CN103386117A - 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低杂质含量的卡泊芬净药用组合物，以及公开了制备这种低杂质含量的卡泊芬净药用组合物的方法。本发明提供的卡泊芬净药用组合物具有良好的稳定性。

Description

一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。
背景技术
棘白菌素,又称棘球白素,是一类新型抗真菌药，属于乙酰六环类,为葡聚糖合成酶抑药用组合物,非竞争性地抑制真菌细胞壁的-β(1,3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖,是细胞壁的重要成分,它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。
卡泊芬净(caspofungin)是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，其结构如式I，
其具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两性霉素Ｂ或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无交叉耐药，对念珠菌分离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。
最早开发卡泊芬净制剂的是美国的默沙东公司，其卡泊芬净是以二醋酸盐的形式进行给药，已上市品商品名为“科赛斯”（Cancidas）。卡泊芬净的稳定性很差，极易发生降解，产生多种降解杂质，RRT（相对保留时间）1.35的降解杂质是其中主要的一种。为了保证用药的安全，默沙东的上市产品“科赛斯”的质量标准中对该杂质的限度规定为不超过0.2%。
美国专利US5952300和US6136783公开了一种含乙酸盐缓冲体系和赋形剂的卡泊芬净药用组合物，以及这种药用组合物在药学上的适应症。该专利公开了：卡泊芬净药用组合物因含有乙酸盐缓冲剂而不是酒石酸盐缓冲剂，而使该药用组合物稳定。然而其对组合物的稳定性情况和降解杂质情况未进行详细说明和限定。参考文献US2010137197公开了另一种更稳定的卡泊芬净药用组合物。该组合物因含有一种或多种玻璃化转变温度高于90℃的非还原性糖，以及pH5-7的乙酸盐缓冲体系而使该组合物更稳定，其稳定性明显好于US5952300和US6136783所公开的药用组合物。然而这篇参考文献中也没有公开对卡泊芬净的降解杂质RRT(相对保留时间)1.35进行说明与限定。降解杂质RRT1.35根据PDA（吸收光谱）图谱可知，其具有如图4所示的特征吸收峰。其与式I化合物的特征吸收峰相类似，式I化合物的特征吸收峰如图5所示。
参考文献US20090324635公开了一种不含杂质A（式II）的卡泊芬净，以及制备这种卡泊芬净的方法。参考文献US20090291996公开了一种不含杂质C0（式III）的卡泊芬净，以及制备这种卡泊芬净和其药用组合物的方法。这两篇专利也未对卡泊芬净的式II降解杂质和RRT1.35的降解杂质进行说明与分析，且其是针对原料药而言。参考文献US20090170753公开了另一种稳定的卡泊芬净药用组合物，其含有额外的用量低于0.3摩尔当量的卡泊芬净盐的pH调节剂和有效形成冻干饼状物的药学上可接受量的赋形剂，其认为所述的药用组合物因含有额外的较少量的乙酸盐pH调节剂而具有更好的稳定性。其对降解杂质CAF-42进行了测定，但未对RRT1.35的杂质说明与限定。中国专利CN102166186A公开了另一种更稳定的卡泊芬净注射制剂组合物，该组合物因含有山梨醇或山梨醇与其它赋形剂的混合物，而使稳定性表现更优。然而该配方的组合物在我们进行配方摸索的过程中曾经也进行过实验，发现该组合物的稳定性并不如人意，其稳定性要明显差于本专利公开的配方。
Figure BDA00003452384100031
活性药物成分中的杂质，如卡泊芬净中的杂质是人们所不期望的，这些杂质甚至有可能对患者产生安全性隐患。然而，要完全去除这些杂质是不现实的，因此，降低这些杂质的限度是药物制剂开发者的重点关注目标。
然而，现已公开的各药用组合物并不是最理想的配方，它们对卡泊芬净的RRT1.35降解杂质未进行有效的严格控制。因此有必要开发一种新的药用组合物及工艺，可以降低卡泊芬净的RRT1.35降解杂质HPLC含量，提高其安全性和稳定性，延长药品的保存期。
本发明人在前期进行了大量的试验，在卡泊芬净药用组合物的稳定性问题上取得了很大的进展。
本发明提供了一种低杂质，安全，稳定，可复制的冻干药用组合物，及其制备方法，可直接用于治疗/预防真菌感染。
发明内容
本发明提供一种包含式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中所述组合物中在以下HPLC条件下相对保留时间约为1.35的杂质的HPLC含量不超过0.10%；
Figure BDA00003452384100041
在一个具体实施方式中，所述组合物中相对保留时间约为1.35的杂质的HPLC含量不超过0.05%。
在另一实施方式中，式I所示化合物的药学上可接受的盐为有机酸的酸加成盐或其它形式的盐。
在另一实施方式中，所述药用组合物为冻干制剂。
在另一实施方式中，所述HPLC条件为：
高效液相色谱仪：WATERS2695-2998
分析柱：YMC-Pack ODS-A柱，规格:250×4.6mm，S-5um,1.2nm
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相：A:0.1%的高氯酸和0.075％的氯化钠溶液；
        B:乙腈；
梯度条件如下表所示：
时间（分钟） A％ B%
初始 65.5 34.5
14.5 65.5 34.5
35 50 50
45 35 65
50 20 80
52 20 80
53 65.5 34.5
66 65.5 34.5
流量为：1.45ml/min，调整色谱系统，使主峰保留时间为20min左右。
本发明还提供一种含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，其中所述组合物包含糖类保护剂和氨基酸。
在一个具体实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖。
在另一实施方式中，所述氨基酸为中性氨基酸。
在进一步的实施方式中，所述中性氨基酸选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸。
在还要进一步的实施方式中，所述中性氨基酸为甘氨酸。
在具体的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为60:1-2:1。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为20:1-4:1。
在具体的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为1:8-4:1。
在进一步的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为1:4-1.5:1。
本发明还提供一种制备包含糖类保护剂和氨基酸的药用组合物的方法，包括以下步骤：
a.将所述糖类保护剂和氨基酸溶于预冷的水中或适宜的缓冲溶液中；
b.加入式I所示化合物使其溶解；
c.过滤步骤b获得的溶液并在低温下装入小瓶中；
d.冻干。
在具体的实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂为蔗糖。
在具体的实施方式中，所述氨基酸为中性氨基酸。
在进一步的实施方式中，所述中性氨基酸选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸。
在还要进一步的实施方式中，所述中性氨基酸为甘氨酸。
在具体的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物的重量比为60:1-2:1。
在进一步的实施方式中，所述糖类保护剂与式I所示化合物的重量比为20:1-4:1。
在具体的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物的重量比为1:8-4:1。
在进一步的实施方式中，所述氨基酸与式I所示化合物的重量比为1:4-1.5:1。
在具体的实施方式中，步骤d所述的冻干过程为，组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在30℃-40℃，且维持时间为5-20小时，冻干总周期不超过52小时。
在进一步的实施方式中，所述二次干燥阶段温度维持在35℃，且维持时间为5-16小时，冻干总周期不超过38小时。
在具体的实施方式中，步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以0.1～1℃/min的速度连续或间断的降至-45～-40℃；
b、搁板温度在-45～-40℃下维持120～180min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
e、搁板温度以0.1～1℃/min的速度连续或间断升至-30～-10℃；
f、搁板温度在-30～-10℃下的单个和多个温度下共维持960-1620min；
g、搁板温度以0.04-1℃/min的速度升至30-40℃；
h、搁板温度在30-40℃下维持300-960min；和
i、干燥结束后压塞，出箱，轧盖；
在另一具体的实施方式中，步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持540-840min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持420-780min；
i、搁板温度以0.04-0.1℃/min的速度升至30-40℃；
j、搁板温度在30-40℃下维持300-960min；和
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖；
或者步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-5℃；
b、搁板温度在-5℃下维持30min；
c、搁板温度以1℃/min的速度降至-45℃；
d、搁板温度在-45℃下维持150min；
e、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
f、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-30℃；
h、搁板温度在-30℃下维持960min；
i、搁板温度以1℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持300min；
k、真空度降至20mTor以下；
l、搁板温度在35℃下维持300min；和
m、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
本发明还提供上述任一种药用组合物在制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染的药物中的用途。
附图说明
图1是对比例1中的Cancidas R1571的HPLC图谱。
峰名 保留时间（分钟） %面积
卡泊芬净 19.950 97.83
RRT1.35杂质 26.790 0.17
图2是实施例中的配方3在25℃下24周的HPLC图谱。
峰名 保留时间（分钟） %面积
卡泊芬净 20.496 99.14
RRT1.35杂质 27.448 0.08
图3是实施例中的配方3在2-8℃下24周的HPLC图谱。
峰名 保留时间（分钟） %面积
卡泊芬净 20.829 99.24
RRT1.35杂质 27.912 0.04
图4是RRT1.35杂质的特征吸收峰。
图5是式I化合物的特征吸收峰。
具体实施方式
本发明人在对棘白菌素类抗真菌化合物卡泊芬净的化学稳定性研究过程中，尝试了不同的赋形剂，并对赋形剂的含量与含卡泊芬净的组合物的稳定性的之间的关系进行了研究，令人意外的发现包含卡泊芬净或其药学上可接受的盐和糖类保护剂和氨基酸的药用组合物令人意外的稳定，其稳定性甚至优于已有报道的该物质的各种组合物，其降解杂质的含量能够得到有效的控制。在此基础上，完成了本发明。
本文所用的术语“相对保留时间(RRT)”是指在一定HPLC条件下某峰相对于主峰的保留时间之比，例如，在一定HPLC条件下，主峰的保留时间是1分钟，而另一峰的保留时间是2分钟，则后者的相对保留时间(RRT)是2。相应地，本文所述RRT1.35的杂质是指在本文所述HPLC条件下，相对保留时间为1.35的杂质。
本文所用的术语“预冻”是指将液态产品中的水分全部固化的过程，以便在真空下进行升华。“一次干燥”是指通过对产品加热，去除溶质间的自由水，使固态冰升华为水蒸汽的过程，该阶段能去除大约90%的水分。“二次干燥”又称解吸干燥，是指当产品内冻结的冰大部分升华完毕，继续提高加热温度，去除产品内部的部分结合水，使产品水分达到要求的过程。此过程中温度的提高有利于提高工作效率。但由于醋酸卡泊芬净的热稳定性较差，因此，常用冻干方法的二次干燥阶段温度维持在较低的水平，如25℃，甚至是15℃，造成了总冻干周期较长的不利因素。本发明公开的冻干方法突破了常规的方法，采用了较高的二次干燥温度，并采用的一定的升温速率，最终不但降低了杂质的产生，也提高了工作效率。
在一个实施方案中，通过对卡泊芬净的市售商品“科赛斯”（Cancidas）进行HPLC分析得知，“科赛斯”中含0.17%面积比的RRT1.35降解杂质，RRT1.35降解杂质是卡泊芬净的热降解杂质，其降解过程受温度的影响很大，在卡泊芬净的药用组合物的制备和储存过程中较易产生。
本发明提供的药用组合物及其制备方法能够较好的避免卡泊芬净的降解，并能较好的提供该药用组合物的稳定性。
本发明提供了一种包含式I所示化合物和/或其药学上可接受的盐的药用组合物，所述组合物中RRT1.35降解杂质HPLC含量不超过0.10%，更优选RRT1.35降解HPLC含量不超过0.05%。
本发明的组合物中所述RRT1.35降解杂质的HPLC相对保留时间（RRT）为1.32-1.37。
本发明提供的药物组合物，其包含:
a)式I所示卡泊芬净或其药学上可接受的盐，和
b)糖类保护剂和氨基酸。
所述氨基酸优选中性氨基酸；更优的选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸；最优的为甘氨酸。
所述糖类保护剂选自：蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种，优选蔗糖。
本发明提供的药物组合物还可以含有额外的pH调节剂，如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等药学上可接受的pH调节剂。缓冲剂的pH范围优选5-7，更优选5.5-6.5。
本发明提供的药物组合物可通过冻干获得的冻干粉。该冻干粉可通过用水溶液再溶解成肠胃外、优选静脉内施用的液体组合物。
所述的水溶液优选无菌注射用水，任选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9%苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normal saline)或生理盐水(physiological saline),例如0.9%氯化钠溶液，或0.45%或0.225%氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。
本发明进一步提供了本发明组合物在制备用于预防和/或治疗哺乳动物，优选人因假丝酵母属物种和/或曲霉属物种和/或杰氏肺囊虫导致的真菌感染或病症的药物、优选静脉内药物中的用途。
本发明的组合物可以进一步包含另一种，例如一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括本领域中公知的稀释剂或载体，它们适合于预期用于肠胃外施用的组合物，诸如用于肌内、皮下、静脉内、腹膜内或肌内施用的可注射药用组合物。这类赋形剂可以包括，例如抗氧化剂、张皮剂、防腐剂、碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
合适的溶剂或稀释剂包括，但不限于含水溶剂，优选包含对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或0.9%苄醇的抑菌注射用水，或生理盐水(normalsaline)或生理盐水(physiological saline),例如0.9%氯化钠溶液，或0.45%或0.225%氯化钠溶液，或林格液，和/或林格乳酸盐溶液。这些溶剂和/或稀释剂还可以用于再溶解冻干粉形式的本发明组合物和/或用于进一步稀释由此获得的再溶解溶液。
本文所用的术语″卡泊芬净″意指卡泊芬净游离碱。例如，卡泊芬净的药学上可接受的盐描述在EP0620232中。本发明还包括其溶剂合物和/或水合物。
本文所用的术语″卡泊芬净的药学上可接受的盐″意指卡泊芬净的无毒性盐，优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为与有机酸的酸加成盐，所述的有机酸选自乙酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、苹果酸、马来酸、乳酸、谷氨酸。最优选卡泊芬净的药学上可接受的盐为卡泊芬净二乙酸盐。
本文所用的术语“中性氨基酸”是指分子中碱性的“-NH2”与酸性的“-COOH”数目相等的一类氨基酸。
本发明的组合物优选包含糖类保护剂与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为60:1-2:1；更优选20:1-4:1。
本发明的组合物优选包含氨基酸与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1:8-4:1。更优选1:4-1.5:1。
本方面还提供了一种制备RRT1.35降解杂质不超过0.10%（HPLC）的卡泊芬净药用组合物的方法，其包含以下步骤：
a．将糖类保护剂和氨基酸溶于预冷的水中或适宜的缓冲溶液中；
b．加入式I化合物使其溶解；
c．过滤步骤b获得的溶液并在低温下装入小瓶中冻干。
d．冻干过程中，组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在30℃-40℃，且维持时间为5-20小时，冻干总周期不超过52小时。优选组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在35℃，且维持时间为5-16小时，冻干总周期不超过38小时。
由于卡泊芬净药用组合物对水分比较敏感，因此必须对组合物充分干燥。因考虑到卡泊芬净在常温和高温下极不稳定，且现已公开的卡泊芬净药用组合物在常温和高温下的稳定性也不够理想，因此现有卡泊芬净药用组合物的常规冷冻干燥方法，其二次干燥阶段的温度通常维持在较低的温度进行，如美国专利US2010137197所公开的，其二次干燥阶段维持温度为15℃，最高的二次干燥阶段维持温度也只是25℃，这就造成了其干燥效率低，为了得到较低水分的终产物，其冻干总周期必定长等不利因素，不利于实际生产。本发明人通过大量的试验摸索，意外地发现采用本发明提供的药用组合物，其高温下稳定性较好，其冷冻干燥方法可以采用较高的二次干燥阶段温度进行，因此不但耗时较短，而且能够为组合物提供优越的稳定性。
综上所述，本发明的主要优点在于：
1.通过利用特定的赋形剂组合减少卡泊芬净药用组合物的制备和储存过程中RRT1.35降解杂质的产生；
2.相比于现有技术，本发明的卡泊芬净药用组合物在常温下稳定，为其储存和运输带来便利；
3.相比于现有技术，本发明的卡泊芬净药用组合物能在较高温度下冻干，从而加快了冻干流程，有利于实际生产。
实施例
卡泊芬净HPLC分析方法：
高效液相色谱仪：WATERS2695-2998
分析柱：YMC-Pack ODS-A柱，规格:250×4.6mm，S-5um,1.2nm
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相：A:0.1%的高氯酸（分析纯，上海金鹿化工有限公司）和0.075％的氯化钠（分析纯，国药集团化学试剂有限公司）溶液（取高氯酸1.0ml和氯化钠0.75g，加水溶解并稀释到1000ml）；
        B:乙腈（HPLC级，TEDIA）。
梯度条件如下表所示：
时间（分钟） A％ B%
初始 65.5 34.5
14.5 65.5 34.5
35 50 50
45 35 65
50 20 80
52 20 80
53 65.5 34.5
66 65.5 34.5
流量为：1ml/min或1.45ml/min。当流量为1.45ml/min时，主峰的保留时间为20min左右，与专利US2010/0137197等文献相同，故RRT值采用1.45ml/min流量时的值。通过对比1ml/min和1.45ml/min两种不同流量下的图谱得知：1.45ml/min流量时的RRT1.35的峰为1ml/min流量的RRT1.26的峰。
%相对峰面积，即，HPLC含量，为该峰的峰面积占总峰面积的百分比。
对比例1
卡泊芬净已上市商品“科赛斯”的HPLC分析
美国默沙东公司的已上市卡泊芬净制剂“科赛斯”（Cancidas）在有效期内按照上述卡泊芬净HPLC分析方法进行杂质分析。“科赛斯”用乙腈:0.01mol/L的醋酸钠溶液=1:4稀释至0.1mg/ml，在5℃下注入上述液相色谱系统。“科赛斯”中的RRT1.35杂质情况如下：
批号 卡泊芬净/%相对峰面积 RRT1.35杂质含量，%HPLC相对峰面积
K3625 97.66 0.16
R1571 97.83 0.17
对比例2
以下对比例和实施例所用的原料均产自于上海天伟生物制药有限公司。
按照US2010/0137197的实施例1进行组合物的制备。取海藻糖1.20g溶于3ml水中，之后加入7.5μl的冰醋酸，用1M的氢氧化钠调至pH5.1，再加入醋酸卡泊芬净0.223g，轻轻搅拌溶解，并用1M的氢氧化钠调至pH6.0，加水定容到5mL，0.22μm膜过滤，冻干前的组合物（配方1）的组成如下表：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净碱基计，下同）  40mg/ml
海藻糖                                240mg/ml
冰醋酸                                1.5mg/ml
氢氧化钠                              调至pH6.0
配制好的溶液按0.5mL/瓶分装至2mL的抗生素瓶中，用经110℃烘过夜的V504405/50Grey Sil A胶塞（购自西氏医药服务有限公司）加塞后装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，冷冻干燥程序如下（冻干程序F）：
a、搁板温度以0.2℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持3000min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-15℃；
h、搁板温度在-15℃下维持900min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
j、搁板温度在-10℃下维持400min；
k、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-5℃；
l、搁板温度在-5℃下维持400min；
m、搁板温度以0.1℃/min的速度升至15℃；
n、搁板温度在15℃下维持720min；
o、搁板温度以1℃/min的速度升至25℃；
p、搁板温度在25℃下维持240min；
q、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干制品分别放置于40℃、75%RH进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析；以及分别于25℃、60%RH和2-8℃条件下进行稳定性考察，并分别于12周后取样进行HPLC分析(包括第0时的数据)。
对比例3
按照CN101516387A的实施例4进行组合物的制备。取甘露醇0.5g、蔗糖0.75g，溶于20ml水中，之后加入1.05g的卡泊芬净碱，即1.17g的醋酸卡泊芬净，不再调节pH，加水调准到25mL终体积，0.22μm膜过滤，冻干前的组合物（配方2）的组成如下表：
醋酸卡泊芬净  42mg/ml
蔗糖          30mg/ml
甘露醇        20mg/ml
以1.25ml/瓶的量灌装至小瓶并冻干(冻干程序同配方1，只是在最后15℃的运行完后，即停止冻干，不再升温至25℃)。
冻干制品分别放置于40℃、75%RH进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析，以及分别于25℃、60%RH和2-8℃条件下进行稳定性考察，并分别于12周后取样进行HPLC分析(包括第0时的数据)。
实施例1
卡泊芬净药用组合物制备
配制过程为：先将糖类保护剂和甘氨酸（或其他氨基酸）溶于水中或溶于含有任选的pH调节剂溶液中，再加入式I化合物或其药学上可接受的盐使其溶解，定容到一定的体积，之后冻干前面所获得的溶液。
通过变化卡泊芬净的浓度和/或糖类保护剂和/或甘氨酸（或其他氨基酸）的浓度，以及pH调节剂的pH或浓度得到不同的配方。冻干前的组合物各配方的组成如下表：
Figure BDA00003452384100151
Figure BDA00003452384100161
各冻干程序如下：
冻干程序A：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持540min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持420min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持960min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序B：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持540min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持420min；
i、搁板温度以0.04℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持300min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序C：
a、搁板温度以0.1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持840min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持780min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至30℃；
j、搁板温度在30℃下维持600min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序D：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-40℃；
b、搁板温度在-40℃下维持120min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至80mTor以下；
e、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-20℃；
f、搁板温度在-20℃下维持700min；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-10℃；
h、搁板温度在-10℃下维持660min；
i、搁板温度以0.1℃/min的速度升至40℃；
j、搁板温度在40℃下维持600min；
k、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
冻干程序E：
a、搁板温度以1℃/min的速度降至-5℃；
b、搁板温度在-5℃下维持30min；
c、搁板温度以1℃/min的速度降至-45℃；
d、搁板温度在-45℃下维持150min；
e、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
f、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
g、搁板温度以0.1℃/min的速度升至-30℃；
h、搁板温度在-30℃下维持960min；
i、搁板温度以1℃/min的速度升至35℃；
j、搁板温度在35℃下维持300min；
k、真空度降至20mTor以下；
l、搁板温度在35℃下维持300min；
m、干燥结束后压塞，出箱，轧盖。
各个配方冻干完后，同样进行对比例2中所述的稳定性考察。
实施例2
取0.75g山梨醇，0.5g甘露醇，溶于20ml水中，之后加入1.05g的卡泊芬净碱，然后加入磷酸二氢钠，至其最终定容浓度为20mM，并用氢氧化钠调pH至6.0，加水定容到25mL终体积。再经0.22μm滤膜过滤，冻干前的组合物（配方22）的组成如下表：
Figure BDA00003452384100191
以1.25ml/瓶的量灌装至小瓶并冻干。
冻干制品分别放置于40℃进行稳定性考察，并分别于8周和24周后取样进行HPLC分析，以及分别于25℃、65%RH和2-8℃条件下进行稳定性考察，并分别于24周后取样进行HPLC分析(包括第0时的数据)。
实施例3
卡泊芬净药用组合物稳定性
对比例2、3和4以及实施例1的样品分别进行稳定性考察后，用HPLC对样品进行分析。
40℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA00003452384100201
40℃稳定性考察后，由于卡泊芬净%相对峰面积降低较多，杂质情况较复杂，进行单个杂质对比已无意义，故未列出RRT1.35杂质的相关数据。
25℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA00003452384100202
Figure BDA00003452384100211
2-8℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA00003452384100212
通过对比以上稳定性试验数据可知：添加甘氨酸的各个配方在2-8℃条件下都非常稳定，24周后卡泊芬净含量都没有明显的降低。以蔗糖、海藻糖、甘露醇其中一种或两种作为糖类保护剂添加甘氨酸的配方中蔗糖甘氨酸配方表现得最稳定；添加丙氨酸等中性氨基酸表现得也较稳定。本发明所提供的2-8℃稳定性数据是基于本公司生产的原料药的基础上进行的，其中原料药中含有RRT0.95（相对保留时间为0.95）等的工艺杂质，其在稳定性考察过程中不会发生变化，不会影响稳定性的判断。这也正是CN101516387A提供的卡泊芬净%相对峰面积高于本试验提供的数据的原因。
CN101516387A所公开的稳定卡泊芬净药用组合物，因其提供的稳定性条件为25℃和2-8℃，其中2-8℃下提供了稳定性数据，其所描述的各组合物在该条件下，总杂质含量与0时相比普遍不增反降，不符合科学规律或者是测量误差所致。我们在对比例2中仿照其最好的配方进行重复试验，发现其在2-8℃的稳定性条件下变化不明显，但在高温稳定性条件下发现其稳定性明显要差于本发明提供的药用组合物。另外，在2-8℃下稳定的配方，由于在实际生产和运输过程存在着许多困难，因此，本发明人致力于摸索出在常温下较稳定的配方。通过上述40℃和25℃的稳定性数据可知，本发明人所提供的卡泊芬净药用组合物在高温下的稳定性有明显的优势。另外，本发明所公开的药用组合物，在经过25℃24周的稳定性考察后，其RRT1.35杂质都能够控制在0.10%以下，甚至是0.05%以下。
另外，配方1是重复US2010/0137197的实施例1进行的对比试验，其提供的稳定性数据是卡泊芬净的含量与0时的百分比，受每瓶样品之间的灌装量差异的影响，该值可能会超过100%，这已经由其表3-C中例2-2的30℃下的稳定性数值得到了证实。另外，考虑到0时的卡泊芬净%相对峰面积小于1，因此其数值会普遍高于本试验所得数值，故其数值可比性较小。本试验所重复的该配方确实证明了其具有较好稳定性，然而本发明所公开的卡泊芬净药用组合物明显比其具有更优越的稳定性。Cancidas R1571和配方3的HPLC图谱见附图1～3。
配方22与专利CN102166186A公开的配方组成相同，我们在实验过程中发现，该配方的稳定性要明显差于本专利公开的配方。
由于卡泊芬净对热极不稳定，现已公开的卡泊芬净药用组合物的冷冻干燥方法都采用较低的二次干燥温度和较长的干燥时间，以期达到较低的水分和较低的杂质。本发明提供的卡泊芬净药用组合物在常温和高温下具有较好的稳定性，其冷冻干燥方法可以采用较高的二次干燥阶段温度进行，提高了冻干效率，其总耗时不超过52小时，甚至是不超过38小时，而且能够为组合物提供优越的稳定性，杂质含量也明显低于现有卡泊芬净药用组合物按常规冻干方法冻干后的产物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (24)

1.一种含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物，其特征在于，所述组合物包含糖类保护剂和氨基酸；
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述糖类保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述糖类保护剂为蔗糖。
4.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述氨基酸为中性氨基酸。
5.如权利要求4所述的药用组合物，其特征在于，所述中性氨基酸选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸。
6.如权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述中性氨基酸为甘氨酸。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述糖类保护剂与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为60:1-2:1。
8.如权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述糖类保护剂与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为20:1-4:1。
9.如权利要求1-6中任一项所述的药用组合物，其特征在于，所述氨基酸与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为1:8-4:1。
10.如权利要求9所述的药用组合物，其特征在于，所述氨基酸与式I所示化合物或其药学上可接受的盐的重量比为1:4-1.5:1。
11.一种制备权利要求1-10任一所述药用组合物的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a.将所述糖类保护剂和氨基酸溶于预冷的水中或适宜的缓冲溶液中；
b.加入式I所示化合物使其溶解；
c.过滤步骤b获得的溶液并在低温下装入小瓶中；
d.冻干。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述糖类保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇中的一种或两种。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述糖类保护剂为蔗糖。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述氨基酸为中性氨基酸。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述中性氨基酸选自以下的一种或以上：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、酪氨酸和苏氨酸。
16.如权利要求15所述的药用组合物，其特征在于，所述中性氨基酸为甘氨酸。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述糖类保护剂与式I所示化合物的重量比为60:1-2:1。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述糖类保护剂与式I所示化合物的重量比为20:1-4:1。
19.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述氨基酸与式I所示化合物的重量比为1:8-4:1。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述氨基酸与式I所示化合物的重量比为1:4-1.5:1。
21.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤d所述的冻干过程为，组合物经预冻和一次干燥阶段后，二次干燥阶段温度维持在30℃-40℃，且维持时间为5-20小时，冻干总周期不超过52小时。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述二次干燥阶段温度维持在35℃，且维持时间为5-16小时，冻干总周期不超过38小时。
23.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤d所述的冻干过程为：
a、搁板温度以0.1～1℃/min的速度连续或间断的降至-45～-40℃；
b、搁板温度在-45～-40℃下维持120～180min；
c、开启冷阱，冷阱温度降至-45℃以下；
d、开启真空度，真空度降至160mTor以下；
e、搁板温度以0.1～1℃/min的速度连续或间断升至-30～-10℃；
f、搁板温度在-30～-10℃下的单个和多个温度下共维持960-1620min；
g、搁板温度以0.04-1℃/min的速度升至30-40℃；和
h、搁板温度在30-40℃下维持300-960min。
24.权利要求1-10中任一项所述的药用组合物在制备预防和/或治疗哺乳动物真菌感染的药物中的用途。
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