制在0-15℃；
(3)过滤；
(4)分装至容器，冻干。
2.根据权利要求1所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液为甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液或甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液；
所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值为3.1-5.6。
3.根据权利要求2所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克用处方量30％～90％(v/v)的注射用水溶解，再加入甘露醇溶解混匀，继续添加注射用水至处方量的总重量，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液。
4.根据权利要求2所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克加少量的30％醋酸溶液溶解，并用处方量30％～90％(v/v)的注射用水稀释，再加入甘露醇溶解，用注射用水定容至处方量的总重量，使含醋酸的终浓度为0％～0.3％(v/v)，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。
5.根据权利要求1所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述过滤采用除菌过滤器过滤。
6.根据权利要求1所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，冻干得到冻干粉针。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911265507.9A CN112933210A (zh) | 2019-12-11 | 2019-12-11 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911265507.9A CN112933210A (zh) | 2019-12-11 | 2019-12-11 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112933210A true CN112933210A (zh) | 2021-06-11 |
Family
ID=76226412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911265507.9A Pending CN112933210A (zh) | 2019-12-11 | 2019-12-11 | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112933210A (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102423484A (zh) * | 2011-11-23 | 2012-04-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
| CN103315966A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 |
| US20130303464A1 (en) * | 2010-12-06 | 2013-11-14 | Astron Research Limited | Stable ready-to-use cetrorelix injection |
| CN104610433A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 泰州施美康多肽药物技术有限公司 | 一种西曲瑞克的制备方法 |
| CN104861042A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-08-26 | 合肥国肽生物科技有限公司 | 特异性微波合成制备醋酸西曲瑞克的方法 |
| US9155775B1 (en) * | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN105440109A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-03-30 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN106188218A (zh) * | 2016-07-14 | 2016-12-07 | 江苏诺泰生物制药股份有限公司 | 一种提高多肽原料药稳定性的方法 |
-
2019
- 2019-12-11 CN CN201911265507.9A patent/CN112933210A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130303464A1 (en) * | 2010-12-06 | 2013-11-14 | Astron Research Limited | Stable ready-to-use cetrorelix injection |
| CN102423484A (zh) * | 2011-11-23 | 2012-04-25 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
| CN103315966A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-25 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种注射用醋酸卡泊芬净药物组合物及其制备方法 |
| US9155775B1 (en) * | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN104610433A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 泰州施美康多肽药物技术有限公司 | 一种西曲瑞克的制备方法 |
| CN104861042A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-08-26 | 合肥国肽生物科技有限公司 | 特异性微波合成制备醋酸西曲瑞克的方法 |
| CN105440109A (zh) * | 2015-11-26 | 2016-03-30 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN106188218A (zh) * | 2016-07-14 | 2016-12-07 | 江苏诺泰生物制药股份有限公司 | 一种提高多肽原料药稳定性的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GERRIT S. ZIJLSTRA等: "The role of particle engineering in relation to formulation and de-agglomeration principle in the development of a dry powder formulation for inhalation of cetrorelix", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105434373B (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| CN104490795B (zh) | 一种含缩宫素药物组合物的注射剂及其制备方法 | |
| CN101700233B (zh) | 一种戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN101703484A (zh) | 一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂的制备方法 | |
| WO2022178737A1 (zh) | 一种稳定利拉鲁肽药物制剂的处理方法 | |
| CN106943587B (zh) | 一种注射用达托霉素冻干粉针及其制备工艺 | |
| CN104721155A (zh) | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 | |
| CN102423484B (zh) | 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 | |
| CN102293756A (zh) | 一种尿促性素冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN110464846A (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
| CN108309944B (zh) | 注射用泮托拉唑钠及其制备方法 | |
| CN102784382A (zh) | 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN112933210A (zh) | 一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法 | |
| WO2016045530A1 (zh) | 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针 | |
| CN101199527B (zh) | 一种拉呋替丁冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN113616775B (zh) | 一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法 | |
| CN107661298B (zh) | 一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺 | |
| CN114159396A (zh) | 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN106692081B (zh) | 一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及制备方法 | |
| CN104434821B (zh) | 一种注射用甲磺酸加贝酯组合物及其制备方法 | |
| CN109044969B (zh) | 一种紫杉醇注射液的制备方法 | |
| CN102813631B (zh) | 一种制备甲磺酸酚妥拉明冻干粉针剂的方法 | |
| CN103655489A (zh) | 盐酸表柔比星药物组合物及制备方法 | |
| CN102342920B (zh) | 含醋酸丙氨瑞林药物组合物及其制备方法 | |
| CN113797170A (zh) | 一种注射用氟尿嘧啶冻干剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210611 |