CN103845725A - 一种更稳定的卡泊芬净组合物 - Google Patents

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CN103845725A
CN103845725A CN201210507211.5A CN201210507211A CN103845725A CN 103845725 A CN103845725 A CN 103845725A CN 201210507211 A CN201210507211 A CN 201210507211A CN 103845725 A CN103845725 A CN 103845725A
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金方
蔡伟惠
居敏俐
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Shanghai Fang Yu Health And Medicine Science And Technology Ltd
SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
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SHENZHEN HAIBIN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
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Abstract

本发明公开了一种更稳定的卡泊芬净抗真菌剂的药用组合物，所述的组合物中含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐，依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶4200-2∶1。

Description

一种更稳定的卡泊芬净组合物
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的卡泊芬净或其药学上可接受的盐组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。
背景技术
卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensi s发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬净是一种β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制剂，可特异性抑制真菌细胞壁的组成成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌结构,使之溶解。由于哺乳动物细胞不产生β(1,3)-D-葡聚糖，因此卡泊芬净对患者不产生类似两性霉素B样的细胞毒性。此外，卡泊芬净不是CYP450酶抑制剂，因此不会与经CYP3A4途径代谢的药物产生相互作用。
其结构式如式1
Figure BDA00002505483200011
卡泊芬净作为一种广谱抗真菌剂，它可用于控制丝状真菌和酵母菌。特别适合用于哺乳动物中霉菌感染的治疗，特别是那些由念珠菌属如白色念珠菌、热带假丝酵母菌、克鲁斯氏念珠菌、C.glabrate和C.pseudotropicalis以及曲霉属如烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉。特别是，该组合物含有已发现可有效对抗两性霉素B和氟康唑耐药的念珠菌株。该组合物也用于治疗和/或预防卡氏肺囊虫肺炎。
然而卡泊芬净的稳定性很差，极易发生水解、二聚或氧化，产生多种降解杂质。因此本领域迫切需要提供一种稳定的卡泊芬净组合物。
发明内容
本发明旨在提供一种稳定的含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的另一个目的是提供依地酸盐的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种用于抗真菌的稳定的药物组合物，所述的组合物中含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐，依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶4200-2∶1；较佳地，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶2100-2∶1；更佳地，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶2100-1∶3或1∶42-2∶1；最佳地，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶42-1∶4。
在另一优选例中，所述组合物中还含有磷酸或磷酸盐，磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.2∶1；较佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.15∶1；更佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.12∶1；尤其佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.06∶1；最佳地，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.024∶1。
在另一优选例中，所述组合物中还含有填充剂，所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖；所述填充剂与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为100:1-1:10；较佳地为20:1-1:5；最佳地为10:1-1:2。
在另一优选例中，所述依地酸盐是依地酸钙钠或依地酸二钠。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤：将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐混合得到如上所述的本发明提供的药物组合物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
（1）将依地酸盐、磷酸或磷酸盐和填充剂在水中混合，得到溶液1；
（2）将溶液1和卡泊芬净或其药学上可接受的盐混合，调节pH至5-7，得到药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。
在本发明的第四方面，提供了一种依地酸盐的用途，用于制备稳定的卡泊芬净或其药学上可接受的盐抗真菌剂；较佳地，所述抗真菌剂中还含有磷酸或磷酸盐。
在本发明的第五方面，提供了一种依地酸盐在保持卡泊芬净或其药学上可接受的盐的稳定性中的应用。
据此，本发明提供了一种稳定的卡泊芬净组合物。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现含有一定量的依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的组合物，在含有某种pH调节剂或含有少量某种pH调节剂且甚至在没有任何额外pH调节剂或缓冲剂的存在下，例如在含有磷酸盐或少量磷酸盐甚至没有任何额外磷酸盐缓冲剂或任意其它已知为缓冲剂和/或具有缓冲容量的物质存在下，令人意外的稳定。
如本文所用，“依地酸”是指乙二胺四乙酸，简称EDTA。
如本文所用，“依地酸盐”是指依地酸钙钠或依地酸二钠盐，优选依地酸钙钠。
如本文所用，“依地酸钙钠Disodium Edetate（Ethylenediaminetetraacetic Acid Disodium Calcium Salt）”又名乙二胺四乙酸钙二钠盐或EDTA钙钠，其CAS NO：62-33-9，EINECS登陆号：200-529-9，分子式为C10H12CaN2Na2O8，分子量为374.27。
如本文所用，“卡泊芬净”是指结构式1所示的化合物：
Figure BDA00002505483200041
卡泊芬净药学上可接受的盐可为乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐等，优选卡泊芬净二乙酸盐。
如本文所用，“某物质或某杂质的相对峰面积”是指将卡泊芬净或其药学上可接受的盐经过HPLC检测，根据所得到的色谱图谱，进行面积归一法而得到的在某个相对保留时间上的物质的峰面积在所有峰面积总和中所占有的百分数。
药物组合物
本发明体的药物组合物中含有活性成分和使活性成分稳定的物质。
所述的活性成分是卡泊芬净或其药学上可接受的盐。
在本发明提供的药物组合物中使活性成分稳定的物质是依地酸盐，组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶4200-2∶1，较佳地为1∶2100-2∶1，更佳地为1∶2100-1∶3或优选1∶42-2∶1，最佳地为1∶42-1∶4。
在本发明的另一种实施方式中，本发明提供的药物组合物中使活性成分稳定的物质是依地酸盐和磷酸或磷酸盐，磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0∶0-0.15∶1，较佳地为0-0.12∶1，更佳地为0-0.06∶1，更佳地为0-0.024∶1。
在更进一步的实施方式中，所述磷酸或磷酸盐用量为0-100mM，优选0-50mM，进一步优选0-25mM，更进一步优选0-10mM。
本发明提供的药物组合物可以是固体，也可以是液体，所述固体形式往往是将液体形式的组合物冻干后形成。液体形式的药物组合物优选溶液，规格包括1.3mL、1.5mL、1.7mL和1.8mL。
在本发明提供的药物组合物中还可以含有填充剂，所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
制备方法
本发明提供的药物组合物可以通过下述步骤制备得到：将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐混合。
在本发明的一种实施方式中，所述方法包括步骤：
第一步，将依地酸盐、填充剂和水混合，得到溶液1；
第二步，将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和溶液1混合，得到本发明提供的药物组合物。
上述第一步中所述的混合可以是将依地酸盐和填充剂溶于水中。
上述第一步中所述的填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
上述第二步中所述的混合是将卡泊芬净或其药学上可接受的盐加入溶液1中使溶解，较佳地所述的溶液1已经过冰浴。
较佳地，上述第二步混合后经过滤。
如果要得到固体形式的药物组合物，上述第二步混合后经冻干即可。
在本发明的另一种实施方式中，所述方法包括步骤：
第一步，将依地酸盐、填充剂、磷酸或磷酸盐和水混合，得到溶液1；
第二步，将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和溶液1混合，得到溶液2；
第三步，用碱调节溶液2的pH使至5-7，得到本发明提供的药物组合物。
上述第一步中所述的混合可以是将依地酸盐、填充剂和磷酸或磷酸盐溶于水中。
上述第一步中所述的填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
上述第二步中所述的混合是将卡泊芬净或其药学上可接受的盐加入溶液1中使溶解，较佳地所述的溶液1已经过冰浴。
上述第三步中所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾。
较佳地，上述第三步调节pH后用水调节体积并确保pH后还需经过滤。
如果要得到固体形式的药物组合物，上述第三步后经冻干即可。
用途
本发明提供了一种依地酸盐的用途，即可将其用于保持卡泊芬净或其药学上可接受的盐的稳定性，尤其是可用于保持需经冻干处理的含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐的组合物中卡泊芬净的稳定性。
为了达成上述的用途，需将依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐混合形成溶液，然后再将该溶液冻干。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的药物组合物当所含有的稳定剂只有依地酸盐时也令人意外地稳定。
2、本发明首次将依地酸盐作为卡泊芬净或其药学上可接受的盐的稳定剂使用，并发现依地酸盐与卡泊芬净或其药学上可接受的盐抗真菌化合物的重量比为1:42-1:4时，其稳定性更优。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
卡泊芬净HPLC分析方法：
分析柱：Diamonsil C18（2）5μm，150×4.6mm
流动相A：水相，取高氯酸1ml和氯化钠0.75g加水溶解，并稀释至1000ml
B：有机相，乙腈
样品温度：5℃
柱温：25℃
流速：1ml/min
进样量：50μl
检测波长：220nm
照下表进行梯度洗脱。
时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 65.5 34.5
14.5 65.5 34.5
35 50 50
45 35 65
50 20 80
52 20 80
53 65.5 34.5
66 65.5 34.5
%相对峰面积为该峰的峰面积占总峰面积的百分比。
对比例1
卡泊芬净已上市商品“科赛斯”的HPLC分析
美国默沙东公司的已上市卡泊芬净制剂“科赛斯”（Cancidas）在有效期内按照上述卡泊芬净HPLC分析方法进行有关物质分析。“科赛斯”用0.9%氯化钠溶液4ml将内容物溶解并全量转移至100ml量瓶中，以0.01mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH至4.0）-乙腈（4:1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，作为供试品。
“科赛斯”对应专利为CN1132624C，冻干前处方组分如下：
Figure BDA00002505483200081
对比例2
按照专利CN102488889A的实施例1中编号15的处方进行组合物的制备。先将糖类保护剂和甘氨酸溶于含有pH调节剂溶液中，再加入式1化合物其药学上可接受的盐使其溶解，定容到一定的体积，0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
Figure BDA00002505483200082
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
对比例3
按照专利CN102166186A中实施例1的处方进行组合物的制备。称取适量山梨醇、甘露醇，加水使溶解，加入卡泊芬净，至其最终的定容浓度为42mg/ml，加入磷酸二氢钠至其浓度为20mM，并用1N NaOH将pH调节至6.6，加水定容。0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
Figure BDA00002505483200091
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
对比例4
按照专利CN101516387A中实施例4的处方进行组合物的制备。称取甘露醇、蔗糖，加水使溶解，加入卡泊芬净，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
Figure BDA00002505483200092
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
对比例5
处方：
Figure BDA00002505483200093
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
对比例6
处方：
Figure BDA00002505483200101
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、乙酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
对比例7
按照专利CN101516387A中实施例5的处方进行组合物的制备。称取甘露醇、蔗糖，加水使溶解，加入卡泊芬净，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
Figure BDA00002505483200102
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
对比例8
处方：
依托咪酯        2mg/ml
1,2-丙二醇      350mg/ml
依地酸钙钠      0.5mg/ml
制备过程：将依托咪酯、1,2-丙二醇、依地酸钙钠溶于水中，定容至刻度，以每瓶10ml灌封，灭菌，即得。
依托咪酯HPLC分析方法：
分析柱：Diamonsil C18（2）5μm，250×4.6mm
流动相：甲醇-0.062%醋酸铵溶液（60:40）
检测波长：240nm
柱温：50℃
进样量：5μl
流速：1ml/min
对比例9
处方：
依托咪酯      2mg/ml
1,2-丙二醇    350mg/ml
制备过程：将依托咪酯、1,2-丙二醇溶于水中，定容至刻度，以每瓶10ml灌封，灭菌，即得。
对比例10
处方：
Figure BDA00002505483200111
Figure BDA00002505483200121
制备过程：
油相：磷脂E80、大豆油70℃搅拌溶解，加入丙泊酚70℃搅拌溶解；水相：甘油、油酸钠、依地酸钙钠加80ml水，65℃搅拌溶解；油相缓慢滴加入水相中，65℃搅拌，直至加完，再搅拌10min；用0.1mol/l NaOH调节pH至9.5；剪切5min；均质5次；117℃灭菌30min，即得。
丙泊酚HPLC分析方法：
分析柱：Diamonsil C18（2）5μm，150×4.6mm
流动相：流动相A：磷酸二氢钠一水合物2.76g溶解于900ml水中，用85%磷酸调节pH至3.0，用水稀释至1000ml
流动相B：乙腈
照下表进行梯度洗脱。
时间（min） 流动相A（%） 流动相B（%）
0 60 40
22 60 40
38 30 70
40 30 70
41 10 90
45 10 90
46 60 40
检测波长：275nm
柱温：40℃
进样量：5μl
流速：1ml/min
对比例11
处方：
制备过程：
油相：磷脂E80、大豆油70℃搅拌溶解，加入丙泊酚70℃搅拌溶解；水相：甘油、油酸钠加80ml水，65℃搅拌溶解；油相缓慢滴加入水相中，65℃搅拌，直至加完，再搅拌10min；用0.1mol/l NaOH调节pH至9.5；剪切5min；均质5次；117℃灭菌30min，即得。
实施例1
处方：
Figure BDA00002505483200132
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例2
处方：
Figure BDA00002505483200141
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例3
处方：
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例4
处方：
Figure BDA00002505483200143
Figure BDA00002505483200151
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例5
处方：
Figure BDA00002505483200152
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例6
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）  42mg/ml
山梨醇                        50mg/ml
依地酸钙钠                    14mg/ml
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例7
处方：
Figure BDA00002505483200161
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例8
处方：
Figure BDA00002505483200162
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例9
处方：
Figure BDA00002505483200171
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶2ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例10
处方：
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例11
处方：
Figure BDA00002505483200181
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例12
处方：
Figure BDA00002505483200182
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.7ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例13
处方：
Figure BDA00002505483200183
Figure BDA00002505483200191
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例14
处方：
Figure BDA00002505483200192
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例15
处方：
Figure BDA00002505483200193
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例16
处方：
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例17
处方：
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例18
处方：
Figure BDA00002505483200211
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例19
处方：
Figure BDA00002505483200212
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例20
处方：
Figure BDA00002505483200213
Figure BDA00002505483200221
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例21
处方：
Figure BDA00002505483200222
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例22
处方：
Figure BDA00002505483200223
Figure BDA00002505483200231
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例23
处方：
Figure BDA00002505483200232
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例24
处方：
Figure BDA00002505483200233
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例25
处方：
Figure BDA00002505483200241
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例26
处方：
Figure BDA00002505483200242
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例27
处方：
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例28
处方：
Figure BDA00002505483200252
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例29
处方：
Figure BDA00002505483200253
Figure BDA00002505483200261
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例30
处方：
Figure BDA00002505483200262
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例31
处方：
Figure BDA00002505483200263
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例32
处方：
Figure BDA00002505483200271
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例33
处方：
Figure BDA00002505483200272
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例34
处方：
Figure BDA00002505483200281
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例35
处方：
Figure BDA00002505483200282
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例36
处方：
Figure BDA00002505483200291
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例37
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）    42mg/ml
蔗糖                            50mg/ml
依地酸钙钠                      0.02mg/ml
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例38
处方：
Figure BDA00002505483200292
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例39
处方：
Figure BDA00002505483200301
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例40
处方：
Figure BDA00002505483200302
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例41
处方：
Figure BDA00002505483200311
制备过程：先将赋形剂、依地酸盐、磷酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用NaOH调节pH至6.0，用水调整体积，并确保pH，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
本发明实施例样品与对比例样品分别放置于40±2℃，相对湿度75±5%恒温恒湿箱中进行稳定性考察，并于0个月、3个月、6个月取样进行HPLC分析。
对比例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11以及实施例1-41的样品分别进行稳定性考察后，用HPLC对样品进行分析。
40℃稳定性试验结果如下表所示：
Figure BDA00002505483200312
Figure BDA00002505483200321
Figure BDA00002505483200331
结果表明，添加依地酸盐的各个配方在40±2℃，卡泊芬净含量明显优于不加依地酸盐的各个对比例，包括专利CN102488889A（对比例2）、CN102166186A（对比例3）、CN101516387A（对比例4），略优于上市制剂科赛斯（对比例1），且我们意外发现，当依地酸盐与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1:42-1:4，其稳定性更优。磷酸盐的加入可提高卡泊芬净的稳定性，发明人发现低浓度的磷酸盐与依地酸盐配伍，可在低含量时发挥较大作用；磷酸盐与依地酸盐的组合使用效果明显优于只加磷酸盐（对比例5）及依地酸盐与乙酸组合使用（对比例6、对比例7）。
而使用依地酸盐与其它活性成分的组合物试验发现，对于依地酸盐与丙泊酚的组合物（对比例10、11），依地酸盐的加入并未对药物的稳定性带来显著影响。而对于依地酸盐与依托咪酯的组合物（对比例8、9），依地酸盐的加入甚至促进了水解产物依托咪酸的产生，加速了药物的降解。
依地酸盐作为稳定剂，及磷酸盐与依地酸盐与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的组合使用带来的协同作用是令人意想不到的，使得卡泊芬净的稳定性得到大大的提高。可见，添加依地酸盐的组合物，在含磷酸盐、含少量磷酸盐甚至不含任何额外添加的磷酸存在下令人意外的稳定，尤其是依地酸盐与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1:42-1:4，其稳定性更优。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (15)

1.一种用于抗真菌的稳定的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐，依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶4200-2∶1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶2100-2∶1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中依地酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为1∶42-1∶4。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还含有磷酸或磷酸盐，磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.2∶1。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.15∶1。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中磷酸或磷酸盐和卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为0-0.06∶1；优选0-0.024∶1。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还含有填充剂，所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为100:1-1:10，优选20:1-1:5，最佳10:1-1:2。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述依地酸盐是依地酸钙钠或依地酸二钠。
10.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和依地酸盐混合得到如权利要求1所述的药物组合物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
（1）将依地酸盐、磷酸或磷酸盐和填充剂在水中混合，得到溶液1；
（2）将溶液1和卡泊芬净或其药学上可接受的盐混合，调节pH至5-7，得到药物组合物。
12.一种如权利要求1-9任一项所述的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。
13.一种依地酸盐的用途，其特征在于，用于制备稳定的卡泊芬净或其药学上可接受的盐抗真菌剂。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述抗真菌剂中还含有磷酸或磷酸盐。
15.一种依地酸盐在保持卡泊芬净或其药学上可接受的盐的稳定性中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110859950A (zh) * 2019-11-25 2020-03-06 武汉大学 一种用于白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌的药物组合物及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516387A (zh) * 2006-07-26 2009-08-26 桑多斯股份公司 卡泊芬净制剂
CN102065851A (zh) * 2008-04-25 2011-05-18 纳米生物公司 治疗真菌、酵母和霉菌感染的纳米乳剂
CN102166186A (zh) * 2011-04-18 2011-08-31 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂
CN102488889A (zh) * 2011-09-26 2012-06-13 上海天伟生物制药有限公司 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516387A (zh) * 2006-07-26 2009-08-26 桑多斯股份公司 卡泊芬净制剂
CN102065851A (zh) * 2008-04-25 2011-05-18 纳米生物公司 治疗真菌、酵母和霉菌感染的纳米乳剂
CN102166186A (zh) * 2011-04-18 2011-08-31 深圳市健元医药科技有限公司 一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂
CN102488889A (zh) * 2011-09-26 2012-06-13 上海天伟生物制药有限公司 一种低杂质含量的卡泊芬净制剂及其制备方法和用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110859950A (zh) * 2019-11-25 2020-03-06 武汉大学 一种用于白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌的药物组合物及其应用
CN110859950B (zh) * 2019-11-25 2021-08-10 武汉大学 一种用于白念珠菌棘白菌素类药物耐药菌的药物组合物及其应用

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