CN1330546A - 含有头孢呋肟酯的组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯,例如呈在聚合物中的固溶液形式的头孢呋肟酯,或者呈在载体上的固态分散体形式的头孢呋肟酯,所述头孢呋肟酯可用于例如制备包含头孢呋肟酯作为活性组分的药物组合物,和所述头孢呋肟酯在制备不表现出不利食物效应的口服剂型中的应用。

Description

含有头孢呋肟酯的组合物
本发明涉及β-内酰胺组合物，具体来说涉及头孢呋肟酯组合物，头孢呋肟酯是头孢氨呋肟的1-乙酰氧基乙基酯，它是众所周知的第二代头孢菌素类抗生素，可用于例如治疗微生物感染，描述在例如MerckIndex，第12版，p.324和325，no.2002中。头孢呋肟酯的体内活性成分是头孢氨呋肟，这是因为该环系4-位上的羧酸酯在体内分裂，该羧酸游离出来，并形成了化合物头孢氨呋肟。
头孢呋肟酯，例如晶体或非晶体形式的头孢呋肟酯可例如口服给药，例如以膜包衣片剂或干粉形式口服给药，该干粉剂型可以直接给药，或者与含水液体一起、或用含水液体例如水重新配制以悬浮液/糖浆剂的形式给药。然而，在与含水液体例如水或唾液接触时，晶体或非晶体形式的头孢呋肟酯可发生凝胶化作用，例如，它可形成凝胶状物质；例如可在例如盖仑制剂化的头孢呋肟酯颗粒的表面形成凝胶。凝胶化、例如在盖仑制剂化的头孢呋肟酯颗粒表面上形成凝胶可导致头孢呋肟酯的溶解性不佳，从而使得例如头孢呋肟酯从胃肠道的吸附下降。
现在惊奇地发现，如果头孢呋肟酯既不呈晶体形式，也不呈非晶体形式，而是在与含水液体接触时呈非凝胶形式，则在与含水液体接触时头孢呋肟酯的凝胶化、例如在盖仑制剂化的头孢呋肟酯颗粒表面上的凝胶形成可例如基本上得以避免。
虽然不想束缚于任何理论，但是据信，对于本发明在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯，头孢呋肟酯可以以分子分散体的形式掺入到聚合物中，该分散体是头孢呋肟酯在聚合物中的固溶液；和/或呈在吸附剂上的表面固体(分子)分散体的形式。
依据本发明并在本发明中使用的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯、例如盖仑制剂化的头孢呋肟酯，例如在头孢氨呋肟颗粒表面上不形成凝胶的头孢呋肟酯包括如下形式的头孢呋肟酯、例如盖仑制剂化的头孢呋肟酯、例如含有头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂的剂型、例如固体剂型：在37℃下在含水介质例如酸性含水介质(例如含有盐酸的酸性含水介质，例如缓冲的酸性含水介质)中活性组分的溶解速率-在大约为1的pH、例如pH1条件下，在开始溶解测试10-15分钟后高于、等于或不低于5％；和/或-在pH＜O条件下，在开始溶解测试25-30分钟后高于、等于或不低于20％，高于、等于或不低于在大约为4的pH、例如pH4条件下该活性组分的溶解速率。
因此，与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯包括具有基本上与pH无关的溶解速率，例如在pH＜O、pH1和pH4下的溶解速率的头孢呋肟酯，例如盖仑制剂化的头孢呋肟酯。
测定所述溶解速率的适当方法包括，测定例如头孢呋肟酯剂型溶解速率的常规方法，例如在USP(美国药典)测试<711>中列出的方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定：900ml含水介质，37℃以55rpm进行桨式转动；测定至少6个含有基本上相同量的头孢呋肟酯和基本上相同量的相同赋形剂的样本的平均溶解速率；在适当pH，例如在(大约)pH4、在(大约)pH1和pH＜0。在更严格的条件例如更小体积的含水介质、更低的温度、更低的桨式转动速度下通过该测试的剂型也包括在上述定义范围内。用于在pH4进行测定的合适含水介质包括例如乙酸盐缓冲液(pH4)，例如依据USP的乙酸盐缓冲液；对于在(大约)pH1和pH＜0下的测定，合适的含水介质包括具有适当pH、含有盐酸的酸性水溶液。可依据常规方法，例如通过UV、HPLC在规定时间点测定头孢呋肟酯的溶解速率。
一方面，本发明提供了在与含水液体例如水接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯，其呈例如在聚合物中的固溶液形式；例如头孢呋肟酯：聚合物的重量比为1∶0.1-1∶0.8，例如1∶0.15-1∶0.8，如1∶0.15-1∶0.6，例如1∶0.35-1∶0.6，如1∶0.35-1∶0.55，例如1∶0.35-1∶0.45；或者呈在吸附剂上的表面固态分散体的形式，例如头孢呋肟酯：吸附剂的重量比为1∶0.1-1∶1.5；例如1∶0.3-1∶1.3，优选呈在聚合物中的固溶液形式。
非凝胶形式的头孢呋肟酯、例如呈在聚合物中的固溶液形式或者表面固态分散体形式的头孢呋肟酯可如下所述制得：
可以制备游离形式、例如晶体形式、或非晶体形式、例如溶剂化物或非溶剂化物形式的头孢呋肟酯与聚合物和/或非吸附剂在有机溶剂、例如含水有机溶剂中的溶液或悬浮液。
聚合物包括一种或多种能形成头孢呋肟酯在聚合物中的固溶液的聚合物，例如能形成如上所定义的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的聚合物，优选可溶于所用溶剂(体系)的聚合物。聚合物优选包括可药用聚合物，例如均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如以商品名Kollidon市售的聚乙烯吡咯烷酮，例如均聚物如povidone、交联povidone，如crospovidone、polyplasdone；和聚乙烯吡咯烷酮共聚物；聚乙二醇、聚氧化乙烯、纤维素。纤维素包括烷基纤维素，例如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素，和进行过例如化学改性的纤维素，例如携带羧基作为取代基的纤维素，例如羧甲基纤维素。
下述聚合物是优选的：聚乙烯吡咯烷酮，例如以商品名Kollidon市售的聚乙烯吡咯烷酮，例如povidone，交联povidone，如crospovidone或polyplasdone，聚乙烯吡咯烷酮共聚物，纤维素，例如烷基纤维素，羟烷基纤维素，羟甲基丙基纤维素；例如乙基纤维素和丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，进行过例如化学改性的纤维素，例如携带羧基作为取代基的纤维素，聚氧化乙烯，crospovidone和polyplasdone，和聚乙烯吡咯烷酮共聚物。
聚乙烯吡咯烷酮共聚物是优选的，例如乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，例如由N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯构成的这种共聚物，例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的比例为60∶40的无规共聚物，例如具有下式所示单元的共聚物，
Figure A9981375900081
例如以商品名Kollidon(例如VA64)或Plasdone(例如S-630)市售的共聚物。
头孢呋肟酯与聚合物的适当重量比包括1∶0.1-1∶0.8，例如1∶0.15-1∶0.8，如1∶0.15-1∶0.6，例如1∶0.35-1∶0.6，如1∶0.35-1∶0.55，例如1∶0.35-1∶0.45。
合适的吸附剂包括例如一种或多种能与头孢呋肟酯形成表面固态分散体、例如能形成如上所定义的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的可药用吸附剂，例如能在其表面上结合其它物质并形成固态(分子)分散体的材料，例如二氧化硅，例如胶态二氧化硅，例如Aerosil，如Aerosil200，优选胶态二氧化硅。吸附剂自身优选无生物活性。
头孢呋肟酯：吸附剂的适当重量比包括例如1∶0.1-1∶1.5，例如1∶0.3-1∶1.3。
非凝胶形式的头孢呋肟酯可既包含聚合物，又包含吸附剂。头孢呋肟酯：聚合物＋吸附剂的优选重量比包括例如1∶0.3-1∶1.8，例如1∶0.3-1∶0.9。
另一方面，本发明提供了在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯，其包含呈在聚合物中的固溶液形式的头孢呋肟酯和呈在吸附剂上的固态分散体形式的头孢呋肟酯，其中头孢呋肟酯：吸附剂的重量比为例如1∶0.1-1∶1.5，例如1∶0.3-1∶1.3。
合适的有机溶剂包括一种或多种有机溶剂，例如溶剂体系，其中头孢呋肟酯和聚合物可溶解，和其中吸附剂优选不溶解，或者仅轻微溶解，例如形成胶体溶液，例如有机溶剂中可存在水，例如，如果存在吸附剂的话，其在水中不溶解，或者仅轻微溶解，例如形成胶体溶液。优选的有机溶剂包括单独一种有机溶剂或有机溶剂混合物，例如其中存在水的有机溶剂，例如酮，如丙酮，醇，例如乙醇；卤代烃，例如二氯甲烷。优选的有机溶剂包括酮，例如其中存在水的酮，例如水的量至多为该有机溶剂的(大约)30％v/v。
通过例如将混合物(轻度)加热，可获得头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂在有机溶剂、例如含水有机溶剂中的溶液或悬浮液。
在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯可如下所述获得：例如从头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂在有机溶剂、例如含水有机溶剂中的溶液或悬浮液中除去溶剂，溶剂的除去可采用例如将溶剂蒸发，例如旋转蒸发器蒸发，喷雾干燥，喷雾制粒，例如流化床制粒；优选采用喷雾干燥或喷雾制粒。在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯可用于例如制备颗粒，所制得的制粒可用于例如制备含有头孢呋肟酯作为活性组分的药物制剂，例如片剂或粉剂如干粉剂，例如用于口服给药的所述制剂。
另一方面，本发明提供了制备在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的方法，包括将头孢呋肟酯与聚合物以例如1∶0.1-1∶0.8的头孢呋肟酯：聚合物重量比溶于或悬浮于有机溶剂中；或者将头孢呋肟酯与吸附剂以例如1∶0.1-1∶1.5的头孢呋肟酯：吸附剂重量比溶于或悬浮于有机溶剂中；或者将头孢呋肟酯与聚合物+吸附剂以1∶0.3-1∶1.3的头孢呋肟酯：聚合物＋吸附剂重量比溶于或悬浮于有机溶剂中；并除去溶剂，其中所述有机溶剂可以是例如含水有机溶剂，例如酮，如丙酮；或醇，例如乙醇，例如以酮和/或醇作为唯一有机溶剂的溶剂。
在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯可用于例如制备药物组合物。药物组合物可例如依据常规方法、使用在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分来制备，或者例如依据本文中描述的方法来制备。
另一方面，本发明提供了药物组合物，例如剂型，例如固体剂型，例如口服固体剂型，例如片剂、糖衣丸、(干)粉剂；其包含药物有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂例如常规可药用赋形剂、例如适于制备如口服药物组合物、例如通过口服给药的组合物的赋形剂，其中例如所述活性剂基本上由头孢呋肟酯组成，例如其量对应于50-1000mg、例如50-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟。
我们发现含有在与含水液体接触时呈非凝胶形式的本发明头孢呋肟酯和可药用赋形剂的本发明药物组合物例如剂型符合USP23(溶解)和USP24(规定并预计从2000年开始生效)的要求，即当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；本发明剂型在15分钟内溶解出了至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少了75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
另一方面，本发明提供了含有药物有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂的药物剂型、例如固体剂型，其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；所述剂型在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
业已发现，在与含水液体接触时呈非凝胶形式的本发明头孢呋肟酯可以以除了头孢呋肟酯以外还包含可药用赋形剂例如在粒剂制备中使用的组分的颗粒形式获得。
另一方面，本发明提供了包含头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂与可药用赋形剂的颗粒，其中头孢呋肟酯呈在与含水液体接触时的非凝胶形式，例如其中头孢呋肟酯是在聚合物中的固溶液和/或是在吸附剂上的表面固态分散体；其中所述赋形剂是例如一种或多种赋形剂；例如表面活性剂、载体、润滑剂；所述颗粒含有例如25-95％重量的头孢呋肟酯；0-75％重量、例如5-75％重量的聚合物；0-60％重量、例如5-50％重量的吸附剂；0-5％重量、例如0.3-1.5％重量的表面活性剂；0-50％重量、例如5-50％重量的载体；和/或0-5％重量、例如0.1-5％重量的润滑剂。
本发明颗粒包含颗粒组分物质的附聚或聚集颗粒。本发明颗粒可以呈例如粉末、颗粒、细粒的形式。
本发明颗粒可依据常规方法制得，或者如下所述制得：
可将溶剂从下述溶液或悬浮液中除去：含有在与含水液体接触时呈非凝胶形式的本发明头孢呋肟酯和一种或多种可药用赋形剂例如组分的溶液或悬浮液；例如如上所述在制备非凝胶形式的头孢呋肟酯的过程中预制的溶液或悬浮液；或者在有机溶剂、例如含水有机溶剂中含有头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂与一种或多种可药用赋形剂例如组分的溶液或悬浮液。
从所述溶液或悬浮液中除去溶剂可依据常规方法来进行，或者通过例如将头孢呋肟酯、聚合物和/或吸附剂与可药用赋形剂的溶液或悬浮液在例如高温和例如真空下混合/搅拌来除去溶剂；例如使用旋转蒸发仪，喷雾干燥，喷雾制粒例如流化床制粒，优选采用喷雾干燥、喷雾制粒。
当使用载体时，例如可方便地使用流化床制粒，例如可将含有聚合物和/或吸附剂与例如一种或多种可药用赋形剂的头孢呋肟酯的溶液喷雾到预制的固体载体流上，例如所述流体可包含例如固体形式的一种或多种另外的可药用赋形剂例如润滑剂。可依据例如常规方法进行喷雾干燥和旋转蒸发器蒸发。
优选在本发明颗粒中使用的可药用赋形剂包括例如一种或多种-表面活性剂，例如影响化学实体表面力的表面活性剂，例如降低液体表面张力的表面活性剂，例如其使用可导致液体中的固体更易于润湿和/或更易于乳化的表面活性剂，例如包括离子或非离子表面活性剂、湿润剂、表面活性剂(tenside)；例如脂肪酸醇的磺酸酯和硫酸酯，例如十二烷基硫酸钠；Texapon，包括不同类型的洗涤原料，例如脂肪酸醇的硫酸酯或醚硫酸酯，例如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸铵，例如十二烷基硫酸钠与十二烷基硫酸铵的混合物，十二烷基硫酸钠是优选的；-载体，例如可用作核芯的惰性物质，例如在流化床制粒中用作活性组分的核芯的惰性物质，例如常用核芯，例如糖，包括糖醇，例如甘露糖醇(甘露醇)，包括甘露糖醇颗粒，例如Pearlitol，例如PearlitolSD 200；-润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁。
包含一种或多种可药用赋形剂的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的颗粒可通过除去溶剂而获得。
例如，本发明颗粒可含有(其中所述％是占颗粒重量的重量％)：头孢呋肟酯25-95％，例如30-85％；聚合物0-75％；如果存在的话，5-75％，例如10-60％，如15-60％；如果颗粒是通过喷雾制粒获得的，则优选为15-60％；如果颗粒是通过喷雾干燥制得的，则优选为25-45％；吸附剂：0-60％，例如0-50％；如果存在的话，5-50％；表面活性剂0-5％，例如0-2.5％，例如0.3-1.5％；载体：0-50％，例如0-40％，例如0-30％；如果存在的话，例如5-50％；润滑剂：0-5％，例如0-2.5％，例如0-1.0％；如果存在的话，例如0.1-1.0％，例如0.1-0.5％，但是含有至少一种可药用赋形剂。
另一方面，本发明提供了制备颗粒的方法，其中头孢呋肟酯在与含水液体接触时呈非凝胶形式，所述方法包括从悬浮液或溶液中除去溶剂，所述悬浮液或溶液在有机溶剂、例如含水有机溶剂中含有：-头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂，其中所述聚合物和吸附剂能与头孢呋肟酯形成在与含水液体接触时的非凝胶形式；或-与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯；例如如上所述制得的这种头孢呋肟酯；和-可药用赋形剂，例如一种或多种可药用赋形剂。
可获得含有一种或多种可药用赋形剂的非凝胶形式的头孢呋肟酯的颗粒，例如适于制备药物组合物(例如口服药物组合物)的颗粒(例如进一步加工后)，例如制备口服给药干粉(例如适于直接给药的干粉)，或者适于制备悬浮剂/糖浆剂的颗粒。
本发明干粉可通过例如常规方法制得，或者例如如下所述制得：
将本发明颗粒(例如在进一步加工后，所述加工包括例如过筛、碾磨)与一种或多种可药用赋形剂例如辅助剂(例如可用于制备口服给药干粉的辅助剂)混合。可依据例如常规方法进行混合。口服给药干粉可以是例如粉末、细粒、颗粒(例如具有所需粒径的颗粒剂)。所得混合物，例如最终的粉末/细粒/颗粒混合物，或所得的中间粉末/细粒/颗粒混合物可依据例如常规方法进行进一步加工，例如制粒、压缩、破碎、碾磨、过筛以获得所需粒径。
可用于制备本发明口服干粉的可药用赋形剂包括例如：-糖，例如化学改性糖，例如果糖、葡萄糖、蔗糖、糖醇(例如化学改性的这些糖)；-甜味剂，例如营养性和人工甜味剂，天冬甜素；-填料，包括改性淀粉，如淀粉1500(预糊化淀粉)；-增稠剂，例如瓜尔粉；-粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素；-调味剂、防腐剂、表面活性剂、染料；任选糖和/或甜味剂和/或填料和/或增稠剂和/或防腐剂。
另一方面，本发明提供了用于口服给药(例如适于直接给药，与含水液体例如水一起给药，和例如适于制备悬浮剂/糖浆剂)的干粉，例如粉末、细粒、颗粒(例如具有所需粒径)形式的干粉，其包含有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂(例如适于制备干粉的可药用赋形剂，例如糖和/或甜味剂和/或填料和/或增稠剂和/或防腐剂)，所述干粉可以用含水液体如水重新配制以获得悬浮剂/糖浆剂；或者所述干粉可以是剂型，例如在所需体积中包含所需量头孢呋肟酯的剂型。
本发明干粉可以以药物剂型的形式提供在例如容器中，例如含有相当于所需量头孢氨呋肟的头孢呋肟酯(例如在单位剂型中)的药袋或药瓶。所需量的头孢呋肟酯包括相当于50-1000mg、例如50-800mg、例如100-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟/单位剂型的量。
另一方面，本发明提供了在容器例如药瓶、药袋中包含本发明干粉的剂型，例如所述剂型含有相当于所需量头孢氨呋肟的头孢呋肟酯/剂型。
容器中的干粉(例如含有相当于所需量头孢氨呋肟的头孢呋肟酯)可以以例如悬浮液/糖浆液的形式给药。
药袋中的干粉，例如在单位剂型中含有相当于所需量头孢氨呋肟，例如50-1000mg、例如50-800mg、例如100-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟的本发明头孢呋肟酯的药袋中的干粉，可以例如直接给药，例如与含水液体例如水一起给药，或者作为在含水液体例如水中的悬浮液给药，例如药袋可包含单位剂型和应使用多少含水液体来重新配制以获得悬浮液/糖浆液的指示。
干粉可装在药瓶中，例如药瓶具有显示需要将多少含水液体例如水填充到该药瓶中以在确定体积中获得所需量头孢氨呋肟的标记；例如每所需体积，例如每3-10ml，如每5ml含水液体中有相当于50-1000mg、例如50-800mg、例如100-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯。
另一方面，本发明提供了药物剂型例如单位剂型，其在药袋中包含本发明干粉，所述药袋中含有相当于50-1000mg、例如50-800mg、例如100-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯。
另一方面，本发明提供了药物剂型，其在药瓶中包含本发明干粉，所述药瓶具有显示需要将多少含水液体例如水填充到该药瓶中以获得相当于所需量头孢氨呋肟的头孢氨呋肟的标记，例如每确定的悬浮液/糖浆液体积，例如每3-10ml悬浮液/糖浆液体，如每5ml悬浮液/糖浆液中有相当于50-1000mg、例如50-800mg、例如100-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯。
当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；本发明干粉可在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
本发明干粉可用含水液体例如水重新配制。
另一方面，本发明提供了用于口服给药的糖浆剂/悬浮剂，包含用含水液体重新配制的本发明干粉。
在本发明优选的实施方案中，本发明干粉含有果糖和葡萄糖或其混合物，所述糖的含量是这样的，当用含水液体例如水重新配制所述干粉后(例如每所需体积，例如每3-10ml如每5ml含水液体中含有相当于所需量的头孢氨呋肟，例如相当于50-1000mg、例如50-800mg、例如100-800mg、如100-600mg、例如125mg、250mg、500mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯)，获得了其中葡萄糖和/或果糖是呈高度浓缩、饱和例如过饱和溶液的悬浮液/糖浆液。
另一方面，本发明提供了干粉形式的头孢呋肟酯(例如在与含水液体接触时呈非凝胶形式)，其中含有果糖和/或葡萄糖，所述糖的含量是这样的，在用含水液体例如水重新配制相当于所需量头孢氨呋肟的头孢呋肟酯后(例如配制成所需体积)，获得了其中葡萄糖和/或果糖是高度浓缩、例如饱和或过饱和溶液的悬浮液/糖浆液；例如在3-10ml所述高度浓缩溶液中含有相当于例如50-1000mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯(例如在与含水液体接触时呈非凝胶形式)；和含有有效量头孢呋肟酯(例如在与含水液体接触时呈非凝胶形式)的口服悬浮液/糖浆液，其中葡萄糖和/或果糖呈高度浓缩、例如饱和或过饱和溶液。
本发明头孢呋肟酯颗粒还可用于制备片剂，例如用于制备片剂核芯。
另一方面，本发明提供了片剂(例如口服给药片剂)，例如片剂核芯，例如膜包衣片剂，其中所述膜包衣含有成膜聚合物、增塑剂、润滑剂；其包含在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂，例如辅助剂，例如在片剂/制片操作中使用的辅助剂，例如崩解剂、和/或粘合剂、和/或润滑剂、和/或表面活性剂、和/或填料、和/或助流剂；例如粘合剂、和/或表面活性剂、和/或填料、和/或助流剂；例如其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；所述片剂例如膜包衣片剂可在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
本发明片剂例如片剂核芯可依据例如常规方法制得，或者例如如下所述制得：
可将本发明颗粒与一种或多种在片剂/制片操作中使用的可药用赋形剂例如辅助剂混合；可通过例如常规方法将颗粒或者与可药用赋形剂的混合物压制成片例如片剂核芯，在压片前任选包含压缩步骤。
优选在本发明片剂/制片操作中使用的片剂/制片用可药用赋形剂包括例如：-崩解剂，例如促进活性化合物释放的崩解剂，例如淀粉，包括改性淀粉，如交联淀粉，例如淀粉乙醇酸钠；交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠；聚乙烯吡咯烷酮，包括改性聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，如polyplasdone、crospovidone；纤维素，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙，改性纤维素，例如交联纤维素；例如AcDiSol；甲醛-酪蛋白复合物，例如Esma-Spreng，脱脂大豆提取物；下述崩解剂是优选的：交联羧甲基纤维素钠，例如AcDiSol，聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，如polyplasdone和crospovidone；甲醛-酪蛋白复合物，例如Esma-Spreng；例如交联羧甲基纤维素钠，甲醛-酪蛋白复合物，例如甲醛-酪蛋白复合物；-粘合剂，例如包括微晶纤维素，例如Avicel；-填料，例如包括结晶纤维素，糖，例如甘露糖醇，如Pearlitol；-润滑剂，例如包括滑石、硬脂酸镁，例如滑石粉；-助流剂，例如包括二氧化硅，例如Aerosil；-表面活性剂，例如在上文中描述本发明颗粒的制备时所提及的表面活性剂；优选包括十二烷基硫酸钠，例如十二烷基硫酸钠与十二烷基硫酸铵的混合物，例如Texapon；优选例如崩解剂、和/或粘合剂、和/或润滑剂、和/或表面活性剂、和/或填料、和/或助流剂；例如粘合剂、和/或表面活性剂、和/或填料。
在优选的本发明方法中，制备片剂的方法可还包括在压片前加工可药用赋形剂和/或头孢呋肟酯的中间混合物的步骤，例如通过过筛来破碎，制粒，压缩。例如将本发明颗粒进一步加工，例如过筛、碾磨；可将本发明颗粒制粒，例如将本发明颗粒与一种或多种可药用赋形剂(例如在片剂/制片操作中使用的可药用赋形剂)的混合物压缩，可将所得混合物破碎，例如过筛，并与一种或多种可药用赋形剂(例如在片剂/制片操作中使用的可药用赋形剂)混合。可将获得的最终混合物压制成片/片剂核芯(例如依据常规方法)。
另一方面，本发明提供了制备片剂，例如片剂核芯、例如膜包衣片剂的方法，其中膜包衣含有成膜聚合物、润滑剂、增塑剂、染料和/或调味剂；所述片剂包含有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂例如一种或多种可药用赋形剂(例如在片剂/制片操作中使用的可药用赋形剂，例如辅助剂)，所述方法包括，依据例如常规方法将包含在与含水液体接触时呈非凝胶形式的本发明头孢呋肟酯与例如一种或多种可药用赋形剂(例如在片剂/制片操作中使用的可药用赋形剂，例如辅助剂，例如崩解剂、和/或粘合剂、和/或润滑剂、和/或表面活性剂、和/或填料、和/或助流剂；例如一种或多种粘合剂、和/或表面活性剂、和/或填料)的颗粒(例如还包含膜包衣)压制成片，例如所述方法还包括在压片前加工可药用赋形剂和/或头孢呋肟酯的中间混合物的步骤，例如压缩、通过过筛来破碎、制粒。
可依据例如常规方法用膜包衣材料将本发明片剂/片剂核芯包衣，例如依据常规方法用一种或多种成膜组分包衣，例如用成膜组合物包衣，例如其中所述包衣材料溶解或悬浮在溶剂例如水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物、优选水中。
优选的本发明膜包衣组合物包括例如：-成膜聚合物；例如合适的纤维素，例如羟烷基纤维素，如羟甲基丙基纤维素，甲基纤维素，例如Methocel；聚乙烯吡咯烷酮，例如Kollidons，如KollidonVA64；聚异丁烯酸酯，例如Eudragit；聚乙烯醇；-增塑剂，例如聚乙二醇；-润滑剂，例如滑石；-染料、颜料例如TiO2、调味剂、防腐剂；优选成膜聚合物、和/或/增塑剂、和/或润滑剂、和/或染料、颜料、和/或调味剂。
本发明膜包衣包括具有短破裂时间的膜包衣，例如在EP 223365中描述的膜包衣，即用于掩蔽口服给药时头孢呋肟酯的苦味的膜包衣，这种膜包衣的厚度使得当通过破裂测试测定时破裂时间小于40秒，其中所述破裂测试是这样进行的：将片剂置于在烧杯内的静止的0.07N盐酸(37℃)中，所测定的破裂时间是在片剂核芯变得可由肉眼透过破裂的膜包衣看见之前所经过的时间，并且在所述破裂测试中，膜包衣破裂后片剂核芯立即崩解。EP223365中关于膜包衣的内容，包括在EP223365中要求保护的膜包衣实例，和在EP223365中要求保护的膜包衣片剂的制备引入本发明以作参考。
依据本发明，优选使用破裂时间为40秒或更长的常规膜包衣。
因为头孢呋肟酯，例如市售头孢呋肟酯可能发生凝胶化，从而导致例如头孢呋肟酯从胃肠道中的吸附下降，例如如本文所述，所以在本发明之前，含有头孢呋肟酯的片剂通常具有破裂时间非常短的非常规膜包衣，例如依据EP223365，片剂的膜包衣在规定条件下的破裂时间少于40秒。破裂时间少于40秒的迅速崩解膜包衣可能具有的缺点是，例如在与湿气接触时膜包衣易于破坏，并且膜包衣失去其保护作用。
现在惊奇地发现，含有在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的片剂可以具有破裂时间为40秒或更长(按照EP223365中规定的破裂测试进行测定)的常规包衣，并且尽管使用这种常规包衣，其溶解速率仍符合USP23(例如USP24)的要求。包含具有破裂时间为40秒或更长、例如40秒-10分钟、如40秒-3分钟(按照EP223365中规定的破裂测试进行测定)且溶解速率符合USP23(例如USP24)的要求的膜包衣的头孢呋肟酯片剂是新的。
另一方面，本发明提供了包含有效量头孢呋肟酯作为活性组分和膜包衣的膜包衣片剂，其中当通过破裂测试测定时所述膜包衣的破裂时间为40秒或更长，例如40秒-10分钟，其中所述破裂测试是这样进行的：将片剂置于在烧杯内的静止的0.07N盐酸(37℃)中，所测定的破裂时间是在片剂核芯变得可由肉眼透过破裂的膜包衣看见之前所经过的时间；其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定膜包衣头孢呋肟酯片剂时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动(例如包括更严格的条件，例如更小体积的0.07N盐酸、更低的温度、更低的桨转动速度)，所述膜包衣片剂在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
另一方面，本发明提供了膜包衣在制备含有有效量头孢呋肟酯作为活性组分的膜包衣片剂中的应用，其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定膜包衣头孢呋肟酯片剂时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动(例如包括更严格的条件，例如更小体积的0.07N盐酸、更低的温度、更低的桨转动速度)，所述膜包衣片剂在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯；其中当通过破裂测试测定时所述膜包衣的破裂时间为40秒或更长例如40秒-10分钟，其中所述破裂测试是这样进行的：将膜包衣片剂置于在烧杯内的静止的0.07N盐酸(37℃)中，所测定的破裂时间是在片剂核芯变得可由肉眼透过破裂的膜包衣看见之前所经过的时间。
具有常规膜包衣的片剂一般可通过该膜包衣保护其不受湿气的影响。因此，在上述破裂测试中破裂时间为40秒或更长的本发明膜包衣片剂无需密封在药物组合物用包装中来防止受湿气的影响，然而破裂时间少于40秒的片剂在与湿气接触时易于受损害，必须密封在包装中来抗湿气。用于在没有密封来抗湿气的包装中装有头孢呋肟酯的药物组合物的包装是新的。
另一方面，本发明提供了药物组合物用包装，例如容器如药瓶，其包含呈膜包衣片剂形式的活性组分头孢呋肟酯，所述片剂含有有效量的头孢呋肟酯，其中所述包装没有进行防止湿气破坏的密封，并且所述膜包衣片剂没有进行防止湿气破坏的密封。
本发明膜包衣片剂可包含相当于50-1000mg头孢氨呋肟、优选相当于500mg、250mg或125mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯作为活性组分。
已知均含有相同量头孢呋肟酯的片剂和干粉剂形式的市售头孢呋肟酯不具有基本上相同的溶解速率(依据USP)，即膜包衣片剂和干粉剂不能直接互换，尽管它们含有相同量的头孢呋肟酯，例如含有相当于125mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯的片剂不能直接用含有相当于125mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯的干粉剂替换，因为它们具有不同的溶解速率，即不同的生物利用度。还已知含有头孢呋肟酯的干粉剂不符合USP23的溶解要求，而是具有与USP23的要求不同的活性组分溶解速率。
现在惊奇地发现，均含有相同量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的本发明头孢呋肟酯的膜包衣片剂和干粉剂具有基本上相同的溶解速率(依据USP)，因此可直接互换。
另一方面，本发明提供了头孢呋肟酯在制备具有依据USP23的溶解速率的膜包衣片剂和制备具有依据USP23的溶解速率的干粉剂中的应用，其中膜包衣片剂含有与干粉剂相同有效量的头孢呋肟酯，并且例如干粉剂与膜包衣片剂是生物等效的头孢氨呋肟口服给药剂型。
已知当口服给药时任何特定活性治疗剂例如药物的吸收和生物利用度可受多种因素的影响。这些因素包括胃肠道/胃中存在的食物。如果由于胃肠道/胃中存在的食物使得药物的生物利用度被影响到超过一定点，则可以说这种药物表现出“食物效应”。很久以前就知道头孢呋肟酯的市售口服剂型例如片剂和口服干粉剂中的非晶体形式以及头孢呋肟酯晶体表现出食物效应，例如头孢呋肟酯在进食后的哺乳动物中的口服给药生物利用度比在禁食哺乳动物中的要好。因此，市售头孢呋肟酯被推荐在进食后给药。据信头孢呋肟酯的食物效应可能是由于胃在禁食状态(约pH1或更低)和存在食物时(约pH4)有不同pH条件所致。现在发现，头孢呋肟酯从其中头孢呋肟酯呈非晶体形式的市售药物组合物中溶解的速度与pH有关；例如，与在pH4条件下的溶解相比，在37℃、pH1条件下头孢呋肟酯从制剂中的释放显著降低，而如附图1-3所示，活性化合物头孢呋肟酯从本发明药物组合物中的释放与pH基本上无关。
附图1显示了在pH1、pH＜0、和pH4(37℃)条件下，在以商品名Zinnat市售的500mg膜包衣片剂中头孢呋肟酯溶解速率的pH依赖性，其中溶解速率是以在定义时间内(分钟)标记量的头孢呋肟酯所溶解的％表示的。从附图1中可明显看出，在37℃、含水介质例如酸性含水介质(例如含盐酸的酸性含水介质，例如缓冲的酸性介质)中市售膜包衣片剂中头孢呋肟酯的溶解速率-在大约为1的pH、例如pH1条件下，在开始溶解测试10-15分钟后低于5％；和/或-在pH＜0条件下，在开始溶解测试25-30分钟后低于20％，低于在大约为4的pH、例如pH4条件下头孢呋肟酯的溶解速率。
附图2显示了在pH1、pH＜0、和pH4(37℃)条件下，在500mg本发明膜包衣片剂(即包含在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的膜包衣片剂，例如依据本申请实施例13制得的片剂)中头孢呋肟酯溶解速率的pH依赖性，其中溶解速率是以在定义时间内(分钟)标记量的头孢呋肟酯所溶解的％表示的。从附图2中可明显看出，在37℃、含水介质例如酸性含水介质(例如含盐酸的酸性含水介质，例如缓冲的酸性含水介质)中本发明膜包衣片剂中头孢呋肟酯的溶解速率-在大约为1的pH、例如pH1条件下，在开始溶解测试10-15分钟后等于或不低于5％；和/或-在pH＜0条件下，在开始溶解测试25-30分钟后等于或不低于20％，等于或不低于在大约为4的pH、例如pH4条件下头孢呋肟酯的溶解速率。
附图3显示了在pH＜0、37℃条件下下述片剂的头孢呋肟酯溶解速率的pH依赖性，其中溶解速率是以在定义时间内(分钟)标记量的头孢呋肟酯所溶解的％表示的：-500mg本发明膜包衣片剂，即依据本申请(发明)实施例13制得的含有在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的膜包衣片剂；和-依据本申请实施例19制得的含有非晶体形式头孢呋肟酯例如市售头孢呋肟酯来代替在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的500mg膜包衣片剂，其中是用常规混合步骤(现有技术)代替制粒步骤A。
从附图3中可明显看出，非晶体形式头孢呋肟酯的溶解速率与在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的溶解速率不同。
如附图1-3所示的头孢呋肟酯溶解速率可优选依据在USP测试<711>中列出的方法来测定，上文中已对此作了更详细描述。
因为当胃中存在食物时其pH通常增加至约pH4，而禁食状态下胃中的pH约为1或更低，所以可以认为头孢呋肟酯的食物效应是由于市售剂型中的非晶体形式头孢呋肟酯的溶解速率与pH有关所致。另一方面，我们惊奇地发现，本发明非凝胶形式头孢呋肟酯的溶解速率，例如片剂或粒剂形式的溶解速率基本上与pH无关。因此，含有本发明非凝胶形式头孢呋肟酯的片剂或粒剂可不依赖于哺乳动物是处于进食还是禁食状态而独立地给药，例如，本发明头孢呋肟酯不表现出不利的食物效应。
头孢呋肟酯在制备不表现出不利食物效应的口服剂型中的应用是新的。
另一方面，本发明提供了头孢呋肟酯在制备口服剂型例如口服给药的片剂或干粉剂或悬浮剂/糖浆剂中的应用，所述剂型在哺乳动物中治疗微生物例如细菌感染时不表现出不利的食物效应，例如其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动(例如包括更严格的条件，例如更小体积的0.07N盐酸、更低的温度、更低的桨转动速度)，所述剂型在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯；例如其中所述哺乳动物是人。
另一方面，本发明提供了头孢呋肟酯的口服剂型，所述剂型呈片剂形式，例如膜包衣片剂，如常规膜包衣片剂，所述剂型可对处于禁食状态的哺乳动物给药，并且不表现出不利的食物效应，所述剂型包含有效量的头孢呋肟酯和可药用赋形剂例如崩解剂、和/或粘合剂、和/或填料、和/或润滑剂、和/或助流剂和/或表面活性剂，其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动(例如包括更严格的条件，例如更小体积的0.07N盐酸、更低的温度、更低的桨转动速度)，所述剂型在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯；例如其中所述哺乳动物是人。
另一方面，本发明提供了含有头孢呋肟酯作为活性组分的口服剂型，所述剂型呈干粉形式或悬浮剂/糖浆剂形式，所述剂型可对处于禁食状态的哺乳动物给药，并且不表现出不利的食物效应，所述剂型包含有效量的头孢呋肟酯和一种或多种可药用赋形剂、糖和/或甜味剂和/或填料和/或增稠剂、和/或防腐剂，例如其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动(例如包括更严格的条件，例如更小体积的0.07N盐酸、更低的温度、更低的桨转动速度)，所述干粉在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，例如和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯；例如其中所述哺乳动物是人。
另一方面，本发明提供了制备包含头孢呋肟酯的颗粒的方法，其中活性组分头孢呋肟酯以活化形式存在，从而在与含水介质接触时它们不再具有形成凝胶的趋势，所述方法的特征在于加入聚合物或不溶性吸附剂来进行制粒。
下述实施例举例说明本发明。
实施例1-13步骤A.制备含有在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯以及在表1和表2中所示其它组分的颗粒
表1和表2中头孢呋肟酯的量(mg/片)以头孢氨呋肟的相应量表示，该量是在体内的活性量，因为该环系4-位上的羧酸酯在体内分裂，该羧酸游离出来，并形成了化合物头孢氨呋肟。
                          表1
          组成                            实施例号/实施例中的量，mg/片
 编号    1    2    3    4    5    6    7    8
  I 相当于头孢氨呋肟的头孢呋肟酯   250   125   500   500   250   250   250   250
  II KollidonVA64   122.5    -   70   -   121.5   76   121.5    -
  III 十二烷基硫酸钠     3   1.5   6   6    3   2.5    3    -
  IV  Aerosil     -   60   -   66    -    -   250   100
  V  Kollidon     -    -   -   -    -    -    -   100
  VI 甘露糖醇，如Pearlitol   150   76   86   90   100    -    - -
 VII     滑石     -    -   -   -   1.5    -    -    -
                           表2
              组分                        实施例号/实施例中的量，mg/片
  编号    9    10    11   12   13   14    15
    I  相当于头孢氨呋肟的头孢呋肟酯   125   500   500   500   500   250   125
    II  KollidonVA64    -   243   243   243   243   121.5   60.8
    III  十二烷基硫酸钠    -    6    6    6    6    3   1.5
    IV  Aerosil    -    -    -    -    -
    V  Kollidon25   150    -    -    -    -
    VI  甘露糖醇，如Pearlitol    -   200   200   200    -    -
    VII      滑石    -    2    -    -    -
实施例1-5和10-12中的一般操作
用在表1和表2中列出的组分I-IV(如果在依据表1和表2的相应实施例中存在的话)的溶液/悬浮液处理(喷雾)在流化床制粒机中的表1和2中列出的固体组分VI和VII流(如果在依据表1和表2的相应实施例中存在的话)。在实施例1-5中使用的溶剂是丙酮，在实施例10-12中使用的溶剂是丙酮∶水(约7∶1)混合物。将所获得的干燥颗粒过筛(例如210μm、250μm、500μm、630μm)或碾磨。实施例6和13-15中的一般操作
将在表1和表2中列出的组分I、II和III(如果在依据表1和表2的相应实施例中存在的话)的溶液在喷雾干燥器中制粒。在实施例6中使用的溶剂是丙酮，在实施例13-15中使用的溶剂是丙酮∶水(约7∶1)混合物。获得了干燥颗粒。
实施例7中的一般操作
用在表2中列出的组分I、II和III的丙酮溶液将在表2中列出的组分IV分批润湿，在混合下将所得混合物制粒，并将所得混合物干燥。将所得干燥颗粒过筛(500μm)，在过筛后碾磨。实施例8和9中的一般操作
在旋转蒸发仪中将在表2中列出的组分I、IV和V(如果在依据表2的相应实施例中存在的话)的溶液/悬浮液中的溶剂蒸发掉。在实施例8中使用的溶剂是乙醇，在实施例9中使用的溶剂是二氯甲烷。将所得干燥颗粒过筛，在过筛后碾磨。步骤B.制备用于制片的含有颗粒的混合物，所述颗粒包含在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯以及在表4和表5中所示其它组分
                           表4
             组分                         实施例号/实施例中的量，mg/片
  编号    1    2    3    4    5    6    7   8
   VIII     Ac-Di-Sol   37.5    20    -    140    30    20   40   -
   IX     Crospovidone，Polyplasdone   37.5    20   125     -    30    20   40   65
   X        滑石   12.5    6   10     8    10    10   10   8
   XI     Aerosil    21    11   16     11    15    15   15  9.5
   XII     十二烷基硫酸钠    7    4   9     8    5    7    7  8.5
   XIII     硬脂酸镁    5   2.5   8     8   4.5   4.5    5   5
   XIV     羧甲基纤维素钙    -    -   25     -    -    -    -   -
   XV     微晶纤维素    -    -   30     48    60    30    60   24
   XVI     Esma-Spreng    -    -    -     -    -    -    -   -
   XVII     甘露糖醇，如Pearlitol    -    -    -     -    -    -    -   -
                          表5
          组分                        实施例号/实施例中的量，mg/片
 编号     9     10     11     12     13     14     15
  VIII  Ac-Di-Sol     25     -     80     80     150     76     38
  IX  Crospovidone，Polyplasdone     13     80     80     80     40     20     10
  X     滑石     6     40     30     30     14     7     3.5
  XI  Aerosil     10     40     33     33     36     18     9
  XII  十二烷基硫酸钠     3.5     14     14     14     12     6     1.5
  XIII  硬脂酸镁     2.5     20     15     15     8     4     2
  XIV  羧甲基纤维素钙      -     -     -     -     -     -     -
  XV  微晶纤维素      -     121     -     -     30     15     7.5
  XVI  Esma-Spreng      -     80     80     80     -     -     -
  XVII  甘露糖醇，如Pearlitol      -     -     -     -     90     45     22.5
实施例1-4和7-9中的一般操作
将在步骤A中获得的颗粒与在表4和表5中列出的组分VIII-XIII(如果在依据表4和表5的相应实施例中存在的话)混合，把所得混合物压制成片。实施例5和实施例6中的一般操作
将在步骤A中获得的颗粒与组分XV混合并压缩，把所得压缩物(comprimate)过筛，并与组分VIII、IX、X、XI、XII和XIII混合。将所得混合物压制成片。
组分VIII、IX、X、XI、XII、XIII和XV列在表4中(如果在依据表4的相应实施例中存在的话)。
实施例10中的一般操作
将在步骤A中获得的颗粒与组分XV和30mg/片组分XI混合。将所得混合物压缩，把所得压缩物过1.00mm筛，并将所得颗粒与组分X、10mg/片组分XI和组分XIII、XII、IX和XVI混合。将所得混合物压制成片。
组分IX、XI、XII、XIII、XV和XVI列在表5中。实施例11和12中的一般操作
将在步骤A中获得的颗粒与组分XVI和30mg/片组分XI混合。将所得混合物压缩，把所得压缩物过630μm筛，并将所得颗粒与组分VIII、3mg/片组分XI和组分X、XIII、XII、IX和XVI混合。将所得混合物压制成片。
组分VIII、IX、X、XI、XII、XIII和XVI列在表5中。
实施例13中的一般操作
将在步骤A中获得的颗粒与110mg/片组分VIII、30mg/片组分XI和5mg/片组分XIII混合。将所得混合物压缩，把所得压缩物过630μm筛，并将所得颗粒与40mg/片组分VIII、6mg/片组分XI、3mg/片组分XIII和组分X、XII、IX、XV和XVII混合。将所得混合物压制成片。
组分VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XV和XVII列在表5中。实施例14和15中的一般操作
将在步骤A中获得的颗粒与55mg/片(27.5mg/片)组分VIII、15mg/片(7.5mg/片)组分XI和2.5mg/片(1.2mg/片)组分XIII混合。将所得混合物压缩，把所得压缩物过630μm筛。将所得颗粒与21mg/片(10.5mg/片)组分VIII、3mg/片(1.5mg/片)组分XI、1.5mg/片组分XIII和组分IX、X、XI、XII、XV和XVII混合。将所得混合物压制成片。
组分VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XV和XVII列在表5中。步骤C  由步骤B中获得的片剂制备含有如表6和表7所示包衣组分的膜包衣片剂
                         表6
              组分                         实施例号/实施例中的量，mg/片
   编号     1     2     3     4     5     6     7     8
    XVITI 羟丙基甲基纤维素，例如Methocel     65     65   59.6   59.6     65     65     65     65
    XIX 聚乙二醇6000     10     10     9.2     9.2     10     10     10     10
    XX     TiO2     20     20     18.3     18.3     20     20     20     20
    XXI     滑石     5     5     4.6     4.6     5     5     5     5
    XXII KollidonVA64     -     -     8.3     8.3     -     -     -     -
                       表7
              组分                        实施例号/实施例中的量，mg/片
  编号     9     10     11     12     13     14     15
  XVIII 羟丙基甲基纤维素，例如Methocel    59.1    36.8    53.6    53.6    53.6    52.2    54.5
  XIX 聚乙二醇6000     9.1     -     -     -     -     4.3     -
  XX    TiO2    18.2    31.6    19.6    19.6    19.6    17.4    18.2
  XXI     滑石    4.5    31.6    26.8    26.8    26.8    26.1    27.3
  XXII KollidonVA64     9.1     -     -     -     -     -     -
实施例1-15中的一般操作
将在表6和表7中列出的组分XVIII-XXII(如果在依据表6和表7的相应实施例中存在的话)分别溶于或悬浮在水中，用所得悬浮液将在步骤B中获得的片剂包膜。将所得膜包衣片剂干燥。
包衣的厚度是这样的，按照例如在EP233365中描述的测试法以及在本文中上面描述的测试法测定的膜包衣片剂的破裂时间平均为1-2分钟，例如约1.5分钟。
活性组分从依据实施例1-15获得的片剂中的溶解符合USP23(和规定并预计从2000年开始生效的USP24)的要求。
实施例16-19适于制备悬浮剂/糖浆剂的含有在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的口服干粉剂的制备一般方法
将依据实施例1的步骤A、实施例2的步骤A、或实施例13的步骤A制得的颗粒直接或者在压缩并过630μm筛之后与在表8中列出的组分XXIII-XXX(如果在依据表8的相应实施例中存在的话)混合至均匀。
获得了可用于口服给药头孢呋肟酯的干粉形式的混合物。
可将所获得的均匀混合物进行如下处理：-用水处理以形成口服悬浮剂/糖浆剂，其中水的量使得5ml重配的悬浮剂含有相当于125、250或500mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯；-填充到药瓶中，所述药瓶例如具有显示应当需要多少含水液体来获得含有相当于125、250或500mg头孢氨呋肟的5ml口服悬浮剂/糖浆剂的标记；或者-填充到药袋中，使得每个药袋包含相当于125、250或500mg头孢氨呋肟的头孢呋肟酯。
表8
                组分       实施例号/实施例中的量，mg/片
   编号     16     17     18
依据实施例1、2或13的步骤A获得的颗粒     289.81)     579.62)    1208.13)
   XXIII     葡萄糖     700     1500     500
   XXIV     果糖     1200     1500     3500
   XXV     天冬甜素     15     15     10
   XXVI     草莓调味剂     40     40     40
   XXVII     焦糖调味剂     40     40     50
   XXVIII     蔗糖     2000     1000     2200
   XXIX     瓜尔粉     15     15      -
   XXX     淀粉1500     400     400      -
1)：相当于125mg头孢氨呋肟2)：相当于250mg头孢氨呋肟3)：相当于500mg头孢氨呋肟
实施例19比较
组分如实施例13的步骤A、步骤B和步骤C所述，用量与在表2、表4和表6中所列的量相同。
将头孢呋肟酯(非晶体形式)、Kollidon VA64、甘露糖醇、Esma-Spreng和6mg十二烷基硫酸钠混合。将该混合物压缩，将所得压缩物过1.00mm筛。将所得颗粒与Polyplasdone、Ac-Di-Sol、微晶纤维素、滑石、硬脂酸镁和余下的十二烷基硫酸钠混合并压制成片。
如实施例13C所述将所得片剂进行膜包衣。
所得膜包衣片剂的溶解速率如附图3所示。

Claims (26)

1.在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯。
2.呈在聚合物中的固溶液形式的头孢呋肟酯。
3.权利要求2的头孢呋肟酯，其中头孢呋肟酯：聚合物的重量比为1∶0.15-1∶0.6。
4.呈在吸附剂上的固态分散体形式的头孢呋肟酯。
5.在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯，包含呈在聚合物中的固溶液形式的头孢呋肟酯和呈在吸附剂上的固态分散体形式的头孢呋肟酯。
6.包含头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂与可药用赋形剂的颗粒，其中头孢呋肟酯在与含水液体接触时呈非凝胶形式。
7.含有药物有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂的药物组合物。
8.呈药物剂型形式的权利要求7的药物组合物，其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；所述剂型在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
9.含有有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂的口服给药干粉剂。
10.在容器中的权利要求9的干粉剂，包含相当于所需量的头孢氨呋肟的头孢呋肟酯。
11.用含水液体重新配制的含有权利要求9-10任一项的干粉剂的口服给药悬浮剂/糖浆剂。
12.含有有效量的头孢呋肟酯的口服给药悬浮剂/糖浆剂，其中葡萄糖和/或果糖呈高度浓缩溶液形式。
13.含有有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分和可药用赋形剂的口服给药片剂。
14.权利要求13的片剂，为膜包衣的。
15.包含头孢呋肟酯作为活性组分和膜包衣的膜包衣片剂，其中当通过破裂测试测定时所述膜包衣的破裂时间为40秒或更长时间，其中所述破裂测试是这样进行的：将片剂置于在烧杯内的静止的0.07N盐酸(37℃)中，所测定的破裂时间是在片剂核芯变得可由肉眼透过破裂的膜包衣看见之前所经过的时间；其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯膜包衣片剂时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；所述膜包衣片剂在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
16.呈膜包衣片剂形式的药物组合物用包装，该组合物包含活性组分头孢呋肟酯，所述片剂含有有效量的头孢呋肟酯，其中所述包装没有进行防止湿气破坏的密封，并且所述膜包衣片剂没有进行防止湿气破坏的密封。
17.制备权利要求13-15任一项的包含有效量的在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯作为活性组分的片剂的方法，包括将头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂以及一种或多种可药用赋形剂的颗粒与一种或多种可药用赋形剂的混合物压制成片，如果需要的话进行膜包衣，其中头孢呋肟酯在与含水液体接触时呈非凝胶形式。
18.制备在与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯的方法，包括将头孢呋肟酯与能和头孢呋肟酯一起形成非凝胶固体的聚合物和/或能和头孢呋肟酯形成表面固态分散体的载体溶解或悬浮在有机溶剂中，并除去溶剂。
19.制备其中头孢呋肟酯在与含水液体接触时呈非凝胶形式的颗粒的方法，包括从在有机溶剂、如果需要的话在含水有机溶剂中含有下述成分的悬浮液或溶液中除去溶剂：
-头孢呋肟酯和聚合物和/或吸附剂，其中所述聚合物和/或吸附剂能与头孢呋肟酯形成在与含水液体接触时的非凝胶形式；或
-与含水液体接触时呈非凝胶形式的头孢呋肟酯，和
-可药用赋形剂，例如一种或多种可药用赋形剂。
20.头孢呋肟酯在制备溶解速率符合USP23要求的膜包衣片剂和制备溶解速率符合USP23要求的干粉剂中的应用，其中所述膜包衣片剂与干粉剂含有相同有效量的头孢呋肟酯。
21.头孢呋肟酯在制备口服剂型中的应用，所述剂型在哺乳动物中治疗微生物性疾病时不表现出不利的食物效应。
22.权利要求21的应用，其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55rpm速度转动；所述剂型在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
23.头孢呋肟酯的口服剂型，所述剂型呈片剂形式，所述剂型可对处于禁食状态的哺乳动物给药，并且不表现出不利的食物效应，所述剂型包含有效量的头孢呋肟酯和可药用赋形剂。
24.头孢呋肟酯的口服剂型，所述剂型呈干粉形式或悬浮剂/糖浆剂形式，所述剂型可对处于禁食状态的哺乳动物给药，并且不表现出不利的食物效应，所述剂型包含有效量的头孢呋肟酯和可药用赋形剂。
25.权利要求23-24任一项的口服剂型，其中当按照在USP测试<711>中列出的测试方法，在USP-2装置中在至少与下述条件一样严格的条件下测定头孢呋肟酯剂型时：900ml 0.07N盐酸、37℃、桨以55 rpm速度转动；所述剂型在15分钟内溶解出至少60％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯，和/或在45分钟内溶解出至少75％(Q-值)标记量的头孢呋肟酯。
26.制备包含头孢呋肟酯的颗粒的方法，其中活性组分头孢呋肟酯以活化形式存在，从而在与含水介质接触时它们不再具有形成凝胶的趋势，所述方法的特征在于加入聚合物或不溶性吸附剂来进行制粒。
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