CN105362238A - 一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：依诺肝素钠20份，支架剂1～2份。本发明还提供了所述依诺肝素钠注射制剂的工业化生产方法。本发明依诺肝素注射制剂的稳定性、临床安全性好，制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法，属药物制剂领域。
背景技术
依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，系由猪小肠粘膜提取的肝素经苄基酯化后，碱降解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐，为多糖混合物，平均分子量4500道尔顿左右。依诺肝素钠主要用作抗凝血剂用于预防和治疗深静脉血栓或肺栓塞，其用法为皮下注射。依诺肝素钠的主要作用机制是通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对Xa因子和凝血酶(IIa因子)的抑制作用。与普通肝素相比，依诺肝素钠具有抗血栓作用强，出血危险小，生物利用度高，半衰期长和使用方便等优点，因此在临床上使用量远大于普通肝素。
依诺肝素钠分子结构中有不饱和半缩醛结构，该化合物在水溶液中对热和氧化剂极不稳定，导致依诺肝素钠注射液在放置过程中易发生变质，如pH显著降低、颜色发生显著变化、生物效价明显降低等质量问题。
专利CN102085178A和CN104013570A针对依诺肝素钠结构中的半缩醛结构对热和氧化剂极不稳定的问题，采用加入抗氧剂、氮气保护和调节制剂的pH值来提高制剂的稳定性，但上述方案在实际生产过程中并不能充分改善产品的稳定性，且实际操作繁琐，给生产带来不便。因此，寻找一种对热、氧稳定且适用于工业化大生产的依诺肝素钠注射剂具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种依诺肝素注射制剂及其工业化生产方法。
本发明提供了一种依诺肝素注射制剂，它是由下述重量配比的原料制备而成：
依诺肝素钠20份，支架剂1～2份。
其中，所述的支架剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟乙基淀粉、山梨醇中的一种或两种以上的混合。
优选地，所述的支架剂为甘露醇。
优选地，本发明依诺肝素注射制剂是由下述重量配比的原料制备而成：
依诺肝素钠20份，甘露醇1份。
本发明还提供了所述注射制剂的工业化生产方法，包括下述步骤：
a.取注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入处方量的依诺肝素钠和甘露醇，搅拌使充分溶解，pH控制在6.0-7.0；
b.再次加注射用水，搅拌30min，加入0.05％w/v药用炭，60℃以下吸附10min后，药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；其中，步骤a和步骤b中加入注射用水的质量比为4:1；
c.步骤b稀配罐中的的滤液经检查合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装；
d.步骤c储备罐中的滤液经冷冻干燥后密封即得本发明依诺肝素钠注射制剂。
其中，所述的冷冻干燥步骤采用二次升温冻干，操作步骤如下：
(1)预冻阶段：冻干机隔板温度为-40℃～-55℃，保温3-8h，保温结束前0.5-2h停止对隔板制冷，控制真空度至5-30pa；
(2)一次干燥阶段：隔板升温至-25℃～-15℃时间为1.5-3h，保温1-3h，隔板升温至-5℃～-15℃时间为0.5-3h，保温2-5h，隔板升温至0℃-5℃时间为0.5-3h，保温1-4h；
(3)二次干燥阶段：隔板升温至10℃-20℃时间为0.5-1h，保温1h-3h，隔板升温至20-25℃，保温2h-4h，冻干结束时真空度为5-25pa。
优选地，所述的冷冻干燥步骤如下：
预冻阶段，冻干机隔板温度为-40℃，保温3h，保温结束前0.5h停止对隔板制冷，控制真空度至5pa；一次干燥阶段，隔板升温至-15℃时间为1.5h，保温1h，隔板升温至-5℃时间为0.5h，保温2h，隔板升温至0℃时间为0.5h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至10℃时间为0.5h，保温1h，隔板升温至20℃，保温2h，冻干结束时真空度为5pa；或
预冻阶段，冻干机隔板温度为-45℃，保温3h，保温结束前0.5h停止对隔板制冷；一次干燥阶段，控制真空度至30pa，隔板升温至-15℃时间为，2h，保温5h，隔板升温至-5℃时间为0.5h，保温2h，隔板升温至0℃时间为0.5h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至10℃时间为0.5h，保温1h，隔板升温至20℃，保温2h，冻干结束时真空度为5pa；或
预冻阶段，冻干机隔板温度为-55℃，保温8h，保温结束前2h停止对隔板制冷，控制真空度至30pa；一次干燥阶段，隔板升温至-25℃时间为3h，保温3h，隔板升温至-15℃时间为3h，保温5h，隔板升温至5℃时间为3h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至20℃时间为1h，保温3h，隔板升温至25℃，保温4h，冻干结束时真空度为25pa。
进一步优选地，所述的冷冻干燥步骤如下：
预冻阶段，冻干机隔板温度为-40℃，保温3h，保温结束前0.5h停止对隔板制冷，控制真空度至5pa；一次干燥阶段，隔板升温至-15℃时间为1.5h，保温1h，隔板升温至-5℃时间为0.5h，保温2h，隔板升温至0℃时间为0.5h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至10℃时间为0.5h，保温1h，隔板升温至20℃，保温2h，冻干结束时真空度为5pa。
其中，所述a步骤采用氢氧化钠或盐酸调节pH值。
其中，所述的包装材料为中性硼硅玻璃管制注射剂瓶和覆聚四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
本发明依诺肝素注射制剂在特定温度和压力程序的冷冻干燥工艺条件下制备而成，注射制剂未使用时，依诺肝素钠以固体形式存放于专用容器中，避免依诺肝素钠与水和氧气的接触，有效提高药物的稳定性；使用时，向容器中加入溶液快速配制出满足注射要求的依诺肝素钠注射液，使用方便。本发明依诺肝素钠注射制剂不需加入稳定剂，避免了稳定剂本身存在的杂质，提高了药物的安全性。较之现有的依诺肝素钠注射液，本发明依诺肝素钠注射制剂对热和氧具有更优越的稳定性。本发明依诺肝素钠注射制剂的稳定性、临床安全性好，制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
具体实施方式
实施例中的制剂处方均采用统一制剂处方，具体组成为：依诺肝素钠800g，甘露醇40g，活性炭4g，将注射用水加至8000ml，制成20000支。包装容器均采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶和覆聚四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞，制剂规格为4000AXaIU。
实施例中使用的关键设备包括配料罐(40L)、稀配罐(40L)、灌装加塞机(KHG12)、冻干机(LYO-30CIP)和高速轧盖机(KYG400)。
实施例1本发明依诺肝素注射制剂的制备
制剂处方：依诺肝素钠800g、甘露醇40g、活性炭4g、将注射用水加至8000ml
制备方法：1)取80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5.0％的氢氧化钠或盐酸调整pH值为6.0-7.0；2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入药用炭，60℃以下吸附10分钟；3)药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查中间产品；5)检测合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装。6)冷冻干燥后真空压塞密封即得注射用依诺肝素钠。冷冻干燥程序如下：
所得的无菌冻干制剂性状为白色疏松块状物，成型好，复溶后溶液澄清度小于1号浊度标准液。
实施例2本发明依诺肝素注射制剂的制备
制剂处方：依诺肝素钠800g、甘露醇40g、活性炭4g、将注射用水加至8000ml
制备方法：1)取80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5.0％的氢氧化钠或盐酸调整pH值为6.0-7.0；2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入药用炭，60℃以下吸附10分钟；3)药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查中间产品；5)检测合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装。6)冷冻干燥后真空压塞密封即得注射用依诺肝素钠。冷冻干燥程序如下：
所得的无菌冻干制剂性状为白色疏松块状物，成型好，复溶后溶液澄清度小于1号浊度标准液。
实施例3本发明依诺肝素注射制剂的制备
制剂处方：依诺肝素钠800g、甘露醇40g、活性炭4g、将注射用水加至8000ml
制备方法：1)取80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5.0％的氢氧化钠或盐酸调整pH值为6.0-7.0；2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入药用炭，60℃以下吸附10分钟；3)药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查中间产品；5)检测合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装。6)冷冻干燥后真空压塞密封即得注射用依诺肝素钠。
冷冻干燥程序如下：
所得的无菌冻干制剂性状为白色疏松块状物，成型好，复溶后溶液澄清度小于1号浊度标准液。
实施例4本发明依诺肝素注射制剂的制备
制剂处方：依诺肝素钠800g、甘露醇40g、活性炭4g、将注射用水加至8000ml
制备方法：1)取80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至40℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5.0％的氢氧化钠或盐酸调整pH值为6.0-7.0；2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入药用炭，40℃以下吸附10分钟；3)药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查中间产品；5)检测合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装。6)冷冻干燥后真空压塞密封即得注射用依诺肝素钠。冷冻干燥程序如下：
所得的无菌冻干制剂外观不饱满，成型差，复溶后溶液澄清度大于1号浊度标准液。
以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
实验例1本发明依诺肝素注射制剂的稳定性试验
1.实验样品：
样品1：按照实施例1制备；
样品2：按照实施例2制备；
样品3：按照实施例3制备；
对照组：按照下述方法制备：
1)取80％处方量的注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至40℃以下时，加入依诺肝素钠和甘露醇充分搅拌溶解，以5.0％的氢氧化钠或盐酸调整pH值为6.0-7.0；2)补加注射用水至全量，搅拌30min，按0.05％(w/v)的用量加入药用炭，40℃以下吸附10分钟；3)药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；4)取样检查中间产品；5)检测合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐，在氮气保护下进行灌装。6)密封即得依诺肝素钠注射液。
2.实验步骤：将样品1-3与对照组进行加速试验(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)，于3月和6月取样检测，并与0天样品进行比较。
3.实验结果，见表1和表2所示。
表1
“*”样品1、样品2和样品3性状检验时，先以0.4ml/瓶注射用水溶解后与对照组比较样品4成型性不符合要求，未开展稳定性对比研究
表2
“*”样品1、样品2和样品3性状检验时，先以0.4ml/瓶注射用水溶解后与对照组比较样品4成型性不符合要求，未开展稳定性对比研究
结果显示，存储一定时间后，本发明依诺肝素注射制剂的不溶性微粒低于对照组，表明本发明依诺肝素注射制剂的稳定性比相同制剂处方和制备工艺制备的依诺肝素注射液的稳定性及安全性更好。
综上，本发明依诺肝素注射制剂在特定温度和压力程序的冷冻干燥工艺条件下制备而成，与现有依诺肝素注射液相比，本发明制备的依诺肝素注射制剂对热和氧具有更优越的稳定性和临床安全性。本发明依诺肝素注射制剂的质量稳定，制备工艺简单、成本适宜，适用于工业化大生产。
Claims (10)
1.一种依诺肝素注射制剂，其特征在于，它是由下述重量配比的原料制备而成：
依诺肝素钠20份，支架剂1～2份。
2.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于：所述的支架剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟乙基淀粉、山梨醇中的一种或两种以上的混合。
3.根据权利要求2所述的注射制剂，其特征在于：所述的支架剂为甘露醇。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的注射制剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：
依诺肝素钠20份，甘露醇1份。
5.权利要求1-4任意一项所述的注射制剂的工业化生产方法，其特征在于：包括下述步骤：
a.取注射用水，煮沸后存留于配料罐中，待温度降低至60℃以下时，加入处方量的依诺肝素钠和甘露醇，搅拌使充分溶解，pH控制在6.0-7.0；
b.再次加注射用水，搅拌30min，加入0.05％w/v药用炭，60℃以下吸附10min后，药液经0.45μm滤芯粗滤脱炭，过滤液转入稀配罐；其中，步骤a和步骤b中加入注射用水的质量比为4:1；
c.步骤b稀配罐中的的滤液经检查合格后以0.22μm滤膜精滤至储备罐进行灌装；
d.步骤c储备罐中的滤液经冷冻干燥后密封即得本发明依诺肝素钠注射制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的冷冻干燥步骤，采用二次升温冻干，操作步骤如下：
(1)预冻阶段：冻干机隔板温度为-40℃～-55℃，保温3-8h，保温结束前0.5-2h停止对隔板制冷，控制真空度至5-30pa；
(2)一次干燥阶段：隔板升温至-25℃～-15℃时间为1.5-3h，保温1-3h，隔板升温至-5℃～-15℃时间为0.5-3h，保温2-5h，隔板升温至0℃-5℃时间为0.5-3h，保温1-4h；
(3)二次干燥阶段：隔板升温至10℃-20℃时间为0.5-1h，保温1h-3h，隔板升温至20-25℃，保温2-4h，冻干结束时真空度为5-25pa。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的冷冻干燥步骤如下：
预冻阶段，冻干机隔板温度为-40℃，保温3h，保温结束前0.5h停止对隔板制冷，控制真空度至5pa；一次干燥阶段，隔板升温至-15℃时间为1.5h，保温1h，隔板升温至-5℃时间为0.5h，保温2h，隔板升温至0℃时间为0.5h，
保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至10℃时间为0.5h，保温1h，隔板升温至20℃，保温2h，冻干结束时真空度为5pa；或
预冻阶段，冻干机隔板温度为-45℃，保温3h，保温结束前0.5h停止对隔板制冷；一次干燥阶段，控制真空度至30pa，隔板升温至-15℃时间为，2h，保温5h，隔板升温至-5℃时间为0.5h，保温2h，隔板升温至0℃时间为0.5h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至10℃时间为0.5h，保温1h，隔板升温至20℃，保温2h，冻干结束时真空度为5pa；或
预冻阶段，冻干机隔板温度为-55℃，保温8h，保温结束前2h停止对隔板制冷，控制真空度至30pa；一次干燥阶段，隔板升温至-25℃时间为3h，保温3h，隔板升温至-15℃时间为3h，保温5h，隔板升温至5℃时间为3h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至20℃时间为1h，保温3h，隔板升温至25℃，保温4h，冻干结束时真空度为25pa。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的冷冻干燥步骤如下：
预冻阶段，冻干机隔板温度为-40℃，保温3h，保温结束前0.5h停止对隔板制冷，控制真空度至5pa；一次干燥阶段，隔板升温至-15℃时间为1.5h，保温1h，隔板升温至-5℃时间为0.5h，保温2h，隔板升温至0℃时间为0.5h，保持1h；二次干燥阶段，隔板升温至10℃时间为0.5h，保温1h，隔板升温至20℃，保温2h，冻干结束时真空度为5pa。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述a步骤采用氢氧化钠或盐酸调节pH值。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的包装材料为中性硼硅玻璃管制注射剂瓶和覆聚四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
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