CN107224438A - 富马酸沃诺拉赞药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及富马酸沃诺拉赞药物组合物，提供了一种含有活性成分富马酸沃诺拉赞的药物组合物和使其稳定的方法。具体而言，本发明含有富马酸沃诺拉赞的药物组合物不含增塑剂，具有良好的制剂稳定性，在高温环境和光照期间均具有良好的稳定性。

Description

富马酸沃诺拉赞药物组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体而言，含有富马酸沃诺拉赞和赋形剂的稳定药物组合物，以及其稳定方法。本发明药物组合物用于治疗及维持非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等酸相关疾病。
背景技术
富马酸沃诺拉赞(式I)，化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，属于一种新型的PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blockers,P-CAB)，通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂。与传统的PPI相比，富马酸沃诺拉赞抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸突破的发生(夜间酸突破现象：服用质子泵抑制剂后，夜间会有超过1个小时的时间出现算内pH＜4.0现象)。
中国专利CN 102743330 A指出通过加入二氧化钛、增塑剂和链状有机酸可提高富马酸沃诺拉赞的固体制剂的光稳定性。推断其原因为聚乙二醇(增塑剂)等醇类物质与二氧化钛在光照条件下形成的自由基发生反应，导致药物发生降解，必须通过加入链状有机酸来抑制分解产物。
常见的增塑剂包括邻苯二甲酸酸酯类(如邻苯二甲酸二丁酯)、多元醇类(如丙二醇)、油类(如蓖麻油)、甘油酯类(如乙酰单酸甘油乙酯)、钛酸酯类(如钛酸二乙酯)和醋酸酯类(如三乙酸甘油酯)等。
但是，国内外的很多动物实验都表明这些增塑剂对生物体有危害。有些增塑剂的分子结构类似荷尔蒙，长期使用有生殖系统风险，如邻苯二甲酸二丁酯对人体生殖系统有毒害作用，特别是对于男性。
增塑剂(塑化剂)是一种高分子材料，其种类繁多，包括环境雌激素中的酚酞酯类。增塑剂可改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔性，易于成膜。CN 102743330也指出，从膜包衣组分中除去PEG会降低生产率，影响膜包衣片剂的最终外观。
因此，对于本发明的意图，寻找这样的药物组合物，在不加入增塑剂的情况下，寻求一种含有富马酸沃诺拉赞的稳定的药物组合物，该药物组合物可以在光照期间和高温条件下保持药物活性组分的稳定性，并且满足包衣要求，不影响成品外观。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种在光照期间提高药物活性组分稳定性的富马酸沃诺拉赞式(I)药物组合物，所述药物组合物不含增塑剂
优选的，所述药物组合物包含片芯和薄膜包衣层。
优选的，所述薄膜包衣层包含聚乙烯醇、羟丙基纤维素或吐温-80。
优选的，所述式(I)化合物占片芯层药物总含量的重量百分比为5-30％，优选10-20％；所述填充剂占片芯层药物总含量的重量百分比为60-90％，优选70-85％；所述崩解剂占片芯层药物总含量的重量百分比为1～20％，优选3～10％；所述粘合剂占片芯层药物总含量的重量百分比为1～10％，优选1～3％；所述润滑剂占片芯层药物总含量的重量百分比为0.5～5％，优选0.5～2％；所述有机酸占片芯层药物总含量的重量百分比为0-5％，优选0-2％，更优选0-1％。
优选的，所述药物组合物不含有机酸。
优选的，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉或微晶纤维素，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙或聚维酮，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅，所述有机酸选自富马酸。
优选的，所述薄膜包衣层包含羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、吐温-80或二氧化钛等中的一种或几种。
优选的，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的组合物，组合物中各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
进一步优选的，富马酸沃诺拉赞的药物组合物中各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
优选的，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的组合物，组合物中各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
进一步优选的，富马酸沃诺拉赞的药物组合物中各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
优选的，本发明提供的一种含有富马酸沃诺拉赞的组合物，组合物中各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
进一步优选的，富马酸沃诺拉赞的药物组合物中各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
另外，本发明提供上述组合物的制备方法,包括以下步骤：
(1)将赋形剂与富马酸沃诺拉赞湿法制粒；
(2)将所得颗粒压片；
(3)将上述获得的片芯进行薄膜包衣，获得膜包衣片剂。
优选的，本发明提供上述组合物的制备方法,包括以下步骤：
(1)将羟丙基纤维素溶解于纯化水，得粘合剂溶液；
(2)任选地，上述粘合剂溶液加入富马酸；
(3)将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇和微晶纤维素组成的辅料中湿法制粒；
(4)干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠进行总混；
(5)将所得颗粒采用冲模压制为素片；
(6)将上述获得的素片(片芯片剂)，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
优选的，将膜包衣溶解于水、乙醇或其混合溶剂中。
本发明所使用的不含增塑剂的药物组合物在保存稳定性方面具有优越性。
此外，申请人惊奇的发现，本发明的不含增塑剂的富马酸沃诺拉赞药物组合物在光照期间稳定性良好，不添加富马酸的药物组合物也能获得较好的稳定性，并且通过加入成膜材料，优选聚乙烯醇、羟丙基纤维素或吐温-80，包衣满足要求，不影响成品外观。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
对比例1(样品1)
[表1]片芯组成
▲必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量。
[表2]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[1]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素6.6g溶解于87.9g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(26.72g)、甘露醇(145.98g)和微晶纤维素(22g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒并加入硬脂酸镁(2.2g)和交联羧甲基纤维素钠(11g)总混。然后将所得颗粒采用8mm直径的冲模压制硬度为5～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[2]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约228mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
对比例2(样品2)
[表3]片芯组成
▲必要时，使用甘露醇作为调节组分来更改含量。
[表4]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[3]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素3.3g、富马酸2.2g溶解于43.95g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(13.36g)、甘露醇(72.99g)和微晶纤维素(11g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(1.1g)和交联羧甲基纤维素钠(5.5g)总混。然后将所得颗粒采用6.5mm直径的冲模压制硬度为3～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[4]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约114mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实施例1(样品3)[表5]片芯组成
▲必要时，使用微晶纤维素作为调节组分来更改含量。
[表6]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[5]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素2.6g溶解于87.9g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(26.72g)、甘露醇(130.98g)和微晶纤维素(46.5g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(2.2g)和交联羧甲基纤维素钠(11g)总混。然后将所得颗粒采用8mm直径的冲模压制硬度为5～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[6]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约228mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实施例2(样品4)
[表7]片芯组成
▲必要时，使用微晶纤维素作为调节组分来更改含量。
[表8]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[7]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素1.3g、富马酸0.75g溶解于43.95g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(13.36g)、甘露醇(57.99g)和微晶纤维素(30g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(1.1g)和交联羧甲基纤维素钠(5.5g)总混。然后将所得颗粒采用6.5mm直径的冲模压制硬度为3～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[8]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约114mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实施例3(样品5)
[表9]片芯组成
▲必要时，使用微晶纤维素作为调节组分来更改含量。
[表10]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[9]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素3.1g溶解于87.9g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(26.72g)、甘露醇(125.98g)和微晶纤维素(51g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(2.2g)和交联羧甲基纤维素钠(11g)总混。然后将所得颗粒采用8mm直径的冲模压制硬度为5～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[10]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约228mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实施例4(样品6)
[表11]片芯组成
▲必要时，使用微晶纤维素作为调节组分来更改含量。
[表12]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[11]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素1.3g溶解于43.95g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(13.36g)、甘露醇(64.99g)和微晶纤维素(23.5g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(1.1g)和交联羧甲基纤维素钠(5.5g)总混。然后将所得颗粒采用6.5mm直径的冲模压制硬度为3～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[12]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约114mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实施例5(样品7)
[表13]片芯组成
▲必要时，使用微晶纤维素作为调节组分来更改含量。
[表14]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[13]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素6.0g、富马酸0.1g溶解于87.9g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(26.72g)、甘露醇(130.98g)和微晶纤维素(43.0g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(2.2g)和交联羧甲基纤维素钠(11g)总混。然后将所得颗粒采用8mm直径的冲模压制硬度为5～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[14]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约228mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实施例6(样品8)
[表15]片芯组成
▲必要时，使用微晶纤维素作为调节组分来更改含量。
[表16]膜包衣水溶液的组成
▲纯化水占膜包衣水溶液的90％(w/w)。
如以上表[15]所示的组成比例制备包含富马酸沃诺拉赞的素片(片芯片剂)。
将羟丙基纤维素2.0g、富马酸0.1g溶解于43.95g纯化水，得粘合剂溶液。将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞(13.36g)、甘露醇(57.99g)和微晶纤维素(28.75g)组成的辅料中湿法制粒。干燥后用30目筛整粒后加入硬脂酸镁(1.1g)和交联羧甲基纤维素钠(6.7g)总混。然后将所得颗粒采用6.5mm直径的冲模压制硬度为3～10kg的素片。
将上述获得的素片(片芯片剂)，用具有表[16]所示成分的膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂(每片约114mg)。将获得的膜包衣片剂放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天。
实验例1 包衣外观
从包衣外观实验可以看出，本发明药物组合物不含增塑剂，外观良好，无松片、裂片现象，满足制剂要求。
实验例2 稳定性考察实验
将上述样品放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，并在60℃保存1个月，在40℃保存1或6个月，在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天，实验结果见表17、18、19。
在样品保存之前和保存之后，检验对比包衣片的最大单杂和总杂，通过HPLC，用流动相A：流动相B＝3:1的混合溶剂提取片剂，从而测定最大单杂和总杂。HPLC试验条件如下：
仪器及试剂：高效液相色谱仪、电子分析天平、乙腈、磷酸二氢钾、磷酸、水。
色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters Xbridge BEH 2.5μm4.6mm×100mm或柱效类似的色谱柱)；流速为每分钟1.0ml；紫外分光光度计检测波长为230nm；柱温为25℃；进样体积为20μl。
流动相A：pH3.0磷酸盐缓冲液，(称取磷酸二氢钾约13.6g，加水约900ml使溶解，用磷酸调节pH至3.0，再加水至1000ml)过滤，脱气。
流动相B：乙腈。
按下表进行梯度洗脱(流动相量可缩放、比例可适当调整)
时间(min) 0 5 20 40 45 46 51
流动相A(％) 90 90 70 40 40 90 90
流动相B(％) 10 10 30 60 60 10 10
峰面积的测定范围为60分钟

Claims (12)

1.在光照期间稳定性提高的式(I)化合物的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物不含增塑剂
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含片芯和薄膜包衣层。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述片芯包含赋形剂，选自填充剂、崩解剂、粘合剂、有机酸或润滑剂的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述式(I)化合物占片芯层药物总含量的重量百分比为5-30％，优选10-20％；所述填充剂占片芯层药物总含量的重量百分比为60-90％，优选70-85％；所述崩解剂占片芯层药物总含量的重量百分比为1～20％，优选3～10％；所述粘合剂占片芯层药物总含量的重量百分比为1～10％，优选1～3％；所述润滑剂占片芯层药物总含量的重量百分比为0.5～5％，优选0.5～2％；所述有机酸占片芯层药物总含量的重量百分比为0-5％，优选0-2％，更优选0-1％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物不含有机酸。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉或微晶纤维素，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙或聚维酮，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅，所述有机酸选自富马酸。
7.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述薄膜包衣层包含羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、吐温-80或二氧化钛等中的一种或几种。
8.根据权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
9.根据权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
10.根据权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物各组分和其重量百分比如下：
片芯组成：
薄膜包衣成分：
11.制备权利要求1～7任一项所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：
1)将赋形剂与富马酸沃诺拉赞湿法制粒；
2)将所得颗粒压片；
3)将上述获得的片芯进行薄膜包衣，获得膜包衣片剂。
12.根据权利要求11的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将羟丙基纤维素溶解于纯化水，得粘合剂溶液；
2)任选地，上述粘合剂溶液加入富马酸；
3)将制备的粘合剂溶液加入到富马酸沃诺拉赞、甘露醇和微晶纤维素组成的辅料中湿法制粒；
4)干燥后过筛整粒并加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠进行总混；
5)将所得颗粒采用冲模压制为素片；
6)将上述获得的素片片芯，用膜包衣溶液喷涂，获得膜包衣片剂。
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