KR20220091629A - 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정성이 증가된 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 정제의 안정성을 개선함으로써 파손없이 적합한 성상을 나타내는 장용성 코팅 정제를 제공할 수 있는 바, 제품의 취급 및 보관 시 편의성을 증대시킬 수 있다.
Description
본 발명은 안정성이 증가된 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
에스오메프라졸은 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸로서, 소화성 궤양, 위·식도 역류성 질환 등에 사용되는 프로톤 펌프 억제제이다. 최근 H+-K+ ATPase의 활성을 저해하여 위산분비를 강력히 억제할 수 있는 약물로서 에스오메프라졸이 소화성 궤양치료에 응용되고 있으며, 상기 화합물은 강력하고 지속적인 위산분비 억제효과를 가지고 있어서 기존의 H2 수용체 차단제를 대신하는 새로운 소화성 궤양치료제로 각광받고 있다.
하지만, 에스오메프라졸은 산성 및 중성 환경에서 빠르게 분해되며, 이에 의해 제제물이 퇴색되고, 에스오메프라졸의 함량은 시간이 지남에 따라 감소된다. 또한, 에스오메프라졸 유리염기는 용융점이 약 45 ℃로 낮은 용융점을 갖는다. 이에, 제형화가 매우 어렵고, 가속-가혹 보관조건에서 유연물질의 양이 늘어나 장기간 보관이 어려우며, 또한 에스오메프라졸 함유 정제의 경우 쉽게 파손되는 문제가 있는 바, 에스오메프라졸의 안정성을 개선할 수 있는 조성물 또는 제제에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 파손없이 적합한 성상을 나타내는 장용성 코팅 정제와 이의 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 활성성분을 포함하는 나정 코어; 및 장용성 코팅층을 포함하며, 상기 장용성 코팅층은 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부에 대하여 가소제를 (약) 13 내지 19 중량부 (더욱 바람직하게는 13.3 내지 18.6 중량부)로 포함하는 것인 장용성 코팅 정제를 제공한다.
상기 활성성분은 양성자 펌프 억제제를 포함할 수 있다.
상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 에스오메프라졸일 수 있다.
상기 가소제는 시트르산트리에틸일 수 있다.
상기 나정 코어는 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
또한 본 발명은, 활성성분을 포함하는 나정 코어를 형성하는 단계; 및 상기 나정 코어 상에, 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부에 대하여 가소제를 (약) 13 내지 19 중량부 (더욱 바람직하게는 13.3 내지 18.6 중량부)로 포함하는 코팅액을 이용하여 장용성 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 장용성 코팅 정제의 제조방법을 제공한다.
상기 코팅액의 점도는 10.5 내지 7.6 cps 일 수 있다.
본 발명에 따르면, 정제의 안정성을 개선함으로써 파손없이 적합한 성상을 나타내는 장용성 코팅 정제를 제공할 수 있는 바, 제품의 취급 및 보관 시 편의성을 증대시킬 수 있다. 본 발명에 따르면 제품의 안정성과 파손방지를 위해 반드시 복용시까지 포장상태 (알루미늄은박 Alu-Alu)를 유지하여야 하는 것을 HDPE 병으로 제품 포장을 변경할 수 있고, 또한 HPDE 병으로 제품 포장을 변경할 경우 포장공정의 작업시간을 기존 약 16시간에서 약 6시간으로 줄일 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예에 따라 제조된 장용성 코팅 정제의 성상을 확인한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 약물 함유 정제가 쉽게 파손되는 문제를 하기 위하여, 활성성분을 포함하는 나정 코어; 및 장용성 코팅층을 포함하며, 상기 장용성 코팅층은 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부에 대하여 가소제를 (약) 13 내지 19 중량부 (더욱 바람직하게는 13.3 내지 18.6 중량부)로 포함하는 것인 장용성 코팅 정제를 제공한다.
또한 본 발명은, 활성성분을 포함하는 나정 코어를 형성하는 단계; 및 상기 나정 코어 상에, 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부에 대하여 가소제를 (약) 13 내지 19 중량부 (더욱 바람직하게는 13.3 내지 18.6 중량부)로 포함하는 코팅액을 이용하여 장용성 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 장용성 코팅 정제의 제조방법을 제공한다. 여기서 상기 코팅액의 점도는 10.5 내지 7.6 cps 일 수 있다.
상기 활성성분은 양성자 펌프 억제제를 포함할 수 있다.
상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 에스오메프라졸일 수 있다.
상기 가소제는 시트르산트리에틸일 수 있다.
프로톤 펌프 억제제인 에스오메프라졸은 유리염기에 따라 원료 자체의 물성 및 저장 안정성이 상당히 좋지 않다. 또한 에스오메프라졸은 산성 및 중성 환경에서 신속히 분해되며, 그 결과 제제물은 심하게 퇴색되고 에스오메프라졸 함량은 시간이 지나감에 따라 감소되는 문제가 있으며, 또한 에스오메프라졸 함유 정제의 경우 쉽게 파손되는 문제가 발생하여 취급 또는 보관상 어려움이 있었는 바, 본 발명에서는 장용성 코팅 기제의 성분으로 사용되는 시트르산트리에틸의 함량을 조절함으로써 정제의 파손 문제를 해결하였다.
본 발명은 시트르산트리에틸의 함량을 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부 대하여 (약) 13 내지 19 중량부 (더욱 바람직하게는 13.3 내지 18.6 중량부)로 포함되도록 조절한 점에 주요 특징이 있다. 시트르산트리에틸의 함량이 13 중량부 미만인 경우에는 정제 파손의 문제가 발생하고 19 중량부 초과시에는 시트르산트리에틸이 코팅층에 함유되지 못하고 정제 밖으로 나와 굳어지기 때문에 성상 불량이 발생하게 되므로, 적합한 성상의 정제를 구현하기 위해서는 상기 함량 범위를 유지하는 것이 중요하다.
또한 상기 방법에서 장용성 코팅층을 형성하는 코팅액의 점도는 10.5 내지 7.6 cps 일 수 있다. 코팅액의 점도가 상기 범위로 유지될 때, 코팅층이 잘 형성되어 성상 불량이 발생하는 문제를 개선할 수 있으며, 또한 코팅막의 유연성 (flexibility)이 좋아지기 때문에 정제 파손의 문제를 개선할 수 있다.
상기 양성자 펌프 억제제의 염은 유리염기(free base) 또는 이의 금속염 또는 이의 금속염 수화물을 모두 포함하며, 이의 선택에 대해서는 특별한 제한을 두지 않는다. 이때, 금속염은 오메프라졸 등과 같은 양성자 펌프 억제제와 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 염을 일컫는 것이다. 구체적으로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 등이 포함될 수 있다. 오메프라졸 등 양성자 펌프 억제제의 금속염 수화물은 오메프라졸 등의 양성자 펌프 억제제의 금속염에 대해 물이 수화되어 제조된 것을 일컫는 것이다. 금속염 또는 금속염 수화물의 제조방법은 당업계에 널리 알려진 공지 방법에 해당되며, 공지된 방법 한도 내에서 변형이 가능하다.
본 발명의 장용성 코팅 정제는 코어와 장용성 코팅층 사이에 방수제를 포함하는 1차 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 1차 코팅층은 붕해제의 과량 사용에 따라 붕해제의 방습을 위하여 포함될 수 있다. 예를 들어 장용 코팅제가 위장관을 통과하면서 시간이 지남에 따라 수분에 의해 용해되어 코어가 손실되는 것을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 상기 방수제는 예를 들어 오파드라이 II (Colorcon 社, 성분: PVA 및 HPMC계 유도체)일 수 있으나, 제약업계에서 방습을 위하여 사용되는 방수제라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 나정 코어는 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 결합제는 상기 나정 코어 상에 배치되는 1차 코팅층 및/또는 장용성 코팅층(2차 코팅층)의 결합력을 향상시킬 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 페이스트, 및 아라비아 검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 나정 코어는 콜로이드성이산화규소를 더 포함할 수 있다. 상기 콜로이드성이산화규소는 나정 코어 제조시 덩어리짐 현상이 발생하는 것을 방지할 수 있다.
또한, 상기 나정 코어는 정제로 제조하기 위한 통상적인 붕해제, 부형제, 착향제, 착색제, 활택제, 충진제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 나정 코어는 시드(seed)물질, 예컨대 Non-pareils™와 같은 당구체로부터, 통상적인 기술 또는 원심 과립기/로토 과립기 (roto granulator)를 사용하여 상기 시드 물질 상에 상기 활성성분을 적층시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기 활성성분을 균질화한 뒤 압출 및 구형화, 또는 압축 방법에 의해 제조될 수 있으나 이에 한정되지 않고, 통상적인 해당 기술 분야에 알려진 코어 물질을 제조하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
상기 코팅층 형성은 당업계에 알려진 방법에 의해 수행될 수 있으며, 일 예로, 코팅층 형성 물질 및 용매를 고속분산시켜 혼합한 뒤 스프레이 건을 이용한 분산 공정을 통해 형성될 수 있다
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예를 통하여 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명하는 실시예에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 이하의 실시예에 의해 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
실시예
및
비교예
:
에스오메프라졸
함유
장용성
코팅 정제의 제조
에스오메프라졸 함유 나정 코어의 제조
에스오메프라졸마그네슘이수화물 43.38mg(오메프라졸 40mg), 산화마그네슘 25mg, L-아르기닌 275.12mg, 미결정셀룰로오스 85mg을 혼합하고, 이후 포비돈 30mg을 에탄올 60mg에 용해시킨 용액과 혼합하고 건조시키고, 건조물과 크로스포비돈 20mg, 미결정셀룰로오스 7.5mg, 콜로이드성이산화규소 5mg, 푸마르산스테아릴나트륨 9mg을 혼합하고 타정하여 500.0mg을 가지는 나정코어를 제조하였다 (표 1).
장용성 코팅 정제의 제조
제조된 나정 코어에 표 1의 1차 코팅 기제를 이용하여 코팅피막을 형성한 후, 표 1의 2차 코팅 기제 (장용성 코팅 기제)를 이용하여 장용성 코팅 피막을 형성하였다.
| 배합목적 | 원료명 | 비교예1 | 비교예2 | 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 |
| 주성분 | 에스오메프라졸마그네슘이수화물 | 43.38 | 43.38 | 43.38 | 43.38 | 43.38 |
| 결합제 | 포비돈 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | 30.0 |
| 부형제 | L-아르기닌 | 275.12 | 275.12 | 275.12 | 275.12 | 275.12 |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 92.5 | 92.5 | 92.5 | 92.5 | 92.5 |
| 부형제 | 산화마그네슘 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 |
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 활택제 | 콜로이드성이산화규소 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 활택제 | 푸마르산스테아릴나트륨 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 |
| 1차 코팅기제 | 오파드라이II 흰색 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 |
| 2차 코팅기제 | 아크릴이즈분홍색 | 68.2 | 66.0 | 65.0 | 64.0 | 63.0 |
| 시트르산트리에틸 (가소제) |
6.8 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | |
| 용제 | 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 |
| 정제중량 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | |
| 2차 코팅액 점도 | 11.7cps | 11.1cps | 10.5cps | 9.9cps | 9.2cps | |
| 정제 파손 |
정제 파손 |
성상 적합 |
성상 적합 |
성상 적합 |
||
| 배합목적 | 원료명 | 실시예4 | 실시예5 | 비교예3 | 비교예4 | |
| 주성분 | 에스오메프라졸마그네슘이수화물 | 43.38 | 43.38 | 43.38 | 43.38 | |
| 결합제 | 포비돈 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | |
| 부형제 | L-아르기닌 | 275.12 | 275.12 | 275.12 | 275.12 | |
| 부형제 | 미결정셀룰로오스 | 92.5 | 92.5 | 92.5 | 92.5 | |
| 부형제 | 산화마그네슘 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | |
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | |
| 활택제 | 콜로이드성이산화규소 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | |
| 활택제 | 푸마르산스테아릴나트륨 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | 9.0 | |
| 1차 코팅기제 | 오파드라이II 흰색 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | |
| 2차 코팅기제 | 아크릴이즈분홍색 | 62.0 | 61.0 | 60.0 | 59.0 | |
| 시트르산트리에틸 (가소제) |
13.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 | ||
| 용제 | 정제수 | 적량 | 적량 | 적량 | 적량 | |
| 정제중량 | 600mg | 600mg | 600mg | 600mg | ||
| 2차 코팅액 점도 | 8.4cps | 7.6cps | 6.9cps | 6.1cps | ||
| 성상 적합 |
성상 적합 |
성상 부적합 |
성상 부적합 |
실험예
:
에스오메프라졸
함유
장용성
코팅 정제의 안정성 평가
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 장용성 코팅 정제를 플라스틱 용기에 올려놓고, 40℃/75% RH 조건에서 6 개월간 보관한 후, 각 정제의 성상 변화를 관찰하고 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다. 표 1 및 도 1에서 나타내는 바와 같이, 시트르산트리에틸의 함량이 너무 낮으면 정제 파손의 문제가 발생하였고, 시트르산트리에틸의 함량이 너무 높으면 시트르산트리에틸이 코팅층에 함유되어 있지 못하고, 정제 밖으로 나와 굳어져서 성상 불량이 발생하는 것으로 확인되었다. 적절한 함량이 포함된 실시예 1 내지 실시예 5의 경우 정제 파손 없이 양호한 성상을 나타내는 것으로 확인되었다. (상기 표 1에서 점도는 Brookfield 점도계 S18 spindle 사용 50rpm 시험에 의해 측정하였다.)
Claims (8)
- 활성성분을 포함하는 나정 코어; 및 장용성 코팅층을 포함하며, 상기 장용성 코팅층은 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부에 대하여 가소제를 13 내지 19 중량부로 포함하는 것인 장용성 코팅 정제.
- 제1항에 있어서,
상기 활성성분은 양성자 펌프 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 코팅 정제.
- 제2항에 있어서,
상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 일라프라졸 또는 그의 이성체 또는 그의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장용성 코팅 정제.
- 제2항에 있어서,
상기 양성자 펌프 억제제는 에스오메프라졸인 것을 특징으로 하는 장용성 코팅 정제.
- 제1항에 있어서,
상기 가소제는 시트르산트리에틸인 것을 특징으로 하는 장용성 코팅 정제.
- 제1항에 있어서,
상기 나정 코어는 결합제, 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 코팅 정제.
- 활성성분을 포함하는 나정 코어를 형성하는 단계; 및
상기 나정 코어 상에, 장용성 코팅 기제 전체 100 중량부에 대하여 가소제를 13 내지 19 중량부로 포함하는 코팅액을 이용하여 장용성 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 장용성 코팅 정제의 제조방법.
- 제7항에 있어서,
상기 코팅액의 점도는 10.5 내지 7.6 cps 인 것을 특징으로 하는 장용성 코팅 정제의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200181673A KR20220091629A (ko) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200181673A KR20220091629A (ko) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220091629A true KR20220091629A (ko) | 2022-07-01 |
Family
ID=82397001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200181673A KR20220091629A (ko) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 안정성이 증가된 에스오메프라졸 함유 장용성 코팅 정제 및 이의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220091629A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102579095B1 (ko) * | 2023-03-06 | 2023-09-15 | 주식회사 중헌제약 | 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제형 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170101721A (ko) | 2016-02-29 | 2017-09-06 | 주식회사 유영제약 | 에소메프라졸을 포함하는 제제 |
-
2020
- 2020-12-23 KR KR1020200181673A patent/KR20220091629A/ko active Search and Examination
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170101721A (ko) | 2016-02-29 | 2017-09-06 | 주식회사 유영제약 | 에소메프라졸을 포함하는 제제 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102579095B1 (ko) * | 2023-03-06 | 2023-09-15 | 주식회사 중헌제약 | 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 제형 |
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