CN102423484A - 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法，采用以下方法制备获得：(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，过滤；(2)将步骤（1）的溶液分装至容器，分步降温；第一阶段，以降温速率不大于3℃/min，将板层温度降至-25℃--40℃，并保温，保温时间不低于1小时；第二阶段，继续降温至-40℃或以下，保温时间不低于1小时；(3)干燥得冻干药物组合物。通过该方法制备获得药物组合物具有稳定性好，经过长时间保存依然具有确切疗效的优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽类药物组合物及其制备方法，尤其涉及西曲瑞克冻干的药物组合物及其制备方法。
背景技术
西曲瑞克是德国ASTA MEDICA公司研制的一种促性腺激素释放激素(LHRH)拈抗剂，能控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。主要用于对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。在临床试验中，本品通常与人绝经期促性腺激素(HMG)联合使用。本品通常与重组人促卵泡激素(r-hFSH)联合使用的有限经验表明，其疗效与前者相似。
本品目前还在进行用于良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位和前列腺癌以及对性激素敏感的肿瘤的临床试验。研究表明，西曲瑞克，对卵巢癌、前列腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合症有预防和改善作用。
西曲瑞克在临床上有很好的应用前景，具有很高的开发价值。
中国专利CN94101378.2记载了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其技术方案是：对西曲瑞克用乙酸溶解，并转移到水中，用注射用水稀释，加入甘露醇，溶液过滤分装，并冷冻干燥。该技术主要解决了过滤难和含量损失的问题，实践证明该技术不能制备稳定的曲瑞克冻干药物组合物。现已上市的注射用醋酸西曲瑞克冻干药物组合物是粉针剂，商品名为思则
其稳定性不理想。现上市的注射用醋酸西曲瑞克在长期存放、加速试验中其稳定性差，有关物质大幅度增加，因而美国FDA要求其贮藏温度为2-8℃。
在研究西曲瑞克冻干药物组合物时，提高西曲瑞克冻干药物组合物稳定性是需要研究，而其具有现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种含西曲瑞克为活性成分的稳定的药物组合物，尤其是冻干粉针剂。
本发明的目的是提供一种含西曲瑞克为活性成分的药物组合物的制备方法，尤其是冻干粉针剂的制备方法。通过该方法制备获得药物组合物具有稳定性好，经过长时间保存依然具有确切疗效的优势。
通过本发明的西曲瑞克药物组合物，以及通过本发明的制备方法获得的西曲瑞克药物组合物可以在室温下长期放置，比现有技术的注射用醋酸西曲瑞克更加稳定。
本发明提供一种稳定的西曲瑞克药物组合物的制备方法，其包含以下步骤：
(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，过滤；其中“甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液”可以是甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液，也可以是甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。其通过以下步骤：溶解西曲瑞克，加入注射用水混匀，再加入甘露醇溶解混匀，继续添加注射用水至总体积，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液。西曲瑞克用乙酸溶解，用注射用水稀释，加入甘露醇溶解，用注射用水定容，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。根据实际需要(不是必须的)，可以稀释西曲瑞克溶液得到所需要的浓度，其方法很多，比如采用定容至总体积的方法。其中的“过滤”可以采用无菌滤膜过滤，比如0.2μm的滤膜过滤。
(2)将步骤(1)的溶液分装至容器，分步降温；其中所述的“分步降温”是指：
第一阶段，以降温速率不大于3℃/min，将板层温度降至-25℃--40℃，保温，保温时间不低于1小时，得到西曲瑞克溶液冻结体，当保温时间大于1小时均可实现本发明的目的，从生产效率考量，控制在2小时以内为宜。优选板层温度在1℃/min降温至-37℃，并保温1.5小时。
第二阶段，继续降温至温度为-40℃或以下，保温时间不低于1小时，保温时间大于1小时均可实现本发明目的，从生产效率考量，保温1-4小时为宜，优选保温3小时。其中，分装过程，可以根据实际需要，根据药品的规格进行定量分装；分装的容器可以是常用的药用容器，比如管制瓶、安剖瓶等。
(3)干燥得冻干药物组合物。药物组合物优选粉针剂，即冻干粉针剂。其中“干燥”的可为本领域冷冻干燥的常规方法和步骤，最佳的操作方案为：先抽真空，启动升温，至产品干燥。
本发明中，步骤(1)的目的是让西曲瑞克溶解，形成均质的、粘度低的溶液体系。
步骤(2)中，申请人意外的发现，采用分步降温的方法可以获得稳定的药物组合物，第一阶段的降温速度、控温点及保温时间皆为关键点。研究发现，降温过快，控温点太低、保温时间太短，直接导致西曲瑞克制剂的稳定性下降。为了工业效率的考量，降温时间不宜超过5小时，否则效率的低下，如果超过5小时不会对技术效果产生影响，即降温速率可以很低，为了实现与生产效率的平衡，应该选择降温时长不超过5小时的降温速率；同理保温时间不宜超过2小时。第二阶段，温度高于-40℃，或者保温时间小于1小时，药物组合物会出现萎缩现象；出于工业效率的考量保温时间不宜超过4小时。
同时申请人意外的发现，采用分步降温的方法后，干燥温度选择较高温度进行干燥，不但没有影响产品质量，还缩短了干燥时间，降低生产成本。
本发明的冻干药物组合物稳定好，可以在室温下保存，避免了在贮藏温度为2-8℃的苛刻储存条件，方便运输，有利于保持药物的疗效和利于用药安全。本发明的冻干方法工艺简单、易控，适宜标准化工业生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1
处方(1000支用量)
按处方量 称取原辅料，用30％醋酸溶液溶解西曲瑞克，加入注射用水混匀。再加入甘露醇溶解混匀，继续添加注射用至总体积。0.2μm过滤，以1.0ml/支分装。
以0.5℃/min板层温度降至-25℃，保温2小时。然后继续降温，让制品降至-40℃以下，保温3小时。开启真空，开始升温，至产品完全干燥。
实施例2
处方(1000支用量)
按处方量称取原辅料，用30％醋酸溶液溶解西曲瑞克，加入注射用水混匀，再加入甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2μm过滤，以1.0ml/支分装。
以1℃/min将板层温度降至-40℃，保温1.5小时。然后继续降温，让制品降至-40℃以下，保温2小时。开启真空，开始升温，至产品完全干燥。
实施例3
处方(1000支用量)
以1℃/min将板层温度降至-37℃，保温1.5小时。然后继续降温，让制品降至-40℃以下，保温2小时。开启真空，开始升温，至产品完全干燥。
实施例4
处方(1000支用量)
按处方量称取原辅料，用30％醋酸溶液溶解西曲瑞克，加入注射用水混匀。再加入甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2μm过滤，以1.0ml/支分装。
以0.5℃/min将板层温度降至-36℃，保温1.5小时。然后继续降温，让制品降至-40℃以下，保温3.5小时。开启真空，开始升温，至产品完全干燥。
实施例5
处方(1000支用量)
按处方量称取原辅料，用注射用水溶解西曲瑞克，加入注射用水混匀。再加入甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2μm过滤，以1.0ml/支分装。
以0.6℃/min将板层温度降至-40℃，保温1小时。然后继续降温，让制品降至-40℃以下，保温2小时。开启真空，开始升温，至产品完全干燥。
实施例6
处方(1000支用量)
按处方量称取原辅料，用30％醋酸溶液溶解西曲瑞克，加入注射用水混匀。再加入甘露醇溶解混匀。继续添加注射用水至总体积。0.2μm过滤，以1.0ml/支分装。
以3.5℃/min内降至-40℃以下，保温3.5小时。开启真空，开始升温，至产品完全干燥。
40℃加速试验稳定性数据
实施例6是以3.5℃/min至-40℃以下的冻干工艺制备的西曲瑞克制剂，其有关物质大幅度，加速6月后单杂增加至2.0％，总杂增加至3.3％。
现有的上市品种加速6月后单杂增加至2.5％，总杂增加至3.7％。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5是采用本发明的冻干工艺制备的西曲瑞克制剂，其稳定性好，加速试验结果是有关物质变化小，明显优于现有的上市品种。
Claims (10)
1.一种稳定的西曲瑞克药物组合物，其特征在于，采用以下方法制备获得：
制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，过滤；
将步骤（1）的溶液分装至容器，分步降温；第一阶段，以降温速率不大于3℃/min，将板层温度降至-25℃- -40℃，并保温，保温时间不低于1小时；第二阶段，继续降温至-40℃或以下，保温时间不低于1小时；
干燥得冻干药物组合物。
2.如权利要求1所述的稳定的西曲瑞克药物组合物，其特征在于：冻干药物组合物为冻干粉针。
3.如权利要求1或2所述的稳定的西曲瑞克药物组合物，其特征在于：
步骤（2）分步降温：第一阶段，以降温速率不大于3℃/min，降温至-25℃- -40℃，并保温1-2小时。
4.如权利要求1或2所述的稳定的西曲瑞克药物组合物，其特征在于：
步骤（2）分步降温：第二阶段，保温1-4小时。
5.如权利要求4所述的稳定的西曲瑞克药物组合物，其特征在于：
步骤（2）分步降温；第二阶段，保温3小时。
6.一种稳定的西曲瑞克药物组合物制备方法，其特征在于包含以下步骤：
制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液，过滤；
将步骤（1）的溶液分装至容器，分步降温；第一阶段，以降温速率不大于3℃/min，将板层温度降至-25℃- -40℃；第二阶段，继续降温至-40℃或以下，保温不低于1小时；
干燥得冻干药物组合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）分步降温；第一阶段，降温时间1-3小时，并保温1-2小时。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）分步降温：第二阶段，保温1-4小时。
9.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：冻干药物组合物为冻干粉针。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：冻干药物组合物为冻干粉针。
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