KR101658275B1

KR101658275B1 - 에스오메프라졸 함유 소형 의약정제

Info

Publication number: KR101658275B1
Application number: KR1020140006568A
Authority: KR
Inventors: 신용관; 전수민; 이승언; 이지은; 송세현; 손세일; 이홍우
Original assignee: 대원제약주식회사
Priority date: 2014-01-20
Filing date: 2014-01-20
Publication date: 2016-09-20
Also published as: WO2015108392A1; KR20150086653A

Abstract

본 발명은 제조용이성, 복용편의성 및 환자순응도가 개선된 에스오메프라졸을 함유하는 소형 의약정제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 에스오메프라졸 소형 의약정제는 코어 과립으로 제조된 시판 에스오메프라졸 의약정제와 생물학적 동등성을 나타내면서도 제조가 용이하고, 그 제제의 크기가 종래 제제에 비하여 현저히 소형화됨으로써 복용편의성 및 환자순응도가 개선되는 효과가 있다.

Description

에스오메프라졸 함유 소형 의약정제{Small Pharmaceutical Preparations Comprising S-omeprazole}

본 발명은 제조용이성, 복용편의성 및 환자순응도가 개선된 에스오메프라졸을 함유하는 소형 의약정제에 관한 것이다. 또한, 에스오메프라졸을 종래의 의약제제와 동일한 양으로 포함하면서도 최종 정제의 크기(부피)가 감소한 소형 의약정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제제를 소형정제로 구성함과 동시에 에스오메프라졸의 분해를 최대한으로 억제시켜 안정성이 증가된 의약정제에 관한 것이다.

에스오메프라졸은 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸로서, 소화성 궤양, 위·식도 역류성 질환 등에 사용되는 프로톤 펌프 억제제이다.

최근 H⁺-K⁺ ATPase의 활성을 저해하여 위산분비를 강력히 억제할 수 있는 약물로서 에스오메프라졸이 소화성 궤양치료에 응용되고 있으며, 상기 화합물은 강력하고 지속적인 위산분비 억제효과를 가지고 있어서 기존의 H2 수용체 차단제를 대신하는 새로운 소화성 궤양치료제로 각광받고 있다.

에스오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해 또는 변형되기 쉽다는 것이 당업계에 잘 알려져 있으며, 더 구체적으로는 pH 값이 3 이하인 수용액 중에서 에스오메프라졸의 분해 반감기는 10분 미만인 것으로 알려져 있다. 에스오메프라졸의 분해는 산성 화합물에 의하여 촉진되며, 수분, 열 및 유기 용매와 빛에 의해 영향을 받는다. 따라서, 안정한 에스오메프라졸 제제에 관한 많은 요구가 있었으며, 이러한 문제점을 극복하기 위하여 종래 장용피 펠렛 제제를 포함하는 캡슐제가 개발된바 있다.

그러나, 이러한 캡슐제는 부피가 클 뿐만 아니라, 제조에 많은 단계가 거치게 되므로 단가가 상승하며, 여러 부형제가 들어가야 하는 단점이 있었다.

상기 캡슐제의 단점을 보완하기 위하여 대한민국 특허공보 제10-1996-0704532에는 하나 이상의 층으로 피복된 코어재의 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들 및 정제 부형제를 포함하는 오메프라졸의 경구용 제약학적 다단위 정제 제형이 개시되어 있다. 그러나 상기 특허에 따라 오메프라졸 정제를 제조할 시에는 오메프라졸의 하나 이상의 층으로 피복된 코어재의 개별적으로 장용피 적층된 단위 펠릿들을 제조시 특수한 장비를 이용하여야 하므로 제조 단가가 상승하고, 코팅성공률도 매우 낮으며, 특히 완성된 정제의 크기가 매우 커지는 문제점이 있다.

또한, 대한민국 특허공보 제10-1996-0003605호에는 오메프라졸을 유효성분으로 하고, 안정화 성분으로 베타-시클로덱스트린 및 수산화나트륨을 첨가 혼합시켜 고체분산체로 제조하는 오메프라졸 코어 조성물의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 발명은 인체에 유해한 수산화나트륨을 사용하는 문제점이 있으며, 특허공보 제10-1996-0704532호와 마찬가지로 코어 조성물을 제조하는 것이므로 제조 단가 상승 및 제제가 대형화되는 문제점을 극복하지는 못하였다. 또한, 고체분산체를 제조하는 과정은 주성분인 오메프라졸을 용매에 용해시키는 과정을 포함하므로 이 과정 동안 오메프라졸을 안정화시키기 위해 수산화나트륨과 같은 특수한 안정화제를 필요로 한다.

따라서, 에스오메프라졸 코어 과립을 이용한 기존 제제와 동일한 효과를 보이면서도 제조가 용이하여 생산단가를 감소시킬 수 있고, 정제의 크기를 감소시켜 복용이 편리하고 환자순응도가 개선된 에스오메프라졸 의약정제에 대한 당업계의 수요가 많았다.

이에, 본 발명의 발명자들은 종래 기술의 문제점을 개선하기 위해 연구를 진행한 끝에, 용이한 제조과정을 통해 제조할 수 있으면서도 종래 제제와 생물학적 동등성을 보이는 소형 의약정제에 관한 본 발명을 완성하였다.

대한민국 특허공보 제10-1996-0704532호 대한민국 특허공보 제10-1996-0003605호 미합중국 특허 제4,786,505호

본 발명의 목적은 제조용이성, 복용편의성 및 환자순응도가 개선된 에스오메프라졸을 함유하는 소형 의약정제를 제공하는 것으로서, 크기가 감소하였음에도 불구하고 유효성분의 안전성을 담보할 수 있으며, 기존 시판품과 생체이용률이 동등한 의약정제를 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 에스오메프라졸을 유효성분으로 포함하는 소형정제로서 총 부피가 0.4mL 이하인, 소형 의약정제를 제공한다.

본 발명에 따른 에스오메프라졸 소형 의약정제는 코어 과립으로 제조된 시판 에스오메프라졸 의약정제와 생물학적 동등성을 나타내면서도 제조가 용이하고, 그 제제의 크기가 종래 제제에 비하여 현저히 소형화됨으로써 복용편의성 및 환자순응도가 개선되는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 에스오메프라졸 소형 의약정제의 생물학적 동등성 시험 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 에스오메프라졸 소형 의약정제와 시판되는 정제인 넥시움정 40mg의 크기를 비교한 도이다.
도 3는 본 발명의 에스오메프라졸 소형 의약정제와 시판되는 캡슐제인 에소메드캡슐 40mg의 크기를 비교한 도이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 에스오메프라졸을 유효성분으로 포함하는 소형 의약정제를 제공한다. 본 발명에서 에스오메프라졸이라 함은 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 모두 포함하는 개념이다.

본 명세서에서 사용되는 “소형”이란 기존 에스오메프라졸 캡슐제 또는 코어 과립으로 제조된 정제의 크기와 비교되는 개념으로서 그 크기가 종래 알려졌던 의약품에 비하여 소형임을 의미한다. 상기 의약정제의 부피는 0.4mL이하이며, 이를 중량으로 환산하는 경우, 0.35g 내지 0.45g에 해당한다. 본 발명에서 소형 의약정제로 규정하는 부피 0.4mL은 소수점 둘째 자리에서 반올림한 수치일 수 있다. 따라서, 0.35ml 내지 0.45mL의 범위에 해당하는 의약정제도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 상기 소형 의약정제의 부피는 0.4mL 이하이 다. 상기 의약정제의 부피가 0.4mL을 초과하는 경우 정제의 크기가 증가하게 됨으로써, 특히 노인이나 어린이가 의약정제를 복용시 연하곤란이나 구토 등을 유발할 가능성이 있다.

또한, 상기 의약정제의 총 중량이 0.4mL을 초과하는 경우 복용편의성 감소에 따른 환자순응도가 감소할 우려가 있다. 에스오메프라졸은 proton pump inhibitor로써, 위궤양, 십이지장 궤양, 위염 등 만성환자에 자주 사용되는 처방으로써 환자순응도가 감소하면 상기 질환 등의 치료효율이 현저히 감소될 수 있다.

본 발명의 일례에 따르면, 상기 의약정제의 총 부피가 0.4mL을 초과하는 경우 복용편의성 및 환자순응도가 현저하게 감소되는 것을 알 수 있다. (실험예 4 및 5 참조)

본 발명의 소형 의약정제는 일정량의 산화마그네슘(MgO)을 포함한다. 상기 산화마그네슘은 에스오메프라졸 1 중량부당 0.1~1 중량부인 것이 바람직하다. 산화마그네슘을 과량 사용하는 경우, 설사 부작용이 발생할 수 있다. 본 발명자의 연구에 의하면, 에스오메프라졸과 산화마그네슘을 포함한 정제의 경우, 그 정제의 부피를 0.4mL이하로 하는 경우에도 안전성 및 생체이용률에 영향을 미치지 않는다는 사실을 발견하였다. 이는, 단순히 정제의 크기를 줄이기 위하여 기존의 처방을 그대로 유지하면서 단지 압력을 높여서 타정하는 경우, 최종 제조된 의약품의 안전성에 악영향을 미치거나, 또는 용출에 영향을 주어 생체이용률을 낮춘다는 점을 고려하면 신규한 지견이다.

즉, 본 발명의 일례에 따르면, 상기 산화마그네슘을 포함하지 않는 경우 그 크기를 0.4mL이하로 되게 한다면 유효성분의 분해속도가 증가하는 문제점이 발생한다. (실험예 1 참조)

본 발명의 소형 의약정제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 포비돈(Povidone), 크로스포비돈(Crospovidone), L-아르기닌(L-arginine), 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium stearyl fumarate), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate)로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상일 수 있다.

본 발명의 소형 의약정제는 추가적으로 당업계에서 일반적으로 사용되는 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.

상기 희석제는 유당(Lactose), 백당(Sucrose), 결정셀룰로오스(Crystalline cellulose), 셀룰로오스(Cellulose, powdered), 실리콘화 미결정셀룰로오스(Cellulose, Silicified Microcrystalline)로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스(Hypromellose), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose), 카르복시메칠셀룰로오스(Carboxymethylcellulose sodium), 나트륨제인(Zein), 전분(Starch)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 붕해제는 카르복시메칠셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose, calcium), 크로스카멜로오스나트륨(Croscarmellose sodium), 전분(Starch), 전분글리콜산나트륨(Sodium starch glycolate), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropyl cellulose, low-substituted)로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

상기 활택제는 탈크(Talc), 스테아린산마그네슘(Magnesium stearate), 이산화규소(Silicone dioxide), 스테아린산(Stearic acid), 수소화오일(Vegetable oil, hydrogenated)로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.

본 발명의 소형 의약정제에는 장용코팅층을 포함할 수 있다. 상기 장용코팅층에 사용되는 코팅기제는 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이트석시네이트(Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate)로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1.

에스오메프라졸마그네슘수화물 43.38mg(에스오메프라졸로서 40mg), L-아르기닌 75mg, 산화마그네슘 4mg, 미결정셀룰로오스 124.42mg, 포비돈 15mg 및 크로스포비돈 15mg을 혼합하고, 이후 활택제인 스테아릴푸마르산나트륨를 7mg 혼합한 다음, 타정하여 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.28mL이었다. (부피측정은 물이 들어 있는 메스실린더에 정제를 넣은 후, 늘어난 물의 양을 목측하는 방식을 사용하였다.)

실시예 2.

산화마그네슘의 함량을 8mg으로 혼합한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.29mL이었다.

실시예 3.

산화마그네슘의 함량을 20mg으로 한 것 이외에는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.30mL이었다.

실시예 4.

산화마그네슘의 함량을 40mg로 한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.32mL이었다.

실시예 5.

에스오메프라졸마그네슘마그네슘수화물 43.38mg, 미결정셀룰로오스 124.42mg, 산화마그네슘 15mg, 희석제로 L-아르기닌 75mg, 결합제로 포비돈 15mg, 붕해제로 크로스포비돈 15mg, 활택제로 푸마르산스테아릴나트륨 7mg을 습식화 과립공정을 통하여 타정하여 만든 나정을 폴리비닐알코올, 시트르산트리에틸, 폴리메타크릴레이트로 코팅하여 장용코팅정을 제조하였다. 최종 제조된 정제의 중량은 약 370mg, 부피는 약 0.37mL이었다.

비교예 1.

실시예 1과 동일하게 나정을 제조하되 산화마그네슘을 제외하였다. 제조된 나정의 부피는 0.27mL이었다.

비교예 2.

산화마그네슘 대신에 수산화칼슘 20mg을 혼합한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.30mL이었다.

비교예 3.

산화마그네슘 대신에 인산수소나트륨 20mg을 혼합한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.30mL이었다.

비교예 4.

산화마그네슘 대신에 탄산칼슘 20mg을 혼합한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.30mL이었다.

비교예 5.

산화마그네슘 대신에 탄산수소칼륨 20mg을 혼합한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 나정을 제조하였다. 제조된 나정의 부피는 0.30mL이었다.

비교예 6.

한국 공개특허 제10-2009-0033000호를 참조하여 하기와 같이 비교예 6을 제조하였다. 적량의 에탄올에 포비돈(40mg)을 녹이고 NaOH(1.8mg)를 녹인 액을 넣고 잘 혼합한 다음 에스오메프라졸마그네슘수화물(43.38mg)을 넣어 완전히 녹이고, 이 액에 산화마그네슘 일부(50mg)를 넣어 분산시켰다. 이 액을 유동층 내의 콜로이드성 이산화규소(12.5mg)와 산화마그네슘(50mg)에 분사하여 과립을 제조하였다. 이 과립을 미결정셀룰로오스(265.7mg), 크로스포비돈(25.0mg) 및 스테아린산 마그네슘(5.0mg)과 혼합 타정하여 코팅되지 않은 나정을 제조하였다. 이 후, 정제 코팅기를 이용해서 상기 제조된 나정에 HPMC를 코팅하여 분리층을 만들고, 그 위에 HPMC P(HP-50)으로 장용코팅하여 정제를 제조하였다. 최종 제조된 정제의 중량은 564mg이었으며, 그 부피는 0.56ml 이었다.

실험예 1. - 실시예 및 비교예의 약물 분해속도 비교

pH 6.5 생체액(1리터중 인산이수소나트륨 3.4g, 염화나트륨 6.2g을 넣어 만든 용액)에서 대한약전 용출시험 2법으로, 순수 에스오메프라졸마그네슘수화물, 실시예 1~4, 비교예 1~5의 에스오메프라졸마그네슘수화물의 단위 시간당 분해량을 측정하였다.

순수 에스오메프라졸마그네슘수화물의 단위 시간당 분해량 대비 각 실시예와 비교예의 분해되지 않은, 즉, 안정한 에스오메프라졸마그네슘수화물의 단위 시간당 분해량 비율을 다음의 식과 같이 계산하였다.

A: 순수 에스오메프라졸마그네슘수화물 단위 시간당 분해량(mg/hr)

B: 각 실시예 또는 비교예의 에스오메프라졸마그네슘수화물 단위 시간당 분해량(mg/hr)

C: 안정한 에스오메프라졸마그네슘수화물(%)

	안정한 에스오메프라졸 마그네슘 수화물(%)		안정한 에스오메프라졸 마그네슘 수화물(%)
실시예 1	3.8	비교예 1	0.1
실시예 2	7.5	비교예 2	0.2
실시예 3	19.9	비교예 3	0.3
실시예 4	39.3	비교예 4	0.2
		비교예 5	0.4

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 소형 의약정제인 실시예 1~4는 비교예 1~5에 비하여 현저하게 분해속도가 감소되어 안정한 에스오메프라졸 제제로 제제화 됨을 알 수 있다.

실험예 2. - 본 발명에 따른 소형 의약정제와 시판 제제와의 성상 비교

상기 실시예 5의 장용코팅정과 시판되고 있는 에스오메프라졸 정제인 넥시움정 40mg(한국 아스트라제네카) 및 에소메드캡슐 40mg(에스케이케미칼)의 크기를 분리 관찰하였다. 상기 넥시움정의 부피는 0.52ml(중량 570mg)이었으며 실시예 5에 따른 장용코팅정의 부피는 0.37ml(중량은 370mg)이었다.

그 결과 본 발명에 따른 소형 의약정제는 시판 제제에 비하여 현저하게 크기가 작은 형태임을 알 수 있었다. (도 2 및 3 참조)

실험예 3. - 본 발명에 따른 소형 의약정제의 생물학적 동등성 시험

2x2 교차시험법에 따라 건강한 성인 지원자 60명을 대상으로 실시예 5와 넥시움정 40mg(한국아스트라제네카)에 대한 생물학적 동등성 시험을 실시하였다.

그 결과, 본 발명에 따른 소형 의약정제는 시판 정제와 생물학적으로 동등하다는 것을 알 수 있었다. (도 1 참조)

실험예 4. - 본 발명에 따른 소형 의약정제 및 시판 제제와의 복용편의성 비교

본 발명에 따라 제조한 실시예 5 및 시판 제제(넥시움정 40mg, 에소메드캡슐 40mg)에 대해 30인의 환자를 대상으로 복용편의성 시험을 실시하였다. 환자는 무작위로 1군을 10명으로 한 후, 각 군별로 실시예 5의 제제, 넥시움정, 에소메드캡슐을 복용하도록 하였다. 복용편의성은 정제를 삼킬 때 목넘김이 용이한 정도를 1 : 매우 힘듬 / 2 : 힘듬 / 3 : 보통 / 4 : 용이 / 5 : 매우 용이의 채점 방식으로 채점하여 평균치를 계산하였다. 본 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.

	실시예 5	시판 제제
		넥시움정 40mg	에소메드캡슐 40mg
복용편의성	4.7	2.5	1.8

상기 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 의약정제인 실시예 5의 복용편의성에 대한 점수가 가장 높은 것으로 나타났다. 이는 실시예 5가 시판 정제보다 크기가 소형화되고, 정제로 제조함으로써 시판 캡슐제의 단점인 캡슐이 식도에 점착하여 불쾌감을 주는 요소를 제거하였기 때문인 것으로 판단된다.

실험예 5. - 본 발명에 따른 소형 의약정제 및 시판 제제와의 환자 선호도 비교

본 발명에 따라 제조한 실시예 5와 시판 제제(넥시움정 40mg, 에소메드캡슐 40mg)를 대상으로 환자 30명에게 복용을 선호하는 제제를 선택하도록 하였다. 본 시험 결과를 하기 표에 나타내었다.

	실시예 5	시판 제제
		넥시움정 40mg	에소메드캡슐 40mg
환자선호도	25	3	2

Claims

에스오메프라졸, 산화마그네슘, 붕해제 및 희석제를 포함하는 의약정제로서,
상기 산화마그네슘은 상기 에스오메프라졸 1 중량부당 0.1 내지 1 중량부로 포함되고,
상기 붕해제는 크로스포비돈, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 전분, 전분글리콜산나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 의약정제의 총 중량을 1중량부로 볼 때 상기 의약정제 안에 0.04중량부 이상으로 포함되고,
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, L-아르기닌 및 유당으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 에스오메프라졸 1 중량부당 4.5 내지 5 중량부로 포함되고,
총 부피가 0.28 내지 0.4mL인 것을 특징으로 하는 소형 의약정제.
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제 1항에 있어서, 상기 소형 의약정제는 장용코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 소형 의약정제.
제 4항에 있어서, 상기 장용코팅층은 프탈산히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오스아세테이드석시네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 코팅기제를 포함하는 것을 특징으로 하는 소형 의약정제.
제 1항에 있어서, 상기 소형 의약정제는 결합제 및 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 소형 의약정제.
삭제
제 6항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 나트륨제인, 전분으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 소형 의약정제.
삭제
제 6항에 있어서, 상기 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크, 스테아린산마그네슘, 이산화규소, 스테아린산, 수소화오일로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 소형 의약정제.
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