JP6684915B2 - 引湿性が改善されたカルベジロール速放性製剤｛Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｈａｖｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍａｄｅｓｃｅｎｔ｝ - Google Patents

Description

本発明は、引湿性が改善されたカルベジロール速放性製剤に関する。

カルベジロールは、高血圧治療に有用であり、「１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−ケトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール」を化学名称とし、下記化１で表される。

カルベジロールは、α１およびβ遮断作用により血管を拡張させる作用をし、高血圧および狭心症、心不全などに適応症を有した唯一の第３世代のβ遮断剤として用いられている。カルベジロールは、血圧降下効果に優れるだけでなく、他の抗高血圧剤に頻繁に表れる浮腫、反射性頻脈、乾性咳嗽などの副作用がない薬物であって、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）から最初に高血圧治療剤、特にうっ血性心不全治療剤として承認された。

カルベジロールは、やや難溶であるため、腸溶性を高めるために様々な解決方法が研究されてきた。例えば、現在のカルベジロール速放性製剤の市販品は、カルベジロールを可溶化させるために、固体分散体の製造を含む複雑な工程を実施するかまたは過量の崩壊剤を製剤に添加している。

しかし、難溶性の問題を解決するための過量の添加剤の使用、およびカルベジロール薬物そのものの特性により、カルベジロール錠剤を高い相対湿度の条件で保管する場合、錠剤の側面に亀裂が発生したり錠剤が割れたりするなどの外観が変化するという問題がある。

カルベジロール錠剤の引湿性の問題を解決するために、市販品はＡｌｕ−Ａｌｕ包装の形態で提供されている。

しかし、臨床に適用する時、カルベジロール錠剤はＡｌｕ−Ａｌｕ包装が剥がれた状態で処方し保管される事例が時々あり、包装が剥がれた錠剤は表面が膨らんだり、側面に亀裂が発生したり、容易に割れたりするなどの製剤の外観が変化するという問題が発生する。

そこで、相対湿度の高い保管条件においても、割れることなく、完成品の外観が安定的に維持されるカルベジロール速放性製剤が切実に求められる。

国際公開第９９／５２５２６号 国際公開第２００１／７４３５７号 韓国公開特許第１０−２００５−６１０６２号 国際公開第２００４／９６１８２号 国際公開第２００５／５１３２２号 韓国公開特許第１０−２０１４−１０４３４１号 国際公開第２００２／９２０７８号

そこで、本発明は当分野が抱えていた上記課題に鑑みてなされてたものであり、本発明の目的は、カルベジロールを有効成分として含む速放性製剤であって、前記製剤は表面に形成されたコーティング層を含み、前記コーティング層はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、ワックス、脂肪酸および脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも２種の異なる成分を含む製剤を提供することである。

本発明は、カルベジロールを有効成分として含む速放性製剤であって、前記製剤は表面に形成されたコーティング層を含み、前記コーティング層はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、ワックス、脂肪酸および脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも２種の異なる成分を含む製剤を提供する。

本発明者は、本発明のカルベジロール製剤は、高い相対湿度の保管条件においても、高い安定性と一定した外観を有し、カルベジロールの高速放出が可能であることを確認して本発明を完成するに至った。

本発明により、製剤表面に引湿を防止するためのコーティング層が形成されることにより、亀裂や割れなどが生じず製剤の外観が一定であるとともに、前記コーティング層によってカルベジロールの放出が妨害されないので、優れた速放出性を維持できるカルベジロール速放性製剤が構成される。

実験例２による加速保管条件下で実施例および比較例の外観を示した図である。

本発明の製剤は、高い相対湿度の保管条件においても、安定性が高く、外観が一定であり、そして難溶性を特徴とするカルベジロールを速い速度で放出することができる。

本発明において、カルベジロールは、市販されるもの、または当業界で公知の方法により合成されるものを含むが、本発明はこれらに制限されるものではない。

本発明において、カルベジロールは、薬理活性が均一に維持される限り、薬剤学的に許容される塩、異性体、ラセミ体、水和物および溶媒和物などの様々な形態で提供されてもよい。

前記薬剤学的に許容される塩は、薬剤学的に許容される酸または塩基から誘導された塩
を含む。本発明において、薬剤学的に許容される塩は、患者に対して比較的非毒性でかつ無害な濃度で使用され、この塩の有する副作用が薬効成分の有益な効果を低下させない任意の有機または無機付加塩を示す。

本発明の製剤は製剤表面にコーティング層が形成されているように構成され、前記コーティング層は製剤の引湿性を抑制（すなわち、引湿性を改善）して高い相対湿度の条件においても製剤の外観が変化しないように機能する。

前記コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、メタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、ワックス、脂肪酸および脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも２種の異なる成分を含むことができる。

好ましくは、前記コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、およびメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体からなる群より選択される少なくとも２種の異なる成分を含むことができる。

また、好ましくは、前記コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体およびメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体からなる群より選択されるいずれか１種、並びにワックス、脂肪酸および脂肪酸エステルからなる群より選択されるいずれか１種を含むことができる。

前記ワックスは蜜ろうまたはカルナウバワックスであっても良く、前記脂肪酸はステアリン酸またはパルミチン酸であっても良く、前記脂肪酸エステルはグリセリン脂肪酸エステルまたはプロピレングリコール脂肪酸エステルであっても良い。

前記グリセリン脂肪酸エステルは１〜３つの脂肪酸がグリセロールに結合されるように構成され、少なくとも１つのグリセリン脂肪酸エステルが用いられ、前記プロピレングリコール脂肪酸エステルは１つまたは２つの脂肪酸がプロピレングリコールに結合されるように構成され、少なくとも１つのプロピレングリコール脂肪酸エステルが用いられる。

より好ましくは、前記コーティング層は、ポリビニルアルコールおよびプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールおよびグリセリン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、ポリビニルアルコールおよびメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびワックスを含む。

前記コーティング層はさらに、可塑剤、遮光剤、着色剤または薬学的に許容される賦形剤およびこれらの混合物を含むことができる。

例えば、前記コーティング層は、微晶質セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール６０００、二酸化ケイ素、酸化チタンおよびタルクからなる群より選択される少なくとも1つをさらに含むことができる。

本発明のコーティング層は当業界で公知の方法により製剤に塗布され、例えば、前記コーティング層に含まれる成分を溶液または懸濁液の形態に製造した後、製剤上に塗布する方法により製造されることができる。必要により、２層以上のコーティング層が積層され
た積層体も適用することができる。

前記コーティング層は、製剤の総重量に対して０．１〜２０質量％の重量であっても良く、より好ましくは１〜１０質量％の重量であっても良い。

本発明の製剤において、前記コーティング層は引湿の防止、抑制効果を有する。

具体的な実施例において、カルベジロールを有効成分として含む裸錠（uncoated tablet）を製造した後、本発明のコーティング層成分を含む混合されたコーティング分散液を用いて前記裸錠をコーティングすることによって、引湿性が改善されたカルベジロール速放性コーティング錠を得た。

具体的な実験例において、コーティング錠（実施例１〜８）、裸錠（比較例１〜２）および本発明のコーティング層の代わりに他のコーティング層を有するコーティング錠（比較例３）を加速保管条件で保管した後、６時間、５日および２７日後にその外観を比較した。その結果、実施例のコーティング錠は優れた安定性を示し、製剤の外観が変化しなかったが、裸錠または本発明のコーティング層の代わりに他のコーティング層を有するコーティング錠は、時間の経過につれて表面の膨らみ、亀裂、望ましくない製剤の壊れを示した。

本発明の製剤は、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液において３０分以内にカルベジロールを６５％以上放出することができる。

具体的な実験例において、実施例のコーティング錠を対象に「大韓薬典」の一般試験法に従って溶出試験を行い、その結果、本発明による全ての実施例のコーティング錠が迅速にカルベジロールを溶出することを確認することができた（表３）。

本発明の製剤は、有効成分であるカルベジロールの他に、必要により、希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含むことができる。

前記希釈剤は白糖、Ｄ−マンニトール、乳糖またはデンプンの中から選択され、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムの中から選択され、前記結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポビドン（ＰＶＰ）の中から選択され、そして前記滑沢剤はタルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウムの中から選択することができる。

本発明のカルベジロール速放性製剤は錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。

本発明のより深い理解は、説明するために示した下記の実施例によって得ることができるが、下記の実施例は本発明を限定するものではない。

比較例１〜３
下記表１のような組成により、カルベジロール、粉砕白糖、マンニトール、乳糖水和物、クロスポビドンおよび軽質無水ケイ酸を混合した後、ポビドンを精製水に溶解させて得たポビドン液によって顆粒化した。顆粒化産物を乾燥および整粒した後、クロスポビドン
、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムと混合した後に打錠（圧縮）して比較例１〜３の裸錠を製造した。比較例３の裸錠は、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタンおよびポリエチレングリコール４００を下記表１の量で含むコーティング分散液でコーティングしてコーティング錠を製造した。

実施例１〜８
実施例１〜８のコーティング錠は、比較例１と２の裸錠を、下記の表２に示した成分を含むコーティング分散液で、フィルムコーティング率（％）に対応する量でコーティングすることによって製剤した。

実験例１
実施例１〜８のコーティング錠、比較例１〜２の裸錠および比較例３のコーティング錠を「大韓薬典」の一般試験法中の溶出試験法第２法に従って毎分９０回転で溶出試験を行った。試験開始から３０分後、紫外吸光光度計を用いて２８５ｎｍ波長でカルベジロールの放出率を算出した。その結果を下記表３に示した。試験液は、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液１０００ｍＬである。

＊クエン酸緩衝液の調製：クエン酸１３８ｇと水酸化ナトリウム５７．５ｇを８Ｌの精製水に溶解し、２５％塩酸約３２．５ｍＬでｐＨ４．５に調整した後、精製水を用いて１０Ｌに調整した。

表３に示すように、実施例１〜８のコーティング錠、比較例１〜２の裸錠および比較例３のコーティング錠はいずれも所定時間（３０分）内にカルベジロール放出率が６５％以上であると示した。これにより、実施例１〜８のコーティング錠、比較例１〜２の裸錠および比較例３のコーティング錠はいずれもカルベジロールを即時放出できる製剤であることを確認した。

実験例２
下記の保管条件に応じて包装されていない実施例１〜８のコーティング錠、比較例１〜２の裸錠および比較例３のコーティング錠を保管し、その外観を確認した。
＊保管条件：加速保管条件（４０±２℃／相対湿度７５±５％）

表４から確認できるように、比較例１および２の裸錠は、相対湿度の高い条件で保管する時、保管６時間の間に錠剤の表面が膨らみ、側面に亀裂が発生するなど外観が変化した。表４および図１から確認できるように、比較例３のコーティング錠の場合、保管後６時間までには初期の外観を維持したものの、保管後５日目までに製剤の初期の外観を維持できず、側面に亀裂が発生した。

それに対し、表４および図1から確認できるように、実施例１〜８のコーティング錠は、保管後５日後、さらには２７日後に外観の変化がなく、初期の外観を維持することを確認できた。

本発明の好ましい実施形態を例示目的で開示したが、添付の特許請求の範囲に開示された本発明の範囲および精神から逸脱することなく、様々な修正、追加および置換が可能であることを当業者は理解するであろう。

Claims (5)

1. カルベジロールを有効成分として含む速放性製剤であって、前記製剤は表面に形成されたコーティング層を含み、前記コーティング層はポリビニルアルコールおよびグリセリン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールおよびプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリビニルアルコールおよびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、ポリビニルアルコールおよびメタクリル酸−エチルアクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび脂肪酸、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびワックスを含む製剤。
2. 前記コーティング層は、前記製剤の全体重量に対して１〜１０質量％の重量で用いられている、請求項１に記載の製剤。
3. 希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１つの添加剤を含む、請求項１に記載の製剤。
4. ｐＨ４．５クエン酸緩衝液において３０分以内にカルベジロールが６５％以上放出される、請求項１に記載の製剤。
5. 引湿性を防止する請求項１〜４のいずれか１つに記載の製剤。

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