CN1143689C - 含水包衣组合物和制备固体药物制剂的方法 - Google Patents

Abstract

一种含水包衣组合物，含有平均粒径一般至多为10μm的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素和增塑剂，将该组合物涂在固体药物制剂上，以形成具有耐酸性和在pH约为4时溶解的包衣膜。该包衣制剂提高了生物利用度。

Description

含水包衣组合物和制备固体药物制剂的方法

技术领域

本发明涉及适用于在固体药物制剂上形成耐酸保护衣的含水包衣组合物，和利用该组合物制备包衣固体药物制剂的方法。

背景技术

肠溶衣广泛用于各种目的，包括保护酸不稳定的药剂免受胃酸作用，保护胃粘膜免受药剂的刺激或化学侵蚀作用。已知的肠溶衣组合物包括纤维素化合物，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、1，2，4-苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基乙基纤维素；乙烯基化合物，例如邻苯二甲酸乙酸聚乙烯醇酯；和丙烯酸化合物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在将聚合物溶于有机溶剂或含水胶乳或形成聚合物的水分散系之后，使用这些基质进行包衣。

不过，由于这些商业上可得到的肠溶聚合物的溶解pH范围为5至7，导致它们的生物利用度下降。更确切地说，当聚合物用在吸收部位限于小肠上段的药剂中时，肠溶制剂(聚合物包衣的片剂或颗粒剂)在充分溶解以释放药物之前就已经通过了吸收部位。

作为这个问题的一个解决办法，JP-A8-133989和8-301790提出了马来酸乙酸羟丙基甲基纤维素和1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素，它们的溶解pH分别降低至4左右。由于溶解pH较低，这些聚合物除了作为在先技术概念上的肠溶衣以外，还预期发现其作为耐酸保护衣组合物的应用，尤其是用于保护药剂免受强酸的作用。不过，这些聚合物是以有机溶剂中的溶液方式使用的，而有机溶剂具有爆炸和着火的危险，危及工人的安全和卫生，并且释放到大气中后导致环境污染。包衣固体制剂中残留少量溶剂的可能性也是存在的。

发明内容

本发明的一个目的是提供能够以1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素的含水形式使用的含水包衣组合物，该化合物是一种低pH溶解类型的基质。本发明的另一个目的是提供利用该组合物制备包衣固体药物制剂的方法。

本发明人已经发现，在一种增塑剂的存在下，将粉末微粒、尤其是平均粒径至多为10μm的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素(有时也称之为HPMCT)分散在水中，由此得到的含水包衣组合物通过喷淋在固体药物制剂上并随后干燥，可在其上有效形成耐酸保护衣。如此包衣的固体制剂提高了生物利用度。

关于含水肠溶衣组合物，JP-B56-12614公开了一种生成包衣组合物的方法，该方法是将平均粒径至多为100μm的肠溶纤维素衍生物粉末分散在水中，水中含有一种沸点至少为100℃的相容的胶凝剂；JP-B58-55125公开了柠檬酸三乙酯在这种方法中作为胶凝剂的用途。另外，JP-A59-167521和59-190925公开了一种生成包衣组合物的方法，该方法是将平均粒径至多为10μm的肠溶纤维素衍生物粉末分散在含有柠檬酸三乙酯的水中。

不过，用在先有技术的肠溶包衣组合物中的纤维素衍生物通过酯键或醚键的方式在纤维素骨架中引入了一元羧酸，而HPMCT在纤维素骨架中引入了二元羧酸。因此，先有技术的纤维素衍生物和HPMCT在对增塑剂等的亲合力上是不同的。发明人的发现就在于，通过混合HPMCT(不同于用在先有技术的肠溶衣组合物中的纤维素衍生物)与增塑剂所得到的含水包衣组合物在pH4.0至4.5下，表现出良好的崩解性，这一点在后面的实施例中得以证实，并且使HPMCT的作用得以完全发挥。

本发明在第一方面提供了含有1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素和增塑剂的含水包衣组合物。优选HPMCT的平均粒径至多为10μm。该含水包衣组合物适用于在固体药物制剂上进行包衣。

本发明在第二方面提供了制备包衣固体药物制剂的方法，该方法包括将含水包衣组合物喷淋到固体药物制剂上并干燥该组合物的步骤，从而在该固体药物制剂表面上形成HMPCT包衣。

此处所用的1，2，4一苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)可用任何公知方法合成，如JP-A8-301790所公开的方法。合成后，HPMCT可以用任何熟知方法研磨，例如利用空气鼓风粉磨机、球磨机或振动磨。HPMCT应当优选具有至多为10μm的平均粒径，更优选至多为7μm。如果平均粒径超过10μm，有时为了形成耐酸包衣，必须使用大量的包衣溶液。平均粒径的下限不是关键，不过在实际应用中推荐的粒径为2μm或以上。若粒径小于2μm，有时用通常的搅拌作用难以将HPMCT分散为初始颗粒，也就不能达到所需效果。

本发明的含水包衣组合物使HPMCT在一种增塑剂的存在下分散在水中。含水包衣组合物或分散体系优选含有约3至15重量％、更优选约5至10重量％的HPMCT。小于3重量％的低HPMCT浓度将延长包衣时间。超过15重量％的高HPMCT浓度将不便使用，其原因例如，由于分散系中HPMCT粒子的附聚作用，可能发生喷枪堵塞。

此处所用的增塑剂的例子包括柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯(或三醋精)、乙酰化的甘油单酯和邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯。

增塑剂的适当加入量为约20至60重量％、更优选约25至50重量％(以HPMCT为基础计算)。小于20重量％的量相当于增塑剂不足，使膜的形成可能不够充分，不能制得完全耐酸的包衣制剂。大于60重量％的量相当于增塑剂过量，有时会引起颗粒或药片在包衣或贮存过程中粘着在一起这样的问题。

得到含水包衣组合物的方法可以是在通常的搅拌作用下，将微细粉碎的HPMCT分散在含有增塑剂，如柠檬酸三乙酯的水溶液中。为了防止HPMCT发生附聚作用，溶液的温度应当优选为40℃或以下。最常见的做法是在室温下进行分散。

如果需要的话，增塑剂可以在HPMCT分散后加入。

在制备包衣组合物时，为了提高包衣组合物或水分散体系的稳定性，可以加入可用在药物中的添加剂，例如表面活性剂和保护胶体。类似地，为了防止药物制剂(以颗粒或片剂的形式)在包衣或贮存过程中粘附，可以加入滑石、氧化钛和二氧化硅。如果需要的话，也可以加入其他添加剂，如色素、染料、矫味剂和香料。为了调节或改变包衣膜的溶解度和透水性，可以加入水溶性涂膜剂或丙烯酸含水胶乳。

被按照本发明的包衣组合物包衣的固体药物制剂包括片剂、颗粒、微粉和胶囊。用包衣组合物对固体药物制剂进行包衣，可以使用任何种所需的熟知方法。例如，衣锅包衣(pan coating)装置、气动鼓包衣(pneumatic drum coating)装置、流化床包衣(fluidizedbed coating)装置、搅拌流化床包衣装置或滚筒包衣装置。在这样的装置中，包衣组合物通过喷枪喷淋在固体药物制剂上，随后干燥。此处所用的喷枪可以内设常用的双流雾化喷嘴(twin-fluidatomizing nozzle)。

用这种包衣操作在固体药物制剂表面上涂膜的量以固体药物制剂的重量为基础计算，一般约为3至40重量％，不过包衣量(或覆盖度)因固体药物制剂的类型、形状、大小与表面状态和固体药物制剂中的药物与添加剂的特性而异。在涂上包衣组合物之前，为了保护固体药物制剂在包衣过程中其表面不与水接触，可以先在固体药物制剂上涂上一种涂膜剂，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以在其上形成保护膜。在涂上包衣组合物之后，为了提高包衣药物制剂的稳定性或耐压力，可以再涂上蜡或上述涂膜剂。

具体实施方式

下面给出本发明实施例，供举例说明，而不是作为限制。所有的份数和％均以重量计。

实施例1

(1)药片的制备

借助于水，将70份乳糖、26份玉米淀粉和4份聚乙烯吡咯烷酮(PVPK-30，BASF)的混合物造粒，并干燥。向该形成药片的粉末中加入0.5份硬脂酸镁，随后充分混合。利用旋转压片机将粉末压制成片，直径为8mm，片重为200mg。药片的硬度约为10kg，崩解时间约为5分钟。

(2)包衣溶液的制备

在室温和搅拌条件下，将28.8g柠檬酸三乙酯溶于1246.6g纯净水。在搅拌条件下，将96g微细粉碎的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCT)分散在该溶液中，得到用于包衣的HPMCT水分散体系。请注意，28.8g柠檬酸三乙酯相当于HPMCT重量的30％，利用IDS-2型空气鼓风粉碎机(air blast pulverizer)(日本气动工业株式会社(Nippon Pneumatic Industry K.K.))将HPMCT微细粉碎。

HPMCT的取代程度和平均粒径如下。

甲氧基                     DS 1.44(14.9％)

羟丙氧基                   MS 0.18(4.6％)

1，2，4-苯三酸基           DS 0.56(35.9％)

平均粒径                   ～4.5μm

请注意，DS代表取代程度，MS代表摩尔取代，平均粒径是用干激光衍射仪(dry laser light diffractometry)(Helos & Rodos，Nippon Bunko K.K.)测定的。

在有机溶剂中由HPMCT形成大小为1cm×1cm×100μm厚的膜。按照《日本药典》第13修订版所述的崩解试验，测量该膜在Mcllvaine缓冲溶液中的溶解pH，方法是在辅助量筒中装入膜，倒入pH有轻微差别的缓冲溶液。膜在约30分钟内溶解的pH为3.9。

(3)包衣操作

在带有直径为30cm的气动鼓包衣装置(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)中装入1.2kg(1)中得到的药片，在下列条件下用(2)中得到的水分散体系对其进行包衣。

包衣条件

喷枪：一支双流雾化喷嘴

喷射压力：200kPa

干燥空气温度：80℃

喷速：12克/分钟

包衣量：8％的HPMCT

持续喷淋，直至包衣量以HPMCT的片重计算达到8％为止。在包衣过程中，在包衣量为HPMCT的5％、6％和7％时取样。如此包衣的药片(包括最终得到的包衣片和中间取样的药片)在60℃下干燥一小时，然后进行下面的试验。

(4)包衣片的检测

耐酸试验

按照《日本药典》第13修订版所述的崩解试验程序，利用1号和2号溶液分别对六片包衣片进行崩解试验。结果如表1所示。

在不同pH下的崩解

象耐酸试验那样，利用具有不同pH值的Mcllvaine缓冲溶液代替2号溶液，测量六片最终得到的包衣片(8％HPMCT覆盖度)的崩解时间。平均崩解时间如表1所示。

实施例2

使用平均粒径约为8.5μm的HPMCT，重复实施例1的程序。所得包衣片的试验结果如表1所示。

实施例3

在室温和搅拌作用下，将38.4g(40％，以HPMCT为基础计算)柠檬酸三乙酯溶于1237.0g纯净水，并在搅拌作用下将96g微细粉碎的HPMCT分散其中，得到包衣用水分散体系，利用所得水分散液重复实施例1的程序。所得包衣片的试验结果如表1所示。

实施例4

在室温和搅拌作用下，将24.0g(25％，以HPMCT为基础计算)柠檬酸三乙酯溶于1251.4g纯净水，并在搅拌作用下将96g微细粉碎的HPMCT分散其中，得到包衣用水分散体系，利用所得水分散液重复实施例1的程序。所得包衣片的试验结果如表1所示。

实施例5

在室温和搅拌作用下，将48.0g(50％，以HPMCT为基础计算)柠檬酸三乙酯溶于1227.4g纯净水，并在搅拌作用下将96g微细粉碎的HPMCT分散其中，得到包衣用水分散体系，利用所得水分散液重复实施例1的程序。所得包衣片的试验结果如表1所示。

                                      表1

			崩解时间(分钟)
								E1	E2	E3	E4	E5
			耐酸试验	1号溶液，HPMCT覆盖度为5％		没有变化	1片失败						没有变化	2片失败	没有变化
1号溶液，HPMCT覆盖度为6％		没有变化						没有变化	没有变化	没有变化	没有变化
				1号溶液，HPMCT覆盖度为7％		没有变化	没有变化					没有变化	没有变化	没有变化
1号溶液，HPMCT覆盖度为8％		没有变化						没有变化	没有变化	没有变化	没有变化
				2号溶液，HPMCT覆盖度为8％		8	7					9	8	8
在不同pH下的崩解		pH3.5						＞120	＞120	＞120	＞120				＞120
			pH4.0	14	13	16	13					15
		pH4.5						9	8	10	8		10

本发明能够实现低pH溶解类型基质的HPMCT的含水包衣，且没有牺牲HPMCT的有利特性，包括耐酸性和在约pH4下溶解。能够在固体药物制剂上形成提高了生物利用度的包衣膜。

日本专利申请10-288829号结合在此作为参考。

已经描述了一些优选的实施方式，尽管如此，根据上面的教导，可以做出很多修改和变化。因此可以理解，除了具体描述的以外，在所附权利要求的范围内也可以实施本发明。

Claims (3)

1.一种分散体形式的含水包衣组合物，基本上由分散于水中的平均粒径至多为10μm的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素和选自柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、乙酰化的甘油单酯和邻苯二甲酸酯的增塑剂组成，

所述分散体包含大约3-15％重量的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素并且基于1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素，所述增塑剂的量为25-50％重量。

2.权利要求1的含水包衣组合物，用于在固体药物制剂上进行包衣。

3.一种制备包衣固体药物制剂的方法，该方法包括下列步骤：

将含水包衣组合物喷淋到固体药物制剂上，和

干燥该组合物，以在该固体药物制剂表面上形成1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素衣，

所述分散体形式的含水包衣组合物基本上由分散于水中的平均粒径至多为10μm的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素和选自柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、乙酰化的甘油单酯和邻苯二甲酸酯的增塑剂组成，

所述分散体包含大约3-15％重量的1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素并且基于1，2，4-苯三酸羟丙基甲基纤维素，所述增塑剂的量为25-50％重量。