CN115364065B - 富马酸伏诺拉生片 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了富马酸伏诺拉生片，本方案中去除了常规有机酸组分，以酸性碱土金属盐给API提供微酸性环境，同时碱土金属盐还起到填充剂的作用，并针对性调整了辅料的量比，在上述配方下成型的片剂在稳定性上可得到保证，且在制备工艺上可直接通过粉末直压成型片剂，工艺流程简化，生产耗能及材料成本等降低。此外，经检测，片剂的可满足产品CQA的标准，包括含量、溶出度、含量均匀度、降解产物要求等。
Description
技术领域
本发明涉及药品技术领域，具体涉及富马酸伏诺拉生片。
背景技术
富马酸伏诺拉生由日本武田制药和大冢制药联合研发，2014年12月26日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃食管反流疾病、螺杆菌感染和消化性溃疡的治疗。
CN102743330A中记载原研制剂的稳定性通过联用富马酸、聚乙二醇及二氧化钛实现，搭配辅料如甘露醇等形成片剂，其中富马酸作为稳定剂为API提供酸性环境以避免富马酸发生反应，如羰基化合物、过氧化物等对API分子中仲氨基影响。以二氧化钛配合特定增塑剂制备特定包衣遮光以提高对光照的稳定性。但该配方下，原研制剂采用的流化床制备工艺较为复杂、工艺中高温高湿环境对原料影响较大。此外处方中较大占比的甘露醇颗粒结合力不高，再加上原料粒径对颗粒结合力也存在影响，压片过程存在易裂片、易粘冲等问题，需改进。
发明内容
为解决上述至少一个技术缺陷，本发明提供了如下技术方案：
本申请文件公开富马酸伏诺拉生片，包括富马酸伏诺拉生API、稳定保护剂、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂，其中稳定保护剂为给富马酸伏诺拉生API提供酸性环境的碱土金属盐，以百分含量计，富马酸伏诺拉生片API：填充剂：稳定保护剂：崩解剂：黏合剂：润滑剂的比值为1：3-5：1.5-4.5：0.2-0.8：0.1-0.4：0.05-0.14。
本方案中去除了常规有机酸组分，以酸性碱土金属盐给API提供微酸性环境，同时碱土金属盐还起到填充剂的作用，并针对性调整了辅料的量比，在上述配方下成型的片剂在稳定性上可得到保证，且在制备工艺上可直接通过粉末直压成型片剂，工艺流程简化，生产耗能及材料成本等降低。此外，经检测，片剂的可满足产品CQA的标准，包括含量、溶出度、含量均匀度、降解产物要求等。
进一步，所述碱土金属盐满足：6.0≤pH(10％)≤6.5，给API提供微酸性环境以保证API的稳定性。
进一步，所述碱土金属盐为碳酸镁、碳酸氢钙或磷酸钙，优选磷酸钙，如供应商：Chemische Fabrik Budenheim KG型号：TRI-CAFOS 500型磷酸钙，其具有6.0≤pH(10％)≤7.0弱酸性特性、优良的流动性、可压性，可利用其表面带有正电荷，且具有多孔结构的特性，可通过静电力、范德华力吸附小粒径的API晶体，具有能够促进API混合均匀，改善API周边微环境的特性。
此外，磷酸钙替代有机酸加入，还具备如下优点：增加了颗粒间的接触点，使颗粒间结合力增强，压片不会出现裂片、黏冲等问题，压片制备更为流畅。
进一步，以质量计，富马酸伏诺拉生片API：填充剂：稳定保护剂：崩解剂：黏合剂：润滑剂的值为26.7:101.3:72:11：6.6:2.4。
进一步，所述填充剂为甘露醇，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠，所述黏合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步，还包括包衣层，包衣层占比片剂重量的4-5％，以欧巴代进行包衣形成包衣层。常规有机酸参与的工艺下，多以羟丙甲纤维素/聚乙二醇/二氧化钛/氧化铁作为包衣成分，成分中聚乙二醇和二氧化钛易产生的羰基化合物或过氧化物提供孤对电子，作用于API分子中仲胺基，导致稳定性问题，但在本发明的处方下，不会对产品稳定性产生明显变化，降解产物优于参比制剂，对此以常见欧巴代进行包衣即可，节约生产成本。
进一步，富马酸伏诺拉生片以粉末直压成型，简化生产工艺，增加生产效率，节约生产成本。
进一步，包括以下步骤：
第一、将富马酸伏诺拉生API、处方中部分稳定保护剂进行混合，之后与处方中剩余的稳定保护剂混合。
第二、将上述API与稳定保护剂的混合物与崩解剂、填充剂、黏合剂混合。
本方案制备方法中通过碱土金属盐等量递增混合法使API吸附其表面，并为API分子中仲胺基提供质子化微环境，与此同时，能够发生API的辅料吸附，促进API混合均匀，片剂性能提升。
进一步，将富马酸伏诺拉生API、处方中1/3量的稳定保护剂混合，之后与剩余稳定保护剂混合。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明配方去除了常规有机酸的组分，以碱土金属盐无机酸替换，使使粉末直压工艺变成可行，制备工艺简单、方便。
2、处方组成简单容易获得、磷酸钙在原料周边微环境的形成使产品稳定性良好。
3、处方使用的辅料成本低廉、直压工艺节约产能。
附图说明
图1是实施例1制备片剂与市售制剂溶出曲线图；
图2是实施例1制备片剂与市售制剂溶出曲线图；
图3是实施例1制备片剂与市售制剂溶出曲线图；
图4是实施例1制备片剂与市售制剂溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
以表1所示配方制备片剂，批量2000片，具体过程如下：
第一、将富马酸伏诺拉生API、处方量1/3的磷酸钙一同过40目筛，再取上述混合物与处方中剩余2/3的磷酸钙一同过40目筛网。
第二、将上述API与磷酸钙的混合物至于5L混合料斗机中，按表2中处方组成，分别依次加入剩余辅料：交联羧甲基纤维素钠→甘露醇→羟丙基纤维素，开启混合转速16rpm，共160r,混合10min。
第三步、加入硬脂酸镁进行混合，得到制片的颗粒；利用旋转压片机，使用11*5.6mm冲模，将颗粒制片，得到裸片(220mg)。
第四步、将欧巴代分散于水溶液中，得到薄膜包衣溶液，在膜包衣机器中，将上述包衣液喷洒在上述裸片上，得到含富马酸伏诺拉生的膜包衣片，每片含有20mg伏诺拉生。
在压片过程中基本无裂片、黏冲等问题。
表1：片剂处方
| 组分(mg/片) | 功能 | 规格 | 伏诺拉生20mg |
| 富马酸伏诺拉生 | 原料药 | - | 26.72 |
| 甘露醇 | 填充剂 | 50C | 101.26 |
| 磷酸钙 | 稳定保护剂 | TRI-CAFOS 500 | 72.02 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 崩解剂 | SD 711 | 11.00 |
| 羟丙基纤维素 | 黏合剂 | SL | 6.60 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | SH-YM-M | 2.20 |
| 欧巴代薄膜包衣预混剂 | 包衣材料 | 03K84854-CN | 10 |
如图1-图4、表2所示，本实施例制备的片剂与市售制剂相比，关键质量属性CQA：溶出度，15min可达85％；多介质中溶出曲线与参比制剂相似；含量满足98％-102％；片剂含量均匀度A+2.2S＜5；在杂质检测中，实施例1制备片剂与市售制剂(参比制剂)相比相差极小，符合规定。
表2
实施例2
以表3所示配方制备片剂，本实施例中去除了磷酸钙，以常规富马酸作为稳定保护剂，具体过程如下：
第一步、将富马酸、羟丙基纤维素加入水中溶解，配制质量浓度为5％(w/w)黏合剂溶液。
第二步、将表3处方中除黏合剂、富马酸外各原、辅料加入4L流化床锅体内，开启混合、喷入黏合剂制粒，制粒结束后，干燥至水分LOD值≤1.5％。
第三步、加入硬脂酸镁进行混合，得到制片的颗粒；利用旋转压片机，使用11*5.6mm冲模，将颗粒制片，得到裸片(220mg)。
第四步、将欧巴代分散于水溶液中，得到薄膜包衣溶液，在膜包衣机器中，将上述包衣液喷洒在上述裸片上，得到含富马酸伏诺拉生的膜包衣片，每片含有20mg伏诺拉生。
表3：片剂处方
如表4所示，实施例1、实施例2制备的片剂在加速试验(40℃/75％条件)检测中与市售制剂相比，单杂及总杂等相差极小，符合规定。
表4
实施例3
实施例3的配方参见表5，不添加任何稳定性保护剂，作为阳性对照组，其制备方法：将上述API与辅料(除硬脂酸镁)置于5L混合料斗机中，开启混合转速16rpm，共160r,混合10min。之后加入硬脂酸镁进行混合，得到制片的颗粒；利用旋转压片机，使用11*5.6mm冲模，将颗粒制片，得到裸片(220mg)。
第四步、将欧巴代、辅料聚乙二醇6000分散于水溶液中，得到薄膜包衣溶液，在膜包衣机器中，将上述包衣液喷洒在上述裸片上，得到含富马酸伏诺拉生的膜包衣片，每片含有20mg伏诺拉生。
实施例4
实施例4的配方参见表5，其制备方法与实施例2一致，处方中富马酸替换为柠檬酸，以甘露醇与微晶纤维素为填充剂。
实施例5
实施例5的配方参见表5，其制备方法与实施例2一致，处方中富马酸替换为琥珀酸，以甘露醇与微晶纤维素为填充剂。
实施例6
实施例6的配方参见表5，其制备方法与实施例1一致，处方中碱土金属盐替换为碳酸镁。
实施例7
实施例7的配方参见表5，其制备方法与实施例1一致，处方中碱土金属盐替换为碳酸钙。
表5
将上述对比例、实施例、市售制剂等在80℃下放置并检测杂质，如表6所示，通过不同有机酸、无机盐在处方中加入，同阳性对照组对比，稳定性均得到了改善。且实施例1以磷酸钙(pH6.5)为稳定保护剂制备的片剂，在影响因素80℃条件下，放置2天，杂质情况较其他组优，且与参比制剂杂质情况相当，表现优异。
将上述对比例、实施例、市售制剂等进行溶出测试，如表7所示，实施例1、实施例2、实施例3-5在QC介质中溶出曲线均与参比制剂高度相似，应用碳酸镁和碳酸钙处方实施例样品较参比制剂溶出速率略慢。
表6
表7
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1. 富马酸伏诺拉生片，其特征在于，包括富马酸伏诺拉生、稳定保护剂、填充剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂，其中稳定保护剂为给富马酸伏诺拉生提供酸性环境的碱土金属盐，以百分含量计，富马酸伏诺拉生：填充剂：稳定保护剂：崩解剂：黏合剂：润滑剂的比值为 1：3-5：1.5-4.5：0.2-0.8：0.1-0.4：0.05-0.14；
所述碱土金属盐为磷酸钙；
富马酸伏诺拉生片以粉末直压成型；包括以下步骤：第一、将富马酸伏诺拉生、处方中部分稳定保护剂进行混合，之后与处方中剩余的稳定保护剂混合；
第二、将上述富马酸伏诺拉生与稳定保护剂的混合物与崩解剂、填充剂、黏合剂混合；
所述填充剂为甘露醇，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠，所述黏合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。
2. 如权利要求 1 所述的富马酸伏诺拉生片，其特征在于：以质量计，富马酸伏诺拉生：填充剂：稳定保护剂：崩解剂：黏合剂：润滑剂的值为 26.7:101.3:72:11：6.6:2.4。
3. 如权利要求 1 所述的富马酸伏诺拉生片，其特征在于：还包括包衣层，包衣层占比片剂重量的 4-5%，以欧巴代进行包衣形成包衣层。
4. 如权利要求 1 所述的富马酸伏诺拉生片，其特征在于：将富马酸伏诺拉生、处方中1/3 量的稳定保护剂混合，之后与剩余稳定保护剂混合。
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