CN103861083B - 一种更稳定的棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种更稳定的棘白菌素类抗真菌剂的药用组合物，所述的组合物中含有棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类，碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶10-5∶1。
Description
技术领域
本发明涉及治疗和/或预防真菌感染的药用组合物，同时涉及该药用组合物的制备方法。
背景技术
棘白菌素，又称棘球白素，是一类新型抗真菌药，其结构如式Ⅰ，属于乙酰六环类，为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的β(1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。葡聚糖是一种真菌细胞壁多糖，是细胞壁的重要成分，它能使细胞壁保持完整性并使其渗透压保持稳定。棘白菌素对大多数念珠菌具有快速的杀真菌作用，包括一些对唑类耐药的菌株，对于大多数曲霉有抑真菌作用，对于镰刀菌、接合菌以及新生隐球菌无抑制作用。
卡泊芬净（结构如式I所示）为棘白菌素类抗真菌药，是一种由GlareaLozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬净是一种β(1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂，可特异性抑制真菌细胞壁的组成成分β(1，3)-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌结构，使之溶解。由于哺乳动物细胞不产生β(1，3)-D-葡聚糖，因此卡泊芬净对患者不产生类似两性霉素B样的细胞毒性。此外，卡泊芬净不是CYP450酶抑制剂，因此不会与经CYP3A4途径代谢的药物产生相互作用。
然而棘白菌素类化合物的稳定性很差，极易发生水解、二聚或氧化，产生多种降解杂质。如卡泊芬净上市制剂“科赛斯”需在2-8℃密闭保存，其进口注册标准中规定，其有关物质不得过1.2％。因此本领域迫切需要提供一种稳定的棘白菌素类抗真菌剂。
发明内容
本发明旨在提供一种稳定的含有棘白菌素类化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供碱性氨基酸或其盐类的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种用于抗真菌的稳定的药物组合物，所述组合物中含有棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸或鸟氨酸；碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶10-5∶1；较佳地，所述组合物中碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶8-2∶1；更佳地所述组合物中碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶5-1.5∶1。
在另一优选例中，所述组合物中还含有填充剂，所述的填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖；较佳地，所述填充剂与棘白菌素类化合物的重量比为100:1-1:10，更佳地为20:1-1:5，最佳地为10:1-1:2。
在另一优选例中，所述棘白菌素类化合物为结构式Ⅰ所示化合物或其盐类：
；较佳地，所述棘白菌素类化合物是醋酸卡泊芬净。
在另一优选例中，所述药物组合物在2-8℃密闭保存2年内，在下述高效液相色谱（HighPerformanceLiquidChromatography，HPLC）条件下，有关物质不超过1.0％，优选不超过0.8％；
所述高效液相色谱条件为：
色谱柱：DiamonsilC185μm，150×4.6mm
流动相A：水相：取高氯酸1ml和氯化钠0.75g加水溶解，并稀释至1000ml；
B：有机相：乙腈
柱温：25℃
流速：1ml/min
进样量：50μl
检测波长：220nm
照下表进行梯度洗脱：
| 时间（min） | 流动相A（％） | 流动相B（％） |
| 0 | 65.5 | 34.5 |
| 14.5 | 65.5 | 34.5 |
| 35 | 50 | 50 |
| 45 | 35 | 65 |
| 50 | 20 | 80 |
| 52 | 20 | 80 |
| 53 | 65.5 | 34.5 |
| 66 | 65.5 | 34.5 |
根据注射用醋酸卡泊芬净进口注册标准(JX20050258)，取所述药物组合物5瓶，分别用0.9％氯化钠溶液20ml将内容物溶解并全量转移至同一500ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值4.0）-乙腈（4：1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取已按费休氏法测定水分含量的醋酸卡泊芬净对照品适量，精密称定，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，精密量取该溶液1ml，置100ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值4.0）-乙腈（4：1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡泊芬净峰的信噪比大于10，再立即精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别在5℃低温条件下注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质峰与对照溶液主峰面积比较，以峰面积计算有关物质含量。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤：将棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类混合得到如上所述的本发明提供的药物组合物。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
（1）将碱性氨基酸或其盐类和填充剂在水中混合，调节pH使至5-7，得到溶液1；所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖；和
（2）将溶液1和棘白菌素类化合物混合，调节pH使至5-7，得到药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。
在本发明的第四方面，提供了一种碱性氨基酸或其盐类的用途，用于制备稳定的棘白菌素类抗真菌剂；所述棘白菌素类抗真菌剂中含有结构如式Ⅰ所示的化合物。
在本发明的第五方面，提供了一种碱性氨基酸或其盐类在保持棘白菌素类化合物的稳定性中的应用；所述棘白菌素类化合物的结构如式Ⅰ所示。
据此，本发明提供了一种稳定的棘白菌素类抗真菌剂。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现含有一定量的碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的组合物，在没有任何额外缓冲剂的存在下，可以非常稳定。
如本文所用，“棘白菌素类化合物”是指结构式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
棘白菌素类化合物药学上可接受的盐可为二乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐等。
如本文所用，“碱性氨基酸或其盐类”是指能水解的氨基个数多于能水解的羧基个数(溶液呈碱性)的氨基酸或此类氨基酸的盐类，可为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，或其盐类等。
药物组合物
本发明体的药物组合物中含有活性成分和使活性成分稳定的物质。
所述的活性成分是棘白菌素类化合物。
本发明的药物组合物在2-8℃密闭保存2年内，以下述HPLC条件下杂质总和不超过1.0％，较佳地杂质总和不超过0.8％：
色谱柱：DiamonsilC185μm，150×4.6mm
流动相A：水相：取高氯酸1ml和氯化钠0.75g加水溶解，并稀释至1000ml；B：有机相：乙腈
柱温：25℃
流速：1ml/min
进样量：50μl
检测波长：220nm
照下表进行梯度洗脱。
| 时间（min） | 流动相A（％） | 流动相B（％） |
| 0 | 65.5 | 34.5 |
| 14.5 | 65.5 | 34.5 |
| 35 | 50 | 50 |
| 45 | 35 | 65 |
| 50 | 20 | 80 |
| 52 | 20 | 80 |
| 53 | 65.5 | 34.5 |
| 66 | 65.5 | 34.5 |
根据注射用醋酸卡泊芬净进口注册标准(JX20050258)，取所述药物组合物5瓶，分别用0.9％氯化钠溶液20ml将内容物溶解并全量转移至同一500ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值4.0）-乙腈（4：1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取已按费休氏法测定水分含量的醋酸卡泊芬净对照品适量，精密称定，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，精密量取该溶液1ml，置100ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值4.0）-乙腈（4：1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡泊芬净峰的信噪比大于10。再立即精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别在5℃低温条件下注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质峰与对照溶液主峰面积比较，以峰面积计算有关物质含量。
在本发明的另一个实施方式中，本发明提供的药物组合物中使活性成分稳定的物质是碱性氨基酸或其盐类。
在进一步的实施方式中，所述碱性氨基酸或其盐类选自以下的一种或以上：精氨酸、赖氨酸、组氨酸和鸟氨酸，或其盐类，较佳地为赖氨酸、精氨酸，或其盐类。
在还要进一步的实施方式中，所述碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1:10-5∶1，较佳地为1∶8-2∶1，更佳地为1∶5-1.5∶1。
在本发明的另一种实施方式中，本发明提供的药物组合物中还含有填充剂，所述填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖；
在进一步的实施方式中，所述填充剂与卡泊芬净或其药学上可接受的盐的重量比为100:1-1:10；较佳地为20:1-1:5；最佳地为10:1-1:2。
本发明提供的药物组合物可以是固体，也可以是液体，所述固体形式往往是将液体形式的组合物冻干后形成。液体形式的药物组合物优选溶液，规格包括1.3mL、1.5mL、1.7mL和1.8mL。
制备方法
本发明提供的药物组合物可以通过下述步骤制备得到：将棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类混合。
在本发明的一种实施方式中，所述方法包括步骤：
第一步，将碱性氨基酸或其盐类、填充剂和水混合，调节pH使至5-7，得到溶液1；
第二步，将卡泊芬净或其药学上可接受的盐和溶液1混合，得到溶液2；
第三步，调节溶液2的pH使至5-7，得到本发明提供的药物组合物。
上述第一步中所述的混合可以是将碱性氨基酸或其盐类和填充剂溶于水中。
上述第一步中所述的填充剂选自下述的一种或一种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
上述第二步中所述的混合是将卡泊芬净或其药学上可接受的盐加入溶液1中使溶解，较佳地所述的溶液1已经过冰浴。
较佳地，上述第三步调节pH后用水调节体积，并确保pH后还需经过滤。
上述第三步混合后经冻干，压盖密封，即可。
用途
本发明提供了一种碱性氨基酸或其盐类的用途，即可将其用于保持棘白菌素类化合物的稳定性，尤其是可用于保持需经冻干处理的含有棘白菌素类化合物的组合物中棘白菌素类化合物的稳定性。
为了达成上述的用途，需将碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物混合形成溶液，然后再将该溶液冻干。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的药物组合物当所含有的稳定剂只有碱性氨基酸或其盐类时令人意外地稳定。
2、本发明首次将碱性氨基酸或其盐类作为棘白菌素类化合物的稳定剂使用，并发现碱性氨基酸或其盐类与棘白菌素类抗真菌化合物的重量比为1∶5-1.5∶1时，其稳定性更优。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
卡泊芬净含量测定：
卡泊芬净HPLC分析方法：
分析柱：DiamonsilC18（2）5μm，150×4.6mm
流动相A：水相，取高氯酸1ml和氯化钠0.75g加水溶解，并稀释至1000ml；
B：有机相，乙腈
样品温度：5℃
柱温：25℃
流速：1ml/min
进样量：50μl
检测波长：220nm
照下表进行梯度洗脱。
| 时间（min） | 流动相A（％） | 流动相B（％） |
| 0 | 65.5 | 34.5 |
| 14.5 | 65.5 | 34.5 |
| 35 | 50 | 50 |
| 45 | 35 | 65 |
| 50 | 20 | 80 |
| 52 | 20 | 80 |
| 53 | 65.5 | 34.5 |
| 66 | 65.5 | 34.5 |
根据注射用醋酸卡泊芬净进口注册标准(JX20050258)，取所获得的药物组合物5瓶，分别用0.9％氯化钠溶液20ml将内容物溶解并全量转移至同一500ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值4.0）-乙腈（4：1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取已按费休氏法测定水分含量的醋酸卡泊芬净对照品适量，精密称定，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各50μl，在5℃低温条件下分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C52H88N10O15的含量。
卡泊芬净有关物质测定：
取含量测定项下的供试品溶液作为本检查项的供试品溶液；精密量取含量测定项下的对照品溶液1ml，置100ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值4.0）-乙腈（4：1）为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡泊芬净峰的信噪比大于10。再立即精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别在5℃低温条件下注入液相色谱仪，记录色谱图。
对比例1
“科赛斯”对应专利为CN1132624C，按照其实施例1配制样品。冻干前处方组分如下：
氢氧化钠适量调至pH5-6.2
制备方法：先将填充剂、乙酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量NaOH调节pH至5-6.2，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
对比例2
按照专利CN102488889A的实施例1中编号3的处方进行组合物的制备。先将填充剂和甘氨酸溶于水中，再加入式1化合物其药学上可接受的盐使其溶解，调节pH，定容到一定的体积，0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）40mg/ml
蔗糖160mg/ml
甘氨酸20mg/ml
磷酸盐10mM（0.98mg/ml）（pH6.0）
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
对比例3
按照专利CN102488889A中实施例1中编号8的处方进行组合物的制备。先将填充剂和甘氨酸溶于水中，再加入式1化合物其药学上可接受的盐使其溶解，调节pH，定容到一定的体积，0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）40mg/ml
蔗糖160mg/ml
甘氨酸40mg/ml
调节pH至pH6.0
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
对比例4
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
蔗糖160mg/ml
磷酸盐10mM(0.98mg/ml）（pH6.0）
制备过程：先将填充剂、磷酸盐溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，调节pH，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
对比例5
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
蔗糖160mg/ml
天冬氨酸20mg/ml
制备过程：先将填充剂、天冬氨酸溶于水中，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，调节pH，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
对比例6
按照专利CN101516387A中实施例4的处方进行组合物的制备。称取甘露醇、蔗糖，加水使溶解，加入卡泊芬净，使溶解，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，冻干前处方组分如下：
醋酸卡泊芬净46.6mg/ml
蔗糖30mg/ml
甘露醇20mg/ml
pH5.96
以每瓶1.3ml-1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例1
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
蔗糖160mg/ml
赖氨酸20mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例2
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
蔗糖160mg/ml
精氨酸20mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.5ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例3
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例4
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.5ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例5
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.7ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例6
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.8ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例7
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
麦芽糖160mg/ml
赖氨酸15mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.5，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例8
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至7.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例9
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
乳糖40mg/ml
赖氨酸10mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至5.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例10
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至5.5，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例11
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例12
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例13
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥。
实施例14
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
海藻糖100mg/ml
组氨酸70mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例15
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例16
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例17
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例18
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例19
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例20
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例21
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
山梨醇150mg/ml
盐酸精氨酸18mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例22
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
葡萄糖180mg/ml
组氨酸15mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例23
处方：
醋酸卡泊芬净（按卡泊芬净计）42mg/ml
甘露醇120mg/ml
鸟氨酸12mg/ml
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
实施例24
处方：
制备过程：先将填充剂、碱性氨基酸或其盐类溶于水中，用适量HCl或NaOH调节pH使至5-7，溶液冰浴，再加入卡泊芬净或其药学上可接受的盐，使溶解，用适量HCl或NaOH调节pH至6.0，定容到一定体积，0.22μm滤膜过滤，得冻干前溶液。
以每瓶1.3ml的量装入10ml管制玻璃瓶中，用胶塞半加塞，装盘放入冷冻干燥机中进行冷冻干燥，压盖，即得。
本发明实施例样品与对比例样品分别放置于2～8℃进行稳定性考察，并于0个月、12个月、24个月取样进行HPLC分析。
含量结果如下表所示：
| 编号 | 0个月时含量％ | 12个月时含量％ | 24个月时含量％ |
| 实施例1 | 99.82 | 99.64 | 99.47 |
| 实施例2 | 99.85 | 99.60 | 99.43 |
| 实施例3 | 99.83 | 99.65 | 99.48 |
| 实施例4 | 99.83 | 99.58 | 99.41 |
| 实施例5 | 99.85 | 99.70 | 99.53 |
| 实施例6 | 99.84 | 99.67 | 99.50 |
| 实施例7 | 99.81 | 99.57 | 99.40 |
| 实施例8 | 99.85 | 99.71 | 99.54 |
| 实施例9 | 99.84 | 99.52 | 99.35 |
| 实施例10 | 99.86 | 99.72 | 99.55 |
| 实施例11 | 99.84 | 99.78 | 99.61 |
| 实施例12 | 99.83 | 99.75 | 99.58 |
| 实施例13 | 99.83 | 99.74 | 99.57 |
| 实施例14 | 99.83 | 99.74 | 99.57 |
| 实施例15 | 99.81 | 99.73 | 99.56 |
| 实施例16 | 99.81 | 99.72 | 99.55 |
| 实施例17 | 99.84 | 99.71 | 99.54 |
| 实施例18 | 99.82 | 99.69 | 99.52 |
| 实施例19 | 99.83 | 99.67 | 99.50 |
| 实施例20 | 99.84 | 99.66 | 99.49 |
| 实施例21 | 99.82 | 99.57 | 99.40 |
| 实施例22 | 99.81 | 99.56 | 99.39 |
| 实施例23 | 99.82 | 99.54 | 99.37 |
| 实施例24 | 99.81 | 99.45 | 99.28 |
| 对比例1 | 99.82 | 99.52 | 99.05 |
| 对比例2 | 99.82 | 99.42 | 98.83 |
| 对比例3 | 99.84 | 98.95 | 98.68 |
| 对比例4 | 99.82 | 98.82 | 98.35 |
| 对比例5 | 99.83 | 98.86 | 98.43 |
| 对比例6 | 99.82 | 98.63 | 97.06 |
有关物质结果如下表所示：
| 编号 | 0个月时杂质总量％ | 12个月时杂质总量％ | 24个月时杂质总量％ |
| 实施例1 | 0.25 | 0.41 | 0.64 |
| 实施例2 | 0.26 | 0.42 | 0.65 |
| 实施例3 | 0.24 | 0.40 | 0.63 |
| 实施例4 | 0.25 | 0.44 | 0.67 |
| 实施例5 | 0.25 | 0.34 | 0.57 |
| 实施例6 | 0.24 | 0.36 | 0.59 |
| 实施例7 | 0.26 | 0.44 | 0.67 |
| 实施例8 | 0.25 | 0.33 | 0.56 |
| 实施例9 | 0.26 | 0.48 | 0.71 |
| 实施例10 | 0.27 | 0.31 | 0.54 |
| 实施例11 | 0.24 | 0.28 | 0.51 |
| 实施例12 | 0.25 | 0.31 | 0.54 |
| 实施例13 | 0.24 | 0.31 | 0.54 |
| 实施例14 | 0.26 | 0.30 | 0.53 |
| 实施例15 | 0.24 | 0.30 | 0.53 |
| 实施例16 | 0.25 | 0.31 | 0.54 |
| 实施例17 | 0.24 | 0.36 | 0.59 |
| 实施例18 | 0.25 | 0.37 | 0.60 |
| 实施例19 | 0.24 | 0.40 | 0.63 |
| 实施例20 | 0.25 | 0.41 | 0.64 |
| 实施例21 | 0.26 | 0.43 | 0.66 |
| 实施例22 | 0.25 | 0.44 | 0.67 |
| 实施例23 | 0.24 | 0.47 | 0.70 |
| 实施例24 | 0.27 | 0.58 | 0.81 |
| 对比例1 | 0.24 | 0.73 | 1.18 |
| 对比例2 | 0.26 | 0.69 | 1.15 |
| 对比例3 | 0.25 | 1.18 | 1.81 |
| 对比例4 | 0.24 | 1.33 | 2.56 |
| 对比例5 | 0.25 | 1.07 | 1.93 |
| 对比例6 | 0.26 | 2.21 | 5.05 |
结果表明，添加碱性氨基酸或其盐类的各个配方在2～8℃，卡泊芬净含量明显优于不加碱性氨基酸或其盐类的各个对比例，有关物质量明显低于不加碱性氨基酸或其盐类的各个对比例。碱性氨基酸或其盐类作为稳定剂，使得卡泊芬净的稳定性得到大大的提高，尤其是碱性氨基酸或其盐类与棘白菌素类化合物的重量比为1∶5-1.5∶1，其稳定性更优，组合物的杂质的HPLC总和不超过0.8％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (16)
1.一种用于抗真菌的稳定的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类，碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶8-2∶1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶5-1.5∶1。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还含有填充剂，所述的填充剂选自下述的一种或两种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂与棘白菌素类化合物的重量比为100:1-1:10。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂与棘白菌素类化合物的重量比为20:1-1:5。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂与棘白菌素类化合物的重量比为10:1-1:2。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸或鸟氨酸。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述棘白菌素类化合物为结构式Ⅰ所示化合物或其盐类：
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述棘白菌素类化合物是醋酸卡泊芬净。
10.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在2-8℃密闭保存2年内，在下述高效液相色谱(HighPerformanceLiquidChromatography,HPLC)条件下，有关物质不超过1.0％；
所述高效液相色谱条件为：
色谱柱：DiamonsilC185μm，150×4.6mm
流动相A：水相：取高氯酸1ml和氯化钠0.75g加水溶解，并稀释至1000ml；
B：有机相：乙腈
柱温：25℃
流速：1ml/min
进样量：50μl
检测波长：220nm
照下表进行梯度洗脱：
根据注射用醋酸卡泊芬净进口注册标准(JX20050258)，取所述药物组合物5瓶，分别用0.9％氯化钠溶液20ml将内容物溶解并全量转移至同一500ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值4.0)-乙腈(4：1)为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取已按费休氏法测定水分含量的醋酸卡泊芬净对照品适量，精密称定，用上述稀释剂稀释制成每1ml中约含卡泊芬净0.1mg的溶液，精密量取该溶液1ml，置100ml量瓶中，以0.01mol/l醋酸钠溶液(用冰醋酸调节pH值4.0)-乙腈(4：1)为稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用上述稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡泊芬净峰的信噪比大于10，再立即精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，分别在5℃低温条件下注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质峰与对照溶液主峰面积比较，以峰面积计算有关物质含量。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的有关物质不超过0.8％。
12.一种如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将棘白菌素类化合物和碱性氨基酸或其盐类混合得到如权利要求1所述的药物组合物；碱性氨基酸或其盐类和棘白菌素类化合物的重量比为1∶8-2∶1。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将碱性氨基酸或其盐类和填充剂在水中混合，调节pH使至5-7，得到溶液1；所述填充剂选自下述的一种或两种以上的组合：蔗糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖；
(2)将溶液1和棘白菌素类化合物混合，调节pH使至5-7，得到药物组合物。
14.一种如权利要求1-11任一项所述的药物组合物的用途，用于制备抗真菌的药物。
15.一种碱性氨基酸或其盐类在保持棘白菌素类化合物的稳定性中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述棘白菌素类化合物的结构如式Ⅰ所示。
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Citations (3)
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN102512669A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-27 | 北京同仁堂健康药业股份有限公司 | 一种女性美白养颜的组合物 |
| CN103040852A (zh) * | 2012-12-12 | 2013-04-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 赖氨酸作为增效剂在制备抗真菌药物中的应用 |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Free format text: FORMER OWNER: HAIBIN PHARMACEUTICAL CO., LTD., SHENZHEN CITY Effective date: 20141030 Owner name: HAIBIN PHARMACEUTICAL CO., LTD., SHENZHEN CITY Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Effective date: 20141030 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 200040 JING AN, SHANGHAI TO: 518081 SHENZHEN, GUANGDONG PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20141030 Address after: 518081 No. 2003, Sha Mo Road, Yantian District, Guangdong, Shenzhen Applicant after: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 200040 Beijing West Road, Shanghai, No. 1320, No. Applicant before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Applicant before: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI FANGYU HEALTH MEDICINE TECHNOLOGY CO., LT Effective date: 20150506 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150506 Address after: 518081 No. 2003, Sha Mo Road, Yantian District, Guangdong, Shenzhen Applicant after: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. Applicant after: Shanghai Fang Yu health and medicine Science and Technology Ltd. Address before: 518081 No. 2003, Sha Mo Road, Yantian District, Guangdong, Shenzhen Applicant before: Shenzhen Haibin Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |