SK7162001A3 - Compositions comprising cefuroxime axetil - Google Patents
Compositions comprising cefuroxime axetil Download PDFInfo
- Publication number
- SK7162001A3 SK7162001A3 SK716-2001A SK7162001A SK7162001A3 SK 7162001 A3 SK7162001 A3 SK 7162001A3 SK 7162001 A SK7162001 A SK 7162001A SK 7162001 A3 SK7162001 A3 SK 7162001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cefuroxime axetil
- cefuroxime
- aqueous liquid
- axetil
- contact
- Prior art date
Links
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 title claims abstract description 243
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 title claims abstract description 242
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000009246 food effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 84
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 54
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 45
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 45
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 35
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 34
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 34
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 33
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 20
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 claims 1
- -1 carboxy ester Chemical class 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 6
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920006280 packaging film Polymers 0.000 description 2
- 239000012785 packaging film Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N alpha-D-fructopyranose Chemical compound OC[C@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka prípravkov obsahujúcich β-laktám, špecificky cefuroxím axetil, čo je 1-acetoxyetylester cefuroxímu, známe cefalosporínové antibiotikum druhej generácie, napr. užitočné na liečenie mikrobiálnych infekcií, pozri napr. publikáciu The Merck Index, 12th Edition, str. 324 a 325, No. 2002. Účinnou zložkou cefuroxím axetilu in vivo je cefuroxím, pretože v podmienkach in vivo je karboxylester v polohe 4 kruhového systému rozštiepený, karboxylová kyselina je uvoľnená a vznikne cefuroxím.
Doterajší stav techniky
Cefuroxím axetil, napr. v kryštalickej alebo amorfnej forme, sa podáva perorálne, napr. vo forme filmom obalených tabliet, alebo vo forme suchého prášku, ktorý je buď podávaný samotný, napr. spolu s vodnou tekutinou, alebo tvorí s vodnou tekutinou, napr. vodou, suspenziu/sirup. Avšak cefuroxím axetil v kryštalickej alebo amorfnej podobe gélovatie, to znamená vytvára gélovitú hmotu, po kontakte s vodnou tekutinou, napr. vodou alebo slinami. Gél, ktorý sa tvorí na povrchu napr. galenicky formulovaných častíc cefuroxím axetilu, môže spôsobovať* zlú rozpustnosť cefuroxím axetilu, a to s dôsledkami, že je napr. znížená adsorpcia cefuroxím axetilu v gastrointestinálnom trakte.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že gélovateniu cefuroxím axetilu, napr. tvorbe gélu na povrchu galenicky formulovaných častíc cefuroxím axetilu, po kontakte s vodnou tekutinou, je možné v podstate zabrániť vtedy, keď cefuroxím axetil nie je ani v kryštalickej ani r r r r e r r r r r r * t r > , <
r r r r t · . > r r s r e r t f , ŕ f r t r r r , f r v amorfnej forme, ale vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél (negélovatie) .
Bez ohľadu na akékoľvek možné vysvetlenie, sa verí, že forma cefuroxím axetilu negélovatejúca po kontakte s vodnou tekutinou podlá'predloženého vynálezu sa môže vniesť do polyméru vo forme molekulárnej disperzie, čo je tuhý roztok cefuroxím axetilu v polymére a/alebo vo forme povrchovej tuhej (molekulárnej) disperzie na adsorbente.
Negélovatejúca forma, napr. galenicky formulovaného cefuroxím axetilu, ktorá netvorí po kontakte s vodou gél na povrchu častíc cefuroximu, podľa predloženého vynálezu, zahŕňa formu cefuroxím axetilu, napr. galenicky formulovaného cefuroxím axetilu, napr. liekovú formu, napr. tuhú, obsahujúcu cefuroxím axetil ako účinnú látku, a ďalej obsahujúcu farmaceutický prijatelné excipienty, a majúcu rýchlosť rozpúšťania účinnej zložky pri 37° vo vodnom médiu, napr. kyslom, ako je napr. kyselina chlorovodíková, napr. pufrovaná, ktorá je vyššia alebo sa rovná, ale nie nižšia, ako 5% pri pH asi 1 po 10 až 15 minútach od začiatku rozpúšťacieho testu, a/alebo ako 20% pri pH < 0 po 25 až 30 minútach od začiatku rozpúšťacieho testu, v porovnaní s rýchlosťou rozpúšťania účinnej zložky pri pH asi 4, napr. pri pH 4. Cefuroxím axetil vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodou zahŕňa cefuroxím axetil, napr. galenicky formulovaný, ktorý má rýchlosť rozpúšťania v podstate nezávislú od pH, napr. pri pH < 0, pH 1 a pH 4.
K vhodným metódam stanovenia uvedenej rýchlosti rozpúšťania patria obvyklé metódy, napr. stanovenie rýchlosti rozpúšťania cefuroxím axetilu, napr. jeho liekovej formy, ako je opísané v Liekopise USA (US Pharmacopaea) v teste <711> pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach najmenej tak prísnych ako sú nasledujúce: 900 ml vodného média, 37°C, rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min. (rpm), stanovenie priemernej hodnoty najmenej pre 6 vzoriek, obsahujúcich v podstate rovnaké množstvo cefuroxím • f» r r r
3* * r r r f r e r r f r r t r r r p / , <· * • t · • t · axetilu a v podstate rovnaké excipienty v podstate rovnakom množstve, pri vhodnom pH, napr. pri (asi) pH 4, (asi) pH 1 alebo pH < 0. Liekové formy, ktoré prejdú testom za prísnejších podmienok, napr. s nižším objemom vodného média, nižšou teplotou, nižšou rýchlosťou lopatiek miešadla, spadajú tiež do skôr uvedenej definície. Vhodné vodné médium na tieto ' stanovenia pri pH 4 je napr. acetátový pufor (pH 4), napr. podľa Liekopisu USA, a na stanovenie pri pH 1 a pH < 0 kyslý vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, ktorý má požadované pH. Detekcia rýchlosti rozpúšťania cefuroxím axetilu v definovanom časovom bode sa uskutočňuje obvyklými spôsobmi, ktoré sú známe, napr. pomocou UV HPLC detekcie.
Jeden aspekt predloženého vynálezu poskytuje cefuroxím axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou, napr. vodou, netvorí gél, napr. vo forme tuhého roztoku v polymére, napr. s pomerom hmotnosti cefuroxím axetil : polymér 1:0,1 až 1:0,8, napr. 1:0,15 až 1:0,8, ako je 1:0,15 až 1:0,6, napr. 1:0,35 až 1:0,6, napr. 1:0,35 až 1:0,55, napr. 1:0,35 až 1:0,45; alebo vo forme povrchovej tuhej disperzie na adsorbente, napr. pri pomere hmotností cefuroxím axetil : adsorbent 1:0,1 až 1:1,5; napr. 1:0,3 až 1:1,3, výhodne vo forme tuhého roztoku v polymére.
Cefuroxím axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou, napr. vodou, netvorí gél, napr. vo forme tuhého roztoku v polymére alebo vo forme povrchovej tuhej disperzie na adsorbente, sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:
Pripraví sa roztok alebo suspenzia cefuroxím axetilu vo voľnej forme, napr. v kryštalickej forme alebo v amorfnej forme, napr. vo forme solvátu alebo inej, nesolvátovej forme, a polymére a/alebo adsorbente v organickom rozpúšťadle, napr. v prítomnosti vody.
Polymér zahŕňa polymér, napr. jeden alebo niekoľko, ktorý je ŕ e r r r r r c r r r, * e r f c r e rr c r r r r tr r r r t r Γ · c, « r r r r , ,· , fr schopný tvoriť pevný roztok cefuroxim axetilu v polymére, napr. podľa už uvedenej definície cefuroxim axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, výhodne polymér rozpustný v použitom rozpúšťadle (systéme). K polymérom patria výhodne farmaceutický prijateľné polyméry, napr. homo- a kopolyméry, napr. homo- a kopolymér polyvinylpyrolidónu, ako je napr. komerčne dostupný pod obchodným označením Kollidon®, napr.'homopolymér ako je napr. povidón, zosietený povidón, napr. krospovidón, polyplasdón; a kopolymér polyvinylpyrolidónu; polyetylénglykolu, polyetylénoxidu, celulózy.
K celulóze patria alkylcelulózy, napr. metyl-, etyl-, propylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, napr. hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza; hydroxypropylmetylcelulóza, a celulóza, ktorá je napr. chemicky modifikovaná, napr. ktorá nesie ako substituenty karboxylové skupiny, ako je napr. karboxymetylcelulóza.
Výhodný je polyvinylpyrolidón, napr. komerčne dostupný pod obchodným označením Kollidon®, napr. povidón, zosietený povidón, napr. krospovidón alebo polyplasdón, kopolymér polyvinylpyrolidónu, celulózy, napr. alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxymetylpropylcelulózy; napr. etyl- a propylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, celulóza, ktorá je napr. chemicky modifikovaná, napr. ktorá nesie ako substituenty karboxylové skupiny, polyetylénoxid, krospovidón a polyplasdón, a kopolymér polyvinylpyrolidónu. Výhodný je kopolymér polyvinylpyrolidónu, ako je napr. kopolymér vinylpyrolidón-vinylacetát, napr. zložený z N-vinyl-2-pyrolidónu a vinylacetátu, napr. v náhodnom pomere 60:40, napr. ktorý má vzorec
napr. komerčne dostupný pod označením Kollidon® (napr. VA64) alebo Plasdone® (napr. S-630).
Vhodný pomer hmotnosti cefuroxímu axetilu a polyméru obsahuje pomery 1:0,1 až 1:0,8, napr. 1:0,15 až 1:0,8, ako je 1:0,15 až 1,06, napr. 1:0,35 až 1:0,6, napr. 1:0,35 až 1:0,55, napr. 1:0,35 až 1:0,45.
K vhodným adsorbentom patria napr. farmaceutický prijateľné adsorbenty, a to napr. jeden alebo niekoľko, ktoré sú schopné vytvárať povrchové tuhé disperzie s cefuroxim axetilom podľa vynálezu, napr. s cefuroxim axetilom, ktorý po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, ako je opísaný skôr, napr. materiály, ktoré sú schopné viazať iný materiál na svojom povrchu a vytvárať tuhú (molekulárnu) disperziu, ako je napr. oxid kremičitý, napr. koloidný ako je Aerosil®, napr. Aerosil® 200, výhodne koloidný oxid kremičitý. Výhodne adsorbent sám nie je biologicky aktívny. K vhodným pomerom cefuroxim axetil:adsorbent patrí napr. 1:0,1 až 1:1,5, napr. 1:0,3 až 1:1,3.
Forma cefuroxim axetilu, ktorý netvorí gél, môže obsahovať obidva, to znamená ako polymér, tak aj adsorbent. Výhodný pomer hmotnosti cefuroxim axetil:(polymér a adsorbent) zahŕňa napr. pomery hmotností 1:0,3 až 1:1,8, napr. 1:0,3 až 1:0,9.
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje cefuroxim axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, ktorá obsahuje cefuroxim axetil vo forme tuhého roztoku v polymére * ® · r f r c
6eree r * r rr f r * r c r f r ,r· rŕrr r . r e r r r r r- , r , f ,»· r * r r ·<
v kombinácii s cefuroxim axetilom vo forme tuhej disperzie na adsorbente, napr. s pomerom hmotnosti cefuroxim axetil:adsorbent 1:0,1 až 1:1,5, napr. 1:0,3 až 1:1,3.
K vhodným organickým rozpúšťadlám patri jedno alebo viac organických rozpúšťadiel, napr. rozpúšťadlových systémov, v ktorom sú rozpustné cefuroxim axetil a polymér, a kde adsorbent je výhodne nerozpustný a alebo je rozpustný len v slabej miere, napr. koloidné rozpustný. V organickom rozpúšťadle môže byť prítomná voda, napr. ak adsorbent, ak je prítomný, je vo vode nerozpustný alebo len slabo rozpustný, napr. koloidné rozpustný.
K výhodným rozpúšťadlám patrí jedno organické rozpúšťadlo alebo zmes organických rozpúšťadiel, napr. v prítomnosti vody, ako je napr. ketón, acetón alebo alkohol, napr. etanol, a halogenované uhľovodíky, ako napr. metylénchlorid. K výhodným organickým rozpúšťadlám patria ketóny, napr. v prítomnosti vody, napr. až do (asi) 30% (objem.) organického rozpúšťadla.
Roztok alebo suspenziu cefuroxim axetilu a polyméru a/alebo adsorbentu v organickom rozpúšťadle, napr. v prítomnosti vody, je možné získať napr. (miernym) zahrievaním zmesi.
Forma cefuroxim axetilu negélovatejúca po kontakte s vodnou tekutinou sa môže získať napr. odstránením rozpúšťadla z roztoku alebo suspenzie obsahujúcej cefuroxim axetil a polymér a/alebo adsorbent v organickom rozpúšťadle, napr. v prítomnosti vody, napr. odparením rozpúšťadla, napr. odparením v rotačnom evaporátore, rozprašovacím sušením, rozprašovacou granuláciou, napr. granuláciou na fluidnom lôžku, výhodne rozprašovacím sušením alebo rozprašovacou granuláciou. Forma cefuroxim axetilu negélovatejúca po kontakte s vodnou tekutinou je napr. užitočná na výrobu granulátu, a tento granulát je napr. užitočný na výrobu farmaceutických prípravkov ktoré obsahujú cefuroxim axetil ako účinnú látku, napr. vo forme tabliet alebo práškov, napr. suchého prášku, ktoré sú napr. vhodné na perorálne podávanie.
λ r r c ŕ e 9 r r r r
9 9 f t O t r r r r r i r r i f • r r r · e < <
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob výroby cefuroxim axetilu vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, ktorá obsahuje krok, keď sa rozpusti alebo suspenduje cefuroxim axetil a polymér, napr. v pomere hmotností cefuroxim axetil:polymér 1:0,1 až 1:0,8; alebo adsorbent, napr. v pomere hmotností cefuroxim axetil:adsorbent 1:0,1 až 1:1,5; alebo polymér a adsorbent v pomere hmotností cefuroxim axetil:(polymér a adsorbent) 1:0,3 až 1:1,3; a síce v organickom rozpúšťadle, napr. v prítomnosti vody, napr. v ketóne, acetóne alebo alkohole, napr. etanole, alebo napr. v prítomnosti ketónu a/alebo alkoholu ako jediného organického rozpúšťadla, a rozpúšťadlo sa odstráni.
Cefuroxim axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, je užitočný napr. na výrobu farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky podlá vynálezu je možné vyrábať obvyklým spôsobom s použitím formy cefuroxim axetilu, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, podľa vynálezu ako účinnej látky, napr. spôsobom opísaným vo vynáleze.
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok, napr. v tuhej liekovej forme, napr. na perorálne podávanie, napr. vo forme tabliet, dražé alebo (suchého) prášku, ktorý obsahuje ako účinnú zložku farmaceutický účinné množstvo cefuroxim axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, pričom účinná zložka je tvorená v podstate cefuroxím axetilom, napr. v množstve zodpovedajúcom množstvu cefuroximu 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako je napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, 250 mg alebo 500 mg; a to v kombinácii s obvyklými farmaceutický prijateľnými excipientami, napr. vhodnými na prípravu perorálneho farmaceutického prípravku, teda prípravku ktorý sa podáva perorálne.
Zistilo sa, že farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu, napr. liekové formy obsahujúce cefuroxim axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou podľa /· f r f r r r *· r ŕ r r c r r r , r r r r r r * r .
r f f r r r t . ·“ ·’ r r r r vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľnými excipientami, spĺňa požiadavky Liekopisu USA (USP), a síce USP 23 (rozpúšťanie) a USP 24 (je účinný od r. 2000), to znamená tieto liekové formy vedú k rozpúšťaniu aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo napr. aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 45 minút, pokiaľ sa lieková forma cefuroxim axetilu testuje, ako je uvedené v teste <711> Liekopisu USA (USP) s použitím zariadenia USP-2 v podmienkach aspoň tak prísnych ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37“C, rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min. (rpm).
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje liek, pripadne liekovú formu, napr. tuhú, obsahujúcu ako účinnú zložku cefuroxím axetil, ktorý netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, vo farmaceutický účinnom množstve, v kombinácii s farmaceutický prijateľnými excipientami, pričom táto lieková forma vedie k rozpusteniu aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo napr. aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 45 minút, ak sa lieková forma cefuroxim axetilu testuje ako je uvedené v teste <711> Liekopisu USA (USP) s použitím zariadenia USP-2 v podmienkach aspoň tak prísnych ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť miešania 55 ot./min. (rpm).
Zistilo sa, že cefuroxim axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť vo forme granulátu, ktorý obsahuje okrem cefuroxim axetilu, farmaceutický prijateľné excipienty, napr. zložky, ktoré sú užitočné na prípravu granulátu.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje granulát obsahujúci cefuroxim axetil a polymér a/alebo adsorbent, kde cefuroxim axetil je vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, napr. vo forme tuhého roztoku v polymére a/alebo e r e t e t r r r • r r f* c r ** ŕ r r e r r r r t r ť r r r f
C i r r r · , povrchovej tuhej disperzie na odsorbente, a farmaceutický prijateľný excipient, napr. jeden alebo niekoľko, a napr. povrchovo aktívne činidlo, nosič, lubrikant, napr. obsahujúci cefuroxím axetil v množstve 25 až 95% (hmotn.), polymér v množstve 0 až 75% (hmotn.), adsorbent v množstve 0 až 60% (hmotn.), napr. 5 až 50% (hmotn.), povrchovo aktívne činidlo v množstve 0 až 5%
I I (hmotn.), napr. 0,3 až 1,5% (hmotn.), nosič v množstve 0 až 50% (hmotn.), napr. 5 až 50% (hmotn.) a lubrikant v množstve 0 až 5% (hmotn.), napr. 0,1 až 5% (hmotn.).
Granulát podľa predloženého vynálezu obsahuje aglomerované alebo agregované častice zložiek granulátu. Granulát podľa vynálezu je napr. vo forme prášku, zŕn alebo granúl.
Granulát podľa predloženého vynálezu je možné pripraviť obvyklým spôsobom, napr. nasledujúcim postupom:
Z roztoku alebo suspenzie obsahujúcej cefuroxím axetil podľa predloženého vynálezu vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, napr. cefuroxím axetil vopred pripravený spôsobom na výrobu cefuroxím axetilu vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, podľa vynálezu alebo z roztoku alebo suspenzie obsahujúcej cefuroxím axetil a polymér a/alebo adsorbent v organickom rozpúšťadle, napr. v prítomnosti vody, obsahujúci jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov, napr. zložiek, sa odstráni rozpúšťadlo.
Rozpúšťadlo sa z uvedeného roztoku alebo suspenzie odstráni obvyklým spôsobom, napr. mixovaním/miešaním roztoku alebo suspenzie cefuroxím axetilu, polyméru a/alebo adsorbentu a farmaceutického excipientu, napr. za zvýšenej teploty, napr. vo vákuu, pri odstraňovaní rozpúšťadla, napr. v rotačnom evaporátore, rozprašovaným sušením, rozprašovacou granuláciou, napr. granuláciou na fluidnom lôžku, výhodne rozprašovacím sušením alebo rozprašovacou granuláciou.
V prípade, že sa používajú nosiče, je možné napr. výhodne
| 10 | • íf r r r r f e · 9 e r e r e 91 r r r r r < e e r r . r r p- r t e c r t r < r · f Γ 9 r r r r r f | ||
| použiť | granuláciu | na fluidnom lôžku, napr. | tak, že roztok |
| cefuroxím axetilu | obsahujúci polymér a/alebo | adsorbent a napr. | |
| jeden | alebo viac | farmaceutický prijateľných | excipientov, sa |
rozpráši na vopred pripravenom fluidnom lôžku tuhého nosiča, ktoré napr. obsahuje jeden alebo niekoľko ďalších farmaceutický
I prijateľných excipientov, napr. v tuhej forme, ako je napr. lubrikant. Rozprašovacie sušenie alebo odparovanie v rotačnom evaporátore je možné uskutočňovať obvyklým v odbore známym postupom.
Napríklad k farmaceutický prijateľným excipientom, ktoré sú výhodné na granuláciu podľa predloženého vynálezu, patria, a to jeden alebo niekoľko excipientov zo skupiny obsahujúcej:
povrchovo aktívne činidlá, napr. ovplyvňujúce povrchové napätie chemických látok, napr. znižujúce povrchové napätie kvapalín, ktorých použitie napr., vedie k ľahšiemu zvlhčovaniu a/alebo ľahšej emulgácii tuhej látky v kvapaline, ku ktorým patria iónové a neiónové činidlá, surfaktanty, zvlhčovacie činidlá, tenzidy, ako sú napr. sulfonáty a sulfáty alkoholov mastných kyselín, napr. laurylsulfát sodný, Texapon®, ktorý obsahuje rôzne typy pracích/mycích surovín ako sú napr. sulfáty alebo étersulfáty alkoholov mastných kyselín, napr. laurylsulfát sodný alebo amónny, napr. tiež zmes laurylsulfátu sodného a amónneho, výhodne laurylsulfát sodný, — nosič, napr. inertný materiál, ktorý sa môže použiť ako jadro, napr. ako jadro pre účinnú zložku pri granulácii na fluidnom lôžku, napr. ako obvyklé jadro, napr. cukor, vrátane cukrových alkoholov, napr. manitolu, a vrátane granulátov manitolu ako je napr. Pearlitol®, napr. Pearlitol®SD 200, lubrikant, napr. mastenec, stearát horečnatý.
Granulát cefuroxím axetilu vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodnou tekutinou, obsahujúci jeden alebo viac farmaceu< r f r
ticky prijateľných excipientov, je možné získať odstránením rozpúšťadla.
Granulát podľa predloženého vynálezu napr. obsahuje (v hmotn.%):
cefuroxím axetil: 25 až 95%, napr. 30 až 85%;
polymér: 0 až 75%; ak je prítomný, tak napr. 5 až 75%, 10 až 60%, ako napr. 15 až 60%; výhodne 15 až 60% ak sa granulát pripravuje rozprašovacou granuláciou, a výhodne 25 až 45% ak sa granulát pripravuje rozprašovacím sušením;
adsorbent: 0 až 60%, napr. 0 až 50%; ak je prítomný napr. 5 až 50%;
povrchovo aktívne činidlo: 0 až 5%, napr. 0 až 2,5%, napr. 0,3 až 1,5%;
nosič: 0 až 50%, napr. 0 až 40%, napr. 0 až 30%; ak je prítomný potom napr. 5 až 50%;
lubrikant: 0 až 5%, napr. 0 až 2,5%, napr. 0 až 1,0%; ak je prítomný napr. 0,1 až 1,0%, napr. 0,1 až 0,5%; ale obsahujúci aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient.
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob prípravy granulátu, kde cefuroxím axetil je vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, ktorý spôsob obsahuje krok odstránenia rozpúšťadla zo suspenzie alebo roztoku obsahujúceho:
cefuroxím axetil a polymér a/alebo adsorbent, ktoré sú schopné vytvoriť formu, ktorá po kontakte cefuroxím axetilu s vodnou tekutinou netvorí gél, alebo cefuroxím axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, pripravený napr. spôsobom tu opísaným, a farmaceutický prijateľný excipient, napr. jedno alebo viac organických rozpúšťadiel, napr. v prítomnosti vody.
Môže sa pripraviť napr. granulát cefuroxím axetilu v negér r
C r C r e e r r * f r t f r ____ r r t r · r r f f t r ŕ r r r > ' lovatejúcej forme obsahujúci jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov, ktorý je vhodný na výrobu farmaceutických prípravkov, napr. po ďalšom spracovaní, ako je napr. príprava suchého prášku, na perorálne podávanie, pričom prášok je vhodný na perorálne podávanie samotný alebo vo vhodnom prípravku vo forme suspenzie alebo sirupu.
Suchý prášok podľa predloženého vynálezu sa pripraví napr. obvyklou metódou v odbore známou, napr. nasledujúcim postupom:
Granulát podľa predloženého vynálezu sa po ďalšom spracovaní, napr. mletí a preosievaní, mieša s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami, napr. pomocnými látkami, ktoré sú užitočné na prípravu suchého prášku na perorálne podávanie. Miešanie sa uskutočňuje napr. obvyklými spôsobmi. Suchý prášok na perorálne podávanie je napr. vo forme prášku, zrniečok, granulátu, napr. s požadovanou veľkosťou častíc.
Získaná zmes, napr. výsledná zmes vo forme prášku/zrniek/granúl, alebo táto zmes vo forme prášku/zrniek/granúl ako medziprodukt, sa ďalej spracováva, napr. granuluje, lisuje, drví, melie alebo preosieva, aby sa získali častice požadovanej veľkosti, napr. obvyklými metódami.
K farmaceutický prijateľným excipientom, ktoré sú užitočné na výrobu suchého prášku na perorálne podávanie podľa predlože*· ného vynálezu patrí napr.:
cukor, napr. chemicky modifikovaný cukor, napr. fruktóza, glukóza, sacharóza, cukrové alkoholy, napr. chemicky modifikované;
sladidlá, napr. výživné alebo umelé, aspartám;
plnidlá ako sú napr. modifikované škroby, napr. škrob 1500 (vopred zgélovatený škrob);
zahusťovadlá, napr. guarová múčka;
spojivá, napr. polyvinylpyrolidóny, celulózy;
e c r r r r ochuťovacie činidlá, konzervačné činidlá, povrchovo aktivne činidlá, farbivá;
výhodne cukry a/alebo sladidlá a/alebo plnidlá a/alebo zahusťovadlá a/alebo konzervačné činidlá.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje suchý prášok, napr. vo forme prášku, zrniečok, granúl, napr. ktoré majú požadovanú veľkosť, vhodný na perorálne podávanie, napr. vhodný na podávanie samotný, napr. spolu s vodnou tekutinou, napr. vodou, alebo vhodný na prípravu suspenzie alebo sirupu, obsahujúci ako účinnú látku účinné množstvo cefuroxím axetilu vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodnou tekutinou, ktorý sa môže rekonštituovať pomocou vodnej tekutiny, napr. vody do formy suspenzie alebo sirupu, napr. v liekovej forme, obsahujúcej požadované množstvo cefuroxím axetilu v požadovanom objeme, a farmaceutický prijateľný excipient, ktorý napr. je vhodný na výrobu suchého prášku, napr. cukor a/alebo sladidlo a/alebo plnidlo a/alebo zahusťovadlo a/alebo konzervačné činidlo.
Suchý prášok podía predloženého vynálezu je formulovaný do liekovej formy, napr. nádobky, ako je napr. sáčik, fľaštička, obsahujúcej cefuroxím axetil zodpovedajúci požadovanému množstvu cefuroximu, napr. jednotkovej dávkovej forme. K požadovaným množstvám cefuroximu patri množstvo, ktoré zodpovedá množstvu cefuroximu 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako ^je 100 až 800 mg, napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, napr. 250 mg, napr. 500 mg v jednotkovej dávkovej forme.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje dávkovú formu obsahujúcu suchý prášok podľa vynálezu v nádobke, napr. fľaštičke, sáčiku, obsahujúcu cefuroxím axetil zodpovedajúci požadovanému množstvu cefuroximu, napr. jednotkovej dávkovej forme.
Suchý prášok v nádobke, ktorý obsahuje cefuroxím axetil zodpovedajúci požadovanému množstvu cefuroximu, sa napr. podáva vo forme suspenzie/sirupu. Suchý prášok v sáčkoch, obsahujúci r r r r r r • * e r ( f r r r f r t r · r r r r r r · r t r > r r r e r .· r rcefuroxím axetil podlá vynálezu zodpovedajúci požadovanému množstvu cefuroxímu, napr. 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako napr. 100 až 800 mg, napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, napr. 250 mg alebo napr. 500 mg v jednotkovej liekovej forme, sa napr. podáva samotný, napr. s vodnou tekutinou, alebo ako suspenzia vo vodnej tekutine, napr. vode, a sáčok napr. obsahuje jednotkovú liekovú formu a inštrukcie, koľko vodnej tekutiny je potrebné pridať na rekonštitúciu, napr. na získanie suspenzie/sirupu.
Suchý prášok môže byť napr. vo fľaštičke, ktorá má značku, ktorá vyznačuje potrebné množstvo vodnej tekutiny, napr. vody, ktorou sa má fľaštička doplniť, aby sa získalo požadované množstvo cefuroxímu v požadovanom objeme, napr. množstvo cefuroxím axetilu zodpovedá množstvu cefuroxímu 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako 100 až 800 mg, napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, napr. 250 mg alebo napr. 500 mg v požadovanom objeme, napr. v 3 až 10 ml, napr. v 5 ml vodnej tekutiny.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok alebo liekovú formu, napr. jednotkovú liekovú formu, ktorá obsahuje suchý prášok podľa vynálezu v sáčku, obsahujúcom cefuroxím axetil v množstve 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako je 100 až 800 mg, napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, 250 mg alebo 500 mg.
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje farmaceutický prípravok alebo liekovú formu, napr. jednotkovú liekovú formu, ktorá obsahuje suchý prášok podľa vynálezu vo fľaštičke, pričom táto fľaštička má značku, ktorá ukazuje nevyhnutné množstvo vodnej tekutiny, ktoré je potrebné doplniť do fľaštičky, aby sa získalo množstvo cefuroxím axetilu zodpovedajúce opísanému množstvu cefuroxím axetilu ako je napr. 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako je 100 až 800 mg, napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, 250 mg alebo 500 mg, v určenom objeme suspenzie/sirupu, napr. v 3 až 10 ml, napr. v 5 ml suspenzie/sirupu.
r r
r c r r • t r f c r r t f » r ŕ r
- r r r ·
Suchý prášok podlá predloženého vynálezu umožní rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo rozpustenie aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma cefuroxim axetilu testovaná ako je opísané v teste <711> podlá Liekopisu USA pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37eC, rýchlosť miešacích lopatiek 55 ot./min. (rpm).
Suchý prášok podľa vynálezu sa rekonštituuje s vodnou tekutinou, napr. vodou.
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje sirup/suspenziu na perorálne podávanie, obsahujúce suchý prášok podľa vynálezu, ktorý sa rekonštituuje s vodnou tekutinou.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu suchý prášok podľa vynálezu, ktorý obsahuje fruktózu a glukózu alebo ich zmes v množstve, že po rekonštitúcii suchého prášku s vodnou tekutinou, napr. vodou, obsahuje množstvo cefuroxim axetilu ako je napr. 50 až 1000 mg, napr. 50 až 800 mg, ako je 100 až 800 mg, napr. 100 až 600 mg, napr. 125 mg, 250 mg alebo 500 mg, v určenom objeme, napr. v 3 až 10 ml, napr. 5 ml vodnej tekutiny, pričom suspenzia/sirup sa získa, keď glukóza a/alebo fruktóza sú vysoko koncentrované, nasýtené alebo presýtené roztoky.^
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje cefuroxim axetil, napr. vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodnou tekutinou, vo forme suchého prášku, obsahujúci fruktózu a glukózu alebo ich zmes v množstve, že po rekonštitúcii suchého prášku s vodnou tekutinou, napr. vodou, obsahuje množstvo cefuroxim axetilu, ktoré zodpovedá požadovanému množstvu cefuroxímu v určenom objeme, napr. v 3 až 10 ml, napr. v 5 ml vodnej tekutiny, pričom suspenzia/sirup sa získa, keď glukóza a/alebo fruktóza sú vysoko koncentrované, nasýtené alebo presýtené roztoky, napr. v 3 až <· rp f r rr e cr p rr * rr r r r rr ** C r, r r tf <. f· · c r rr rr t r
C r koncentrovaného roztoku je množstvo napr. vo forme negélovatejúcej po kontakte Perorálna ml vysoko axetilu, tekutinou 50 až 1000 mg cefuroxímu. obsahujúca účinné množstvo cefuroxím negélovatejúcej po kontakte s vodnou a/alebo fruktóza sú vo vysoko koncentrovanom, alebo presýtenom roztoku.
cefuroxím s vodnou axetilu, tekutinou, suspenzia/sirup napr. vo forme pričom glukóza napr. nasýtenom
Granulát cefuroxím axetilu podía vynálezu je na výrobu tabliet, napr. na výrobu jadier tabliet.
ďalej užitočný tablety, tablety,
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje napr. jadrá tabliet, alebo napr. filmom obalované s filmovým obalom obsahujúcim polymér, ktorý vytvára film, ticizér alebo napr. plasobsa(zmäkčovadlo) a lubrikant, na perorálne podávanie, ako účinnú zložku cefuroxím axetil vo forme negélovapo kontakte s vodnou tekutinou, a farmaceutický prijahujúce tejúcej telné excipienty, napr. pomocné látky vhodné napr. na tabletovanie, ako sú napr. rozvolňovacie činidlá, a/alebo spojivá a/alebo lubrikanty a/alebo povrchovo aktívne činidlá a/alebo plnidlá a/alebo činidlá ktoré zlepšujú tokové vlastnosti, napr. tablety, napr. obalované tablety, ktoré umožnia rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo rozpustenie aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma cefuroxím podía Liekopisu prísnych aspoň chlorovodíkovej, (rpm).
axetilu testovaná ako je pomocou zariadenia nasledujúce: 900 rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min.
USA ako
37°C, opísané v teste <711>
USP-2 v podmienkach ml 0,07 N kyseliny
Tablety, napr. jadrá tabliet podía predloženého vynálezu s pripravia obvyklým spôsobom, napr. nasledujúcim postupom:
Granulát podía vynálezu sa zmieša s jedným alebo niekolk-'· farmaceutický prijateľnými excipientami, napr. pomocnými lát e r r r f e r rr r er r r r r rr r C»· r r » e r r r mi, ktoré sú užitočné na tabletovanie, a potom sa granulát podlá vynálezu alebo jeho zmes s pomocnými látkami lisuje do tabliet, alebo napr. jadier tabliet, obvyklými metódami, napr. postupom obsahujúcim krok zhutňovania (kompaktácie) pred krokom lisovania. K farmaceutický prijateľným excipientom vhodným na tabletovanie výhodne podľa vynálezu patria napr.:
rozvoľňovacie činidlá, ktoré urýchľujú uvoľnenie účinnej zložky, ako sú napr. škroby, napr. modifikované škroby, ako je zosietený škrob, napr. sodný glykolát škrobu, kroskarmelóza sodná, polyvinylpyrolidóny, napr. modifikované polyvinylpyrolidóny, napr. zosietené ako je polyplasdón alebo krospovidón, ďalej celulózy ako je karboxymetylcelulóza sodná alebo vápenatá, modifikované celulózy, napr. zosietené, ako je AcDiSol, ďalej formaldehyd-kazeinovej zlúčeniny, ako je napr. Esma-Spreng®, ďalej odtučnené sójové extrakty, výhodne je to Na-karboxymetylcelulóza, napr. AcDiSol, polyvinylpyrolidón, napr. zosietený ako napr. polyplasdón a kros-
| povidón, | formaldehyd-kazeínové zlúčeniny, | ako | je | Esma- | ||
| -Spreng® ; | napr, | . zosietená Na-karboxymetylcelulóza; | ||||
| - | spoj ivá, | napr. | mikrokryštalické celulózy | ako | je | napr. |
| Avicel®; | ||||||
| - | plnidlá, | napr. | kryštalické celulózy, cukry | ako | je | napr. |
| manitol, | napr. | Pearlitol®; |
lubrikanty, napr. mastenec, stearát horečnatý, výhodne mastenec;
činidlá ktoré zlepšujú tokové vlastnosti, napr. oxid kremičitý, ako je napr. Aerosil®;
povrchovo aktívne látky, aké sú napr. opísané už skôr pri príprave granulátu podľa vynálezu, výhodne laurylsulfát, napr. v zmesi s laurylsulfátom amónnym, napr. Texapon®;
výhodne obsahujú rozvoľňovacie činidlo a/alebo spojivo a/alebo lubrikant a/alebo povrchovo aktívnu látku a/alebo plnidlo a/aler f r r r r f * r f r r r r * r r r * r r t r . » t r .· i
C r f r t r ŕ f r “ bo činidlo ktoré zlepšuje tokové vlastnosti, výhodne napr.
spojivo a/alebo povrchovo aktívnu látku a/alebo plnidlo.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podlá predloženého vynálezu spôsob výroby tabliet obsahuje pred lisovaním ďalšie kroky spracovania medziproduktu, ktorým je zmes farmaceutický prijatelných excipientov a/alebo cefuroxim axetilu, napr. drvenie cez sito, granulácia alebo zhutňovanie. Napríklad sa granulát podľa vynálezu ďalej spracováva drvením cez sitá, mletím, granuluje napr. zhutňovanim v zmesi s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľanými excipientami, ktoré sú vhodné na tabletovanie. Výsledná zmes sa lisuje do tabliet alebo do jadier tabliet, napr. obvyklými metódami, ktoré sú v odbore známe.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob výroby tabliet, napr. jadier tabliet, napr. filmom obaľovaných tabliet, kde obalový film obsahuje polymér ktorý tvorí film, lubrikanty, plasticizér, farbivo a ochucujúce činidlo, ktoré obsahuje ako účinnú zložku účinné množstvo cefuroxim axetilu, napr. vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodnou tekutinou, a farmaceutický prijateľný excipient, jeden alebo niekoľko, užitočný na tabletovanie, napr. pomocné látky, tento spôsob obsahuje krok lisovania granulátu, ktorý obsahuje cefuroxim axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, podľa predloženého vynálezu, v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami, ktorý je napr. vhodný na tabletovanie, napr. pomocnými látkami ako je napr. rozvolňovacie činidlo a/alebo spojivo a/alebo lubrikant a/alebo povrchovo aktívna látka a/alebo plnidlo a/alebo činidlo ktoré zlepšuje tokové vlastnosti, napr. jedno alebo viac spojív a/alebo povrchovo aktívnych látok a/alebo plnidiel, a obalový film, a síce obvyklým spôsobom, napr. obsahujúcim pred krokom lisovania ďalšie kroky spracovania medziproduktu, ktorým je zmes farmaceutický prijatelných excipientov a/alebo cefuroxim axetilu, napr. zhutňovanie, drvenie cez sitá a granuláciu.
* r· r c co f ŕ C r r r r
C r r r /· r r r f r ' e r r r r f r r t - r r -r ‘r
Tableta alebo jadro tablety podľa predloženého vynálezu sa obaluj e obalovým filmom, napr. obvyklým postupom, ktorý je v odbore známy, tento film obsahuje jednu alebo viac zložiek ktoré tvoria film, napr. filmotvorný prípravok, ktorý je rozpustený alebo resuspendovaný v rozpúšťadle, napr. vode, v organickom rozpúšťadle, alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla, výhodne vo vode.
Výhodný obalový film alebo filmotvorný prípravok podľa predloženého vynálezu obsahuje:
polymér ktorý vytvára film, napr. vhodné celulózy, napr. hydroxyalkylcelulózy, ako sú napr. hydroxymetylpropylcelulózy, metylcelulózy ako je napr. Methocel®, polyvinylpyrolidóny, napr. Kollidon®, ako je Kollidon® VA64; polymetakryláty ako je napr. Eudragit®; polyvinylalkoholy;
plasticizér, napr. polyetylénglykol;
lubrikant, napr. mastenec;
farbivá, pigmenty a pod., napr. T1O2, ochucovacie prísady, konzervačné činidlá atď.;
výhodne filmotvorný polymér, a/alebo plasticizér a/alebo lubrikant a/alebo farbivo a/alebo pigment a/alebo ochucujúcu prísadu.
K obalovým filmom (obalom) podľa vynálezu patrí obalový film (obal) ktorý má krátky čas prasknutia, napr. ako sú opísané v patente EP 223365, to znamená obalový film (obal), ktorý slúži na zamaskovanie horkej chuti cefuroxím axetilu pri perorálnom podávaní, film ktorý má takú hrúbku, že čas do prasknutia je kratší ako 40 sekúnd, ak je meraný v teste praskania, keď je tableta vložená do kadičky s 0,07 N kyselinou chlorovodíkovou pri 37 °C bez miešania, pričom čas do prasknutia sa meria ako čas, ktorý uplynie pred tým, ako je jadro tablety viditeľné voľným okom cez prasknutý obal tablety. Obsah patentu EP 223365 ktorý sa týka obalového filmu, vrátane príkladov a spôsobov výroby tabliet obalených filmom je formou odkazu súčasťou predr r r '
r r r c ( r r * , • t f - c f r · r e · « r t r- , r · f r loženej prihlášky. Výhodne sa v predloženom vynáleze použije obalový film, ktorý má čas do prasknutia 40 sekúnd alebo dlhší.
Pretože cefuroxím axetil, ktorý je komerčne dostupný, gélovatie, čo má za následok zníženú adsorbciu v gastrointestinálnom trakte, mali až doteraz tablety ktoré obsahujú cefuroxím axetil neobvyklý obal s veľmi krátkym časom prasknutia, napr. ako je opísané v EP 223365, čas kratší ako 40 sekúnd za definovaných podmienok. Rýchlo sa rozpadajúci obalový film s časom do prasknutia kratším ako 40 sekúnd môže byť nevýhodný, napr. preto, že obal sa môže ľahko poškodiť pri kontakte s vlhkosťou a stratí tak svoju ochrannú funkciu.
S prekvapením sa zistilo, že tableta obsahujúca cefuroxím axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, môže mať bežný obal s časom do prasknutia dlhším ako 40 sekúnd, pri meraní štandardnými testami, ako sú definované v dokumente EP 223365, a pritom si zachová rýchlosť rozpúšťania v súlade s USP 23 (napr. USP 24).
Tableta, ktorá obsahuje cefuroxím axetil a má filmový obal s časom do prasknutia 40 sekúnd a dlhší, napr. 40 sekúnd až 10 minút, napr. 40 sekúnd až 3 minúty, keď sa stanovuje testom prasknutia podlá EP 223365, a ktorá má rýchlosť rozpúšťania v súlade s USP 23 (napr. USP 24), je nová.
w
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje filmom obaľované tablety, ktoré obsahujú ako účinnú zložku cefuroxím axetil a obalový film, ktorý má čas prasknutia 40 sekúnd a viac, napr. 40 sekúnd až 10 minút, keď sa meria v teste prasknutia, keď je tableta umiestnená do kadičky obsahujúcej 0,07 N kyselinu chlorovodíkovú pri 37°C, pričom čas prasknutia sa meria ako čas, ktorý uplynie do okamihu, keď je jadro tablety vidieť voľným okom cez prasknutý obal tablety, pričom obalový film dovolí, aby sa aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu rozpustilo do 45 minút, keď je filmom obalená tableta, ktorá • r r r r r r
♦“ r rŕ r r * r r r rt r · « r r r -« * r f t «r r r < r . t r · - ŕ· r r obsahuje cefuroxim' axetil testovaná ako je opísané v teste <711> podľa Liekopisu USA pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach prísnych prinajmenšom ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť otáčania miešadla 55 ot./min. (rpm), napr. za prísnejších podmienok, ako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, nižšia teplota a rýchlosť miešania.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje použitie obalového filmu na výrobu filmom obaľovaných tabliet obsahujúcich účinné množstvo cefuroxim axetilu ako účinnú zložku a umožňujúcich rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo rozpustenie aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 45 minút, v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kys. chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť otáčania lopatkového miešadla 55 ot./min. (rpm), napr. za prísnejších podmienok, ako je menší objem 0,07 N kys. chlorovodíkovej, nižšia teplota a rýchlosť miešania, keď je filmom potiahnutá tableta obsahujúca cefuroxim axetil testovaná ako je opísané v teste <711> podľa Liekopisu USA pomocou zariadenia USP-2, s obalom ktorý má čas do prasknutia 40 sekúnd a dlhší, napr. 40 sekúnd až 10 minút, keď sa filmom potiahnutá tableta vloží do kadičky obsahujúcej 900 ml 0,07 N kys. chlorovodíkovej pri 37°C v pokoji, pričom čas prasknutia sa meria ako čas, ktorý uplynie od okamihu, keď je jadro tablety vidieť voľným okom cez prasknutý obal tabjety.
Tableta, ktorá má obvyklý obal je chránená proti vlhkosti práve týmto obalom. Takže filmom obaľované tablety podľa predloženého vynálezu, ktoré majú čas prasknutia 40 sekúnd alebo dlhší, nepotrebujú na balenie pre farmaceutické prípravky žiadne zvláštne utesnenie proti vlhkosti, zatiaľ čo tablety, ktoré majú čas do prasknutia kratší ako 40 sekúnd sa môžu vlhkosťou ľahko zničiť a potrebujú preto, aby sa balenie utesnilo proti vlhkosti. Balenie farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje cefuroxim axetil, ktoré nemá tesnenie proti vlhkosti, je nové.
r 9· Γ r r r · C r r r r c f r c ' r i r r , >·
I · t t I r 9 , r r r
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje balenie pre farmaceutický prípravok, napr. nádobku ako je napr. fľaštička, ktorá obsahuje ako účinnú zložku cefuroxím axetil vo forme obaľovaných tabliet, ktoré obsahujú účinné množstvo cefuroxím axetilu, toto balenie nemá tesnenie proti vlhkosti a filmom obaľované tablety tiež nemajú tesnenie proti vlhkosti.
Filmom obaľované tablety podľa predloženého vynálezu obsahujú cefuroxím axetil v množstve zodpovedajúcom 50 až 1000 mg cefuroximu ako účinnej zložky, výhodne zodpovedajúcom 500 mg, 250 mg alebo 125 mg cefuroximu.
Je známe, že komerčne dostupný cefuroxím axetil vo forme tabliet alebo vo forme suchého prášku, aj keď obidve formy obsahujú rovnaké množstvo cefuroxím axetilu, nemajú rovnakú rýchlosť rozpúšťania podľa Liekopisu USA, čo znamená, že obaľované tablety a suchý prášok nie sú navzájom plne zameniteľné, aj keď obsahujú rovnaké množstvo cefuroxím axetilu. Tak napr. tableta, ktorá obsahuje cefuroxím axetil v množstve napr. 125 mg cefuroximu sa nemôže priamo nahradiť suchým práškom ktorý obsahuje cefuroxím axetil v množstve zodpovedajúcom 125 mg cefuroximu, lebo majú rôznu rýchlosť rozpúšťania a teda rôznu biologickú dostupnosť. Je tiež známe, že cefuroxím axetil vo forme suchého prášku nespĺňa požiadavky na rozpustnosť podľa USP 23 a má rýchlosť rozpúšťania účinnej látky odlišnú od požiadaviek USP 23.
Zistilo sa, že filmom obaľované tablety a suchý prášok, keď obidve formy obsahujú rovnaké množstvo cefuroxím axetilu vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodnou tekutinou, podľa predloženého vynálezu, majú v podstate rovnakú rýchlosť rozpúšťania a naviac v súlade s požiadavkou USP, sú teda navzájom plne zameniteľné.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje použitie cefuroxím axetilu na výrobu filmom obaľovaných tabliet, ktoré majú rýchlosť rozpúšťania v súlade s USP 23, a na výrobu suchého e ** prášku, ktoré majú rýchlosť rozpúšťania v súlade s USP 23, keď filmom obaľované tablety obsahujú rovnaké účinné množstvo cefuroxim axetilu ako suchý prášok, to znamená, napr. suchý prášok a filmom obaľované tablety sú biologicky ekvivalentné formy cefuroxím axetilu na perorálne podávanie.
Je tiež dobre známe, že adsorpcia a biologická dostupnosť akejkoľvek terapeuticky účinnej látky, napr. liečiva, je ovplyvňovaná celým radom faktorov, ak sa podáva perorálne. K týmto faktorom patrí napr. prítomnosť potravy v gastrointestinálnom trakte/žalúdku. Keď je biologická dostupnosť liečiva ovplyvnená nad určitú medzu vďaka prítomnosti potravy v gastrointestinálnom trakte/žalúdku, hovorí sa, že liečivo vykazuje vplyv potravy. Je už dlho známe, že cefuroxím axetil vo forme na perorálne podávanie, ktorá je komerčne dostupná, napr. v amorfnej forme v tabletách alebo ako suchý prášok na perorálne podávanie, a kryštalický cefuroxím axetil, vykazujú vplyv potravy. Tak napr. cefuroxím axetil má lepšiu biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní u cicavcov po požití potravy ako u hladujúcich cicavcov. Teda sa odporúča podávať komerčne dostupné lieky s cefuroxím axetilom po požití jedla. Vplyv potravy na cefuroxím axetil je pravdepodobne spôsobený odlišnými podmienkami pH pri hladovaní (približne 1 alebo nižšie) alebo v prítomnosti potravy v žalúdku (približne pH 4). Zistilo sa tiež, že rýchlosť uvoľňovania (rozpúšťania) cefuroxím axetilu z farmaceutických pripravv kov dostupných na trhu, kde cefuroxím axetil je v amorfnej forme, je závislá na pH, napr. uvoľňovanie cefuroxím axetilu z prípravku pri 37°C je značne nižšie pri pH 1 v porovnaní s rozpúšťaním pri pH 4, zatiaľ čo uvoľňovanie cefuroxím axetilu z prípravku podľa predloženého vynálezu je prakticky nezávislé na pH, ako je vidieť na obr. 1 až 3.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje závislosť rýchlosti rozpúšťania cefuroxím axetilu na pH, keď je cefuroxím axetil formulovaný do 500 mg r e ŕ * ríf í r' · · r r r
Γ ·' r i r , r r < o » f ( r , * t » r filmom obaľovaných tabliet, ako je komerčne dostupný prípravok Zinnat® pri pH 1, pH<0 a pH 4 pri 37°C, v % označeného množstva za definovaný čas (v minútach) . Z obr. 1 je evidentné, že rýchlosť rozpúšťania (uvoľňovania) cefuroxim axetilu z komerčne dostupných filmom obaľovaných tabliet pri 37°C vo vodnom médiu, napr. kyslom médiu, napr. v kyslom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, napr. pufrovanom, je nižšia ako 5% pri pH okolo 1, napr. pri pH 1 po 10 až 15 minútach od začiatku dizolučného testu, a/alebo, ako 20% pri pH<0 po 25 až 30 minútach od začiatku dizolučného testu, ako je rýchlosť uvoľňovania (rozpúšťania) cefuroxim axetilu pri pH okolo 4, napr. pri pH 4.
Obr. 2 ukazuje závislosť rýchlosti uvoľňovania cefuroxim axetilu na pH, keď je cefuroxim axetil formulovaný do 500 mg filmom obaľovaných tabliet podľa predloženého vynálezu, to znamená tabliet ktoré obsahujú cefuroxim axetil vo forme, ktorá netvorí gél po kontakte s vodnou tekutinou, pripravených napr. podľa príkladu 13 predloženej prihlášky, pri pH 1, pH<0 a pH 4 pri 37°C, vyjadrené v % rozpúšťaného množstva označeného množstva cefuroxim axetilu za definovaný čas (v minútach). Z obr. 2 je evidentné, že rýchlosť rozpúšťania (uvoľňovania) cefuroxim axetilu s filmom obaľovaných tabliet podľa predloženého vynálezu pri 37°C vo vodnom médiu, napr. kyslom médiu, napr. v kyslom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, napr. pufrovanom, je nižší ako 5% pri pH okolo 1, napr. pri pH 1 po 10 až 15 minútach od začiatku dizolučného testu, a/alebo, ako 20% pri pH<0 po 25 až 30 minútach od začiatku dizolučného testu, ako je rýchlosť uvoľňovania (rozpúšťania) cefuroxim axetilu pri pH okolo 4, napr. pri pH 4.
e r r e c t • r f C r r t r t e r t f f I C I • t · P t e p cer ŕ p r ŕ t r r r
Obrázok 3 ukazuje závislosť rýchlosti rozpúšťania cefuroxim axetilu na pH pre cefuroxim axetil formulovaný ako 500 mg filmom obalovaná tableta podľa predloženého vynálezu, to znamená tableta ktorá obsahuje cefuroxim axetil vo forme negélovatejúcej po kontakte s vodnou tekutinou, pripravenej podľa príkladu 13 predloženej prihlášky, a
500 mg filmom obalovaná tableta podľa príkladu 19 predloženej prihlášky, obsahujúca namiesto cefuroxim axetilu v negélovatejúcej forme amorfný cefuroxim axetil, napr. komerčne dostupný cefuroxim axetil, keď granulačný krok A sa nahradil obvyklým krokom miešania (stav techniky), pri pH<0 pri 37°C vyjadrené v % rozpusteného množstva označeného množstva cefuroxim axetilu za definovaný čas (v minútach) . Z obr. 3 je evidentné, že rýchlosť rozpúšťania amorfného cefuroxim axetilu je odlišná od rýchlosti rozpúšťania cefuroxim axetilu v negélovatejúcej forme po kontakte s vodnou tekutinou..
Rýchlosti rozpúšťania cefuroxim axetilu, ako sú uvedené na obr. 1 až 3, sa môžu výhodne stanoviť ako je uvedené v teste <711> Liekopisu USA (USP), ktorý je podrobnejšie opísaný skôr.
Pretože pH v žalúdku sa obvykle s prítomnosťou potravy zvyšuje na asi pH 4, v porovnaní s pH okolo 0 pri hladovaní, má sa za to, že vplyv potravy na cefuroxim axetil je spôsobený tým, že rýchlosť rozpúšťania cefuroxim axetilu v amorfnej forme, ktorá je komerčne dostupná, je závislá od pH. Na druhej strane sa zistilo, že rýchlosť rozpúšťania cefuroxim axetilu v negélovatejúcej forme podľa predloženého vynálezu, napr. vo forme tabliet alebo granulátu, je prakticky nezávislá od pH. Takže tablety alebo granulát ktorý obsahuje cefuroxim axetil v negélovatejúcej forme podľa predloženého vynálezu je možné podávať nezávisle od toho, či cicavec prijal potravu alebo je v hladnom stave, teda cefuroxim axetil podľa predloženého vynálezu nevykazuje nežiaduci účinok potravy.
Použitie cefuroxím axetilu na výrobu liekovej formy na perorálne podávanie, ktorá nevykazuje škodlivý účinok potravy, je nové.
Iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje použitie cefuroxím axetilu na výrobu liekovej formy na perorálne podávanie, napr. tabliet alebo suchého prášku alebo suspenzie/sirupu, ktorá nevykazuje škodlivý účinok potravy pri liečení mikrobiálnych, napr. bakteriálnych infekcii napr. cicavca, keď lieková forma uvolní aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo rozpustenie aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma ktorá obsahuje cefuroxím axetil testovaná ako je opísané v teste <711> podľa Liekopisu USA pomocou zariadenia USP-2, v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť otáčania miešadla 55 ot./min. (rpm), napr. za prísnejších podmienok, ako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, nižšia teplota a nižšia rýchlosť miešania.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje perorálnu liekovú formu cefuroxím axetilu, ktorý je vo forme tabliet, napr. filmom obaľovaných tabliet, napr. obvyklým filmom obaľovaných tabliet, ktoré sa podávajú cicavcovi v hladnom stave (nalačno) a ktoré nevykazujú škodlivý účinok potravy, tieto tablety obsahujú účinné množstvo cefuroxím axetilu a ďalej obscihujú farmaceutický prijateľné excipienty, napr. rozvoľňovacie činidlo a/alebo spojivo a/alebo plnidlo a/alebo lubrikant a/alebo činidlo ktoré zlepšuje tokové vlastnosti a/alebo povrchovo aktívnu látku, pričom lieková forma vedie k rozpusteniu aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu minút, a/alebo rozpusteniu aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma ktorá obsahuje cefuroxím axetil testovaná ako je opísané v teste <711> podľa Liekopisu USA pomocou zariadenia USP-2,
C r r r
f r v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť otáčania miešadla ot./min. (rpm), napr. za prísnejších podmienok, ako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, nižšia teplota a nižšia rýchlosť miešania, keď je cicavec napr. človek.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje perorálnu liekovú formu cefuroxím axetilu, ktorá je vo forme suchého prášku alebo suspenzie/sirupu, ktoré sa podávajú cicavcovi v hladnom stave (nalačno) a ktoré nevykazujú škodlivý účinok potravy, takéto tablety obsahujú účinné množstvo cefuroxím axetilu a ďalej obsahujú jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov, napr. cukor a/alebo sladidlo a/alebo plnidlo a/alebo zahusťovadlo a/alebo konzervačné činidlo, keď suchý prášok poskytne rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 15 minút, a/alebo rozpustenie aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma ktorá obsahuje cefuroxím axetil testovaná ako je opísané v teste <711> podľa Liekopisu USA pomocou zariadenia USP-2, v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť otáčania miešadla 55 ot./min. (rpm), napr. za príslušných podmienok, ako je menší objem 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, nižšia teplota a rýchlosť miešania, keď je cicavec napr. človek.
Ešte ďalší aspekt predloženého vynálezu poskytuje spôsob výroby granulátu ktorý obsahuje cefuroxím axetil, kde účinná látka cefuroxím axetil je prítomná v aktivovanej forme, takže nemá tendenciu tvoriť gél po kontakte s vodným prostredím, tento spôsob sa vyznačuje tým, že granulácia sa uskutočňuje po pridaní polyméru alebo nerozpustného adsorbentu.
Predložený vynález je podrobnejšie ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
r r
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 13
Krok A: Príprava granulátu ktorý obsahuje cefuroxim axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou negélovatie, a ďal šie zložky uvedené v tabuľkách 1 a 2
Množstvo cefuroxim axetilu v tab. 1 a 2 (uvedené v mg na 1 tabletu) je uvedené ako zodpovedajúce množstvo cefuroximu, čo je účinná zložka in vivo, lebo v podmienkach in vivo je karboxylový ester v pozícii 4 kruhového systému rozštiepený, je uvoľnená karboxylová skupina a vzniká tak zlúčenina cefuroxim.
Tabuľka 1
| Zložka | Príklad č. Množstvo uvedené v mg na 1 tabletu) | ||||||||
| Č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | • 8 | |
| I | cefuroxim axetil zodpovedajúci cefuroximu | 250 | 125 | 500 | 500 | 250 | 250 | 250 | 250 |
| II | Kollidon® VA 64 | 122,5 | - | 70 | - | 121,5 | 76 | 121,5 | - |
| III | Laurylsulfát sodný | 3 | 1,5 | 6 | 6 | 3 | 2,5 | 3 | - |
| IV | Aerosil® | - | 60 | - | 66 | - | - | -250 | 100 |
| V | Kollidon® | - | - | - | - | - | - | - | 100 |
| VI | Manitol, napr. Pearlitol® | 150 | 76 | 86 | 90 | 100 | — | — | — |
| VII | Mastenec | - | - | - | - | 1,5 | - | - | - |
r
Tabuľka 2
| Zložka | Príklad č. (Množstvo uvedené v mg na 1 tabletu) | |||||||
| Č. | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |
| I | cefuroxím axetil zodpovedajúci cefuroxímu | 125 | 500 | 500 | 500 | 500 | 250 | 125 |
| II | Kollidon® VA 64 | - | 243 | 243 | 243 | 243 | 121,5 | 60,8 |
| III | Laurylsulfát sodný | - | 6 | 6 | 6 | 6 | 3 | 1,5 |
| IV | Aerosil® | - | - | - | - | - | ||
| v | Kollidon® | 150 | - | - | - | - | ||
| VI | Manitol, napr. Pearlitol® | — | 200 | 200 | 200 | — | ||
| VII | Mastenec | - | 2 | - | - | - |
Všeobecné postupy použité v príkladoch 1 až 5 a 10 až 12
Prúd tuhých zložiek VI a VII uvedených v tabuľke 1 a 2 (ak sú prítomné v zodpovedajúcom príklade podľa tabuliek 1 a 2) je v granulátore s fluidným lôžkom postrekovaný roztokom/suspenziou zložiek I až IV uvedených v tabuľkách 1 a 2 (ak sú prítomné v zodpovedajúcom príklade podľa tabuliek 1 a 2) . V príkladoch 1 až 5 sa ako rozpúšťadlo použil acetón a v príkladoch 10 až 12 zmes acetón:voda (asi 7:1). Takto získaný suchý granulát sa ďalej spracoval cez sito (napr. 210 μιη, 250 pm, 500 pm, 630 pm) alebo mletím.
Všeobecné postupy použité v príkladoch 6 a 13 až 15
Roztok zložiek I, II a III uvedených v tabuľkách 1 a 2 (ak sú prítomné v zodpovedajúcom príklade podľa tabuliek 1 a 2) sa granuloval v rozprašovacej sušičke. V príklade 6 sa ako rozpúšťadlo použil acetón a v príkladoch 13 až 15 zmes acetón:voda (asi 7:1). Takto sa získal suchý granulát.
r r * · · e cerr 9 r 99 * f r 9 * r r · t t r r t · r· r r -, c
Všeobecné postupy použité v príklade 7
Zložka IV podľa tabuľky 2 sa navlhčila roztokom zložiek I, II a III podľa tabuľky 2 v acetóne po častiach, takto získaná zmes sa za miešania granulovala a získaná zmes sa usušila. Získaný suchý granulát sa ďalej spracoval cez sito (500 μιη) a po preosievaní ešte mletím.
Všeobecné postupy použité v príkladoch 8 a 9
Z roztoku/suspenzie zložiek I, IV a V podľa tabuľky 2 (ak sú prítomné v zodpovedajúcom príklade podľa tabuliek 1 a 2) sa odparilo rozpúšťadlo v rotačnom evaporátore. V príklade 8 sa ako rozpúšťadlo použil etanol a v príklade 9 metylénchlorid. Získaný suchý granulát sa ďalej spracoval cez sito a po preosievaní ešte mletím.
B. Príprava zmesi na tabletovanie obsahujúca granulát, ktorý obsahuje cefuroxím axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou negélovatie, a ďalšie zložky uvedené v tabuľkách 4 a 5
Tabuľka 4
| Zložka | Príklad č. (Množstvo uvedené v mg na 1 tabletu) | ||||||||
| Č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | - 7 | 8 | |
| VIII | Ac-Di-Sol | 37,5 | 20 | - | 140 | 30 | 20 | 40 | - |
| IX | Crospovidon Polyplasdon | 37,5 | 20 | 125 | - | 30 | 20 | 40 | 65 |
| X | Mastenec | 12,5 | 6 | 10 | 8 | 10 | 10 | 10 | 8 |
| XI | Aerosil® | 21 | 11 | 16 | 11 | 15 | 15 | 15 | 9,5 |
| XII | Laurylsulfát sodný | 7 | 4 | 9 | 8 | 5 | 7 | 7 | 8,5 |
| XIII | Mg-stearát | 5 | 2,5 | 8 | 8 | 4,5 | 4,5 | 5 | 5 |
| XIV | Ca-karboxymetylcelulóza | — | — | 25 | — | — | - | — | — |
r r er r e r e r <
r e r r ŕ r r , f r r f í « ' r t t f r t t c r r t ft'ff t
| XV | Mikrokryštalická celulóza | - | - | 30 | 48 | 60 | 30 | 60 | 24 |
| XVI | Esma-Spreng® | - | - | - | - | - | - | - | - |
| XVII | Manitol, napr. Pearlitol® | — | — | — |
Tabulka 5
| Zložka | Príklad č. (Množstvo uvedené v mg na 1 tabletu) | |||||||
| Č. | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | |
| VIII | Ac-Di-Sol | 25 | — | 80 | 80 | 150 | 76 | 38 |
| IX | Crospovidon Polyplasdon | 13 | 80 | 80 | 80 | 40 | 20 | 10 |
| x | Mastenec | 6 | 40 | 30 | 30 | 14 | 7 | 3, 5 |
| XI | Aerosil® | 10 | 40 | 33 | 33 | 36 | 18 | 9 |
| XII | Laurylsulfát sodný | 3,5 | 14 | 14 | 14 | 12 | 6 | 1Λ |
| XIII | Mg-stearát | 2,5 | 20 | 15 | 15 | 8 | 4 | 2 |
| XIV | Ca-karboxymetylcelulóza | - | - | - | - | - | - | - |
| XV | Mikrokryštalická celulóza | - | 121 | - | - | 30 | 15 | 7,5 |
| XVI | Esma-Spreng® | - | 80 | 80 | 80 | - | - | |
| XVII | Manitol,napr. Pearlitol® | - | - | - | - | 90 | 45 •r· | 22,5 |
Všeobecné postupy použité v príkladoch 1 až 4 a 7 až 9
Granulát získaný v kroku A sa zmiešal so zložkami VIII až XIII podľa tabuľky 4 a 5 (ak sú prítomné v zodpovedajúcom príklade podľa tabuliek 4 a 5) získaná zmes sa lisovala do tabliet. Všeobecné postupy použité v príkladoch 5 a 6
Granulát získaný v kroku A sa zmiešal so zložkou XV a lisoval, získaný komprimát sa ďalej spracoval cez sito a zmiešal so zložkami VIII, IX, X, XI, XII a XIII. Získaná zmes sa lisovala • c · rr er «e c c» r r <t
do tabliet. Zložky VIII, IX, X, XI, XII a XIII sú podlá tabulky 4 (ak sú prítomné v zodpovedajúcom príklade podía tabulky 4).
Všeobecné postupy použité v príklade 10
Granulát získaný v kroku A sa zmiešal so zložkou XV a 30 mg zložky XI na 1 tabletu. Získaná zmes sa zhutnila a komprimát sa ďalej spracoval cez 1 mm sito a získané granuly sa zmiešali so zložkou X, 10 mg zložky XI na 1 tabletu a zložkami XIII, XII, IX a XVI. Získaná zmes sa lisovala do tabliet. Zložky IX, XI, XII, XIII, XV a XVI sú podía tabulky 5.
Všeobecné postupy použité v príkladoch 11 a 12
Granulát získaný v kroku A sa zmiešal so zložkou XVI a 30 mg zložky XI na 1 tabletu. Získaná zmes sa zhutnila a komprimát sa ďalej spracoval cez 630 μη sito a získané granuly sa zmiešali so zložkou VIII, 3 mg zložky XI na 1 tabletu a zložkami X, XIII, XII, IX a XVI. Získaná zmes sa lisovala do tabliet. Zložky VIII, IX, X, XI, XII, XIII a XVI sú podía tabulky 5.
Všeobecné postupy použité v príklade 13
Granulát získaný v kroku A sa zmiešal so 110 mg zložky VIII na 1 tabletu, 30 mg zložky XI na 1 tabletu a 5 mg zložky XIII na 1 tabletu. Získaná zmes sa zhutnila a komprimát sa ďalej spracoval cez 630 μπι sito a získané granuly sa zmiešali so 40 mg zložky VIII na 1 tabletu, 6 mg zložky XI na 1 tabletu, 3 mg zložky XIII na 1 tabletu a ďalej so zložkami X, XII, IX, XV a XVII. Zložky VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XV a XVII sú podía tabulky 5.
Všeobecné postupy použité v príkladoch 14 a 15 mg/tableta (27,5 mg/tableta) zložky VIII, 15 mg/tableta (7,5 mg/tableta) zložky XI a 2,5 mg/tableta (1,2 mg/tableta) zložky XIII sa zmiešalo s granulátom získaným v kroku A. Získaná zmes sa zhutnila a komprimát sa ďalej spracovával cez 630 μπι sito. Získané granuly sa zmiešali s 21 mg/tableta (10,5 mg/tab3 mg/tableta (1,5 mg/tableta) a ďalej so zložkami IX, X, sa lisovala do tabliet. Zložky
XI, XII, XIII, XV a XVII sú uvedené v tabuľke 5.
* r r r r r •r er •r r« e* r r r t f e r r leta) zložky VIII,
1,5 mg zložky XIII a XVII. Získaná zmes zložky XI, XII,
XI
VIII, IX,
XV
X,
C. Výroba filmom obaľovaných tabliet z tabliet v kroku B, ktorých obalové zložky sú uvedené v tabuľkách 6 a 7 pripravených
Tabuľka 6
| Zložka | Príklad č. (Množstvo uvedené v % hmotn.) | ||||||||
| Č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| XVIII | Hydroxypropylmetyl celulóza, napr. Methocel® | 65 | 65 | 59,6 | 59,6 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| XIX | Polyetylénglykol® 6000 | 10 | 10 | 9,2 | 9,2 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| XX | TiO2 | 20 | 20 | 18,3 | 18,3 | 20 | 20 | 20 | •20 |
| XXI | Mastenec | 5 | 5 | 4,6 | 4,6 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| XXII | Kollidon® VA 64 | - | - | 8,3 | 8,3 | - | - | - | - |
Tabuľka 7
| Zložka | Príklad č. (Množstvo uvedené v % hmotn.) | |||||||
| Č. | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 44 | 15 | |
| XVIII | Hydroxypropylmetylcelulóza, napr. Methocel® | 59,1 | 36,8 | 53, 6 | 53, 6 | 53, 6 | 52,2 | 54,5 |
| XIX | Polyetylénglykol® 6000 | 9,1 | - | - | - | - | 4,3 | - |
| XX | TiO2 | 18,2 | 31,6 | 19, 6 | 19, 6 | 19, 6 | 17,4 | 18,2 |
| XXI | Mastenec | 4,5 | 31,6 | 26,8 | 26,8 | 26,8 | 26,1 | 27,3 |
| XXII | Kollidon® VA 64 | 9,1 | - | - | - | - | - | - |
| • t | e rt re r r | |
| u | 34 | f rc r f f r f r ť c t r r |
c r r r f r tr t r < r rr t r tr r <
t t r r» ŕI ’
Všeobecné postupy použité v príkladoch 1 až 15
Zložky XVIII až XXII uvedené v tabuľkách 6 a 7 (ak sú prítomné podľa tabuliek 6 a 7 v zodpovedajúcich príkladoch) sa rozpustili alebo resuspendovali vo vode a tablety získané v kroku B sa potiahli filmom takto získanej suspenzie. Filmom potiahnuté tablety sa usušili.
Hrúbka filmového poťahu (obalu) je taká, že čas do prasknutia filmom obalenej tablety, stanovený ako je opísané v EP 233365 a tiež skôr v predloženej prihláške, je približne 1 až 2 minúty, napr. 1,5 minúty.
Rozpúšťanie (uvoľňovanie) účinnej zložky z tabliet získaných podľa príkladu 1 až 15 je v súlade s požiadavkami Liekopisu USA 23 (a tiež 24, ktorý podľa predpokladu nadobudol účinnosť v r. 2000).
Príklady 16 až 19
Výroba suchého prášku obsahujúceho cefuroxím axetil'vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou negélovatie, ktorý je vhodný na prípravu suspenzie/sirupu.
Všeobecné postupy
Granulát získaný v príklade 1 kroku A alebo v príklade 2, kroku
A alebo v príklade 13, kroku A, buď samotný alebo po zhutnení a ďalšom spracovaní cez 630 μπι sito, sa zmiešal so zložkami
XXIII až XXX uvedenými v tabuľke 8 (ak sú podľa tabuľky 8 prítomné v zodpovedajúcich príkladoch) do homogenity.
Získala sa zmes vo forme suchého prášku, ktorú je možné použiť na perorálne podávanie cefuroxím axetilu.
Získaná homogénna zmes sa buď spolu s vodou použije na prípravu perorálnej suspenzie/sirupu v takom množstve, že 5 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje množstvo cefuroxím axetilu zodpovedajúce 125, 250 alebo 500 mg cefuroxímu;
naplní sa do fľaštičiek, napr. ktoré nesú značku ktorá ukazuje nevyhnutné množstvo vody, ktoré sa musí doplniť, aby sa získalo 125, 250 alebo 500 mg cefuroxímu v 5 ml suspenzie/sirupu, naplní sa do sáčkov v takom množstve, že jeden sáčok obsahuje také množstvo cefuroxim axetilu, ktoré zodpovedá 125, 250 alebo 500 mg cefuroxímu.
Tabuľka 8
| Zložka | Príklad č. (množstvo je uvedené v mg/tableta) | |||
| Č. | 16 | 17 | 18 | |
| Granulát získaný podľa kroku A v príkladoch 1, 2 alebo 13 | 289, 811 | 579, 621 | 1208,131 | |
| XXIII | Glukóza | 700 | 1500 | 500 |
| XXIV | Fruktóza | 1200 | 1500 | 3500 |
| XXV | Aspartám | 15 | 15 | 10 |
| XXVI | Jahodová príchuť | 40 | 40 | 40 |
| XXVII | Karamelová príchuť | 40 | 40 | 50 |
| XXVIII | Sacharóza | 2000 | 1000 | 2200 |
| XXIX | Guarová múčka | 15 | 15 | — |
| XXX | Škrob Starch® 1500 | 400 | 400 | - |
11 zodpovedajúce 125 mg cefuroxímu 21 zodpovedajúce 250 mg cefuroxímu 3) zodpovedajúce 500 mg cefuroxímu
Príklad 19
Porovnanie
Zložky ako v príklade 13, krok A, krok B a krok C, v rovnakom množstve ako je uvedené v tabuľke 2, 4 a 6.
Cefuroxim axetil (amorf.), Kollidon VA 64, manitol, Esma-Spreng® a 6 mg laurylsulfátu sodného sa zmiešalo. Zmes sa zhutnila a komprimát sa ďalej spracoval cez 1,00 mm sito. Získa36 • ••r r r r c r r t · e e t · r r r r < r < r c t r r e r f r t r r f * t r e . * i · ný granulát sa zmiešal s polyplasdonom, Ac-Di-Sol, mikrokryštalickou celulózou, mastencom, Mg-stearátom, a zvyškom laurylsulfátu sodného a potom sa lisoval. Tablety sa obalili filmom ako je opísané v príklade 13 C. Rýchlosť rozpúšťania takto pripravených filmom obalovaných tabliet je ukázaná na obr. 3.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cefuroxím axetil, vyznačujúci sa tým, že je vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél.
- 2. Cefuroxím axetil, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tuhého roztoku v polymére.
- 3. Cefuroxím axetil podía nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že pomer hmotností cefuroxím axetil:polymér je 1:0,15 až 1:0,6.
- 4. Cefuroxím axetil, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tuhej disperzie na adsorbente.
- 5. Cefuroxím axetil, vyznačujúci sa tým, že je vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, obsahujúci cefuroxím axetil vo forme tuhého roztoku v polymére v kombinácii s cefuroxím axetilom vo forme tuhej disperzie na adsorbente.
- 6. Granulát, vyznačujúci sa tým, že obsahuje cefuroxím axetil a polymér a/alebo adsorbent, pričom cefuroxím axetil je vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, a farmaceutický prijateľný excipient.
- 7. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo cefuroxím axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, ako účinnú zložku v kombinácii s farmaceutický prijateľným excipientom.
- 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7, vyznačujúr r c i sa t ý m, že je to lieková forma, ktorá zabezpečí rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 15 minút a/alebo 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma cefuroxím axetilu testovaná podía testu <711> USP pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach prísných aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min.
- 9. Suchý prášok na perorálne podávanie, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje účinné množstvo cefuroxím axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, ako účinnú zložku v kombinácii s farmaceutický prijateľným excipientom.
- 10. Suchý prášok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že je v nádobke, obsahujúcej cefuroxím axetil v množstve zodpovedajúcom požadovanému množstvu cefuroxímu.
- 11. Sirup alebo suspenzia na perorálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje suchý prášok podľa nároku 9 alebo 10, ktorý sa rekonštituuje vodnou tekutinou.
- 12. Sirup alebo suspenzia na perorálne podávanie, v_y z n a čujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo cefuroxím axetilu, pričom glukóza a/alebo fruktóza tvoria vysoko koncentrovaný roztok.
- 13. Tableta na perorálne podávanie, vyznačuj ú c a sa tým, že obsahuje účinné množstvo cefuroxím axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, ako účinnú zložku a farmaceutický prijateľný excipient.
- 14. Tableta podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, r 9 že je to filmom obalená tableta.
- 15. Filmom obalena tableta, vyznačujúca sa tým, že obsahuje cefuroxím axetil ako účinnú zložku a obal z filmu, pričom čas do prasknutia obalu tableta umiestnená do kadičky' chlorovodíkovou pri 37°C, pričom čas, ktorý uplynul do okamihu, voľným okom cez prasknutý obal, je 40 sekúnd a dlhší, keď je s nemiešanou 0,07 N kyselinou čas do prasknutia sa meria ako keď je jadro tablety viditeľné pričom obal umožní rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 15 minút a/alebo aspoň 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxím axetilu v priebehu 45 minút, keď je filmom obalovaná tableta cefuroxím axetilu testovaná podľa testu <711> USP pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min.
- 16. Balenie farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje ako účinnú zložku cefuroxím axetil vo forme filmom obalených tabliet obsahujúcich účinné množstvo cefuroxím axetilu, vyznačujúce sa tým, že balenie nemá žiadne tesnenie proti vlhkosti a ani filmom obaľované tablety nemajú tesnenie proti vlh kosti .
- 17. Spôsob výroby tabliet podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15 obsahujúcich ako účinnú zložku účinné množstvo cefuroxím axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok lisovania granulátu cefuroxím axetilu a polyméru a/alebo adsorbenta, pričom cefuroxím axetil je vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou alebo jedným alebo viacerými z farmaceutický prijateľných excipientov netvorí gél, v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami, a prípadne obalenie filmom.t· r ŕ r r e » r e r c r c
- 18. Spôsob výroby cefuroxim axetilu vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél vyznačuj ú c i sa t ý m, že obsahuje krok, keď sa cefuroxim axetil rozpustí alebo resuspenduje v organickom rozpúšťadle s polymérom, ktorý je schopný spolu s cefuroxim axetilom vytvoriť negélovitú tuhú hmotu, a/alebo s nosičom, ' ktorý je schopný vytvoriť s cefuroxim axetilom povrchovú tuhú disperziu, a rozpúšťadlo sa odstráni.
- 19. Spôsob výroby granulátu, v ktorom cefuroxim axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodnou tekutinou netvorí gél, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok, keď sa odstráni rozpúšťadlo zo suspenzie alebo roztoku obsahujúceho:cefuroxim axetil a polymér a/alebo adsorbent, ktorý je schopný vytvoriť s cefuroxim axetilom formu negélovatejúcu po kontakte s vodnou tekutinou, alebo cefuroxim axetil vo forme, ktorá po kontakte s vodou netvorí gél, a farmaceutický prijateľné excipienty, jeden alebo viac, a síce v organickom rozpúšťadle, a ak je potrebné za prítomnosti vody.
- 20. Použitie cefuroxim axetilu na výrobu filmom obalených tabliet, ktoré majú rýchlosť rozpúšťania podía USP 237 a na výrobu suchého prášku, ktorý má rýchlosť rozpúšťania podľa USP 23, pričom filmom obalené tablety obsahujú rovnako účinné množstvo cefuroxim axetilu ako suchý prášok.
- 21. Použitie cefuroxim axetilu na výrobu perorálnej liekovej formy, ktorá nevykazuje nepriaznivý účinok potravy pri liečení mikrobiálnych ochorení u cicavcov.
- 22. Použitie podľa nároku 21, keď lieková forma zabezpečí roz- pustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 15 minút a/alebo 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma cefuroxim axetilu testovaná podía testu <711> USP pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min.
- 23. Perorálna lieková forma obsahujúca cefuroxim axetil, vyznačujúca sa tým, že ide o tablety, ktoré sa podávajú cicavcovi nalačno, a ktoré nevykazujú žiadny nežiaduci účinok potravy, a ktoré obsahujú účinné množstvo cefuroxim axetilu a farmaceutický prijatelné excipienty.
- 24. Perorálna lieková forma obsahujúca cefuroxim axetil, vyznačujúca sa tým, že ide o suchý prášok alebo o suspenziu alebo sirup, ktoré sa podávajú cicavcovi nalačno, a ktoré nevykazujú žiadny nežiaduci účinok potravy, a ktoré obsahujú účinné množstvo cefuroxim axetilu a farmaceutický prijateľné excipienty.
- 25. Perorálna lieková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 24, vyznačujúca sa tým, že zabezpečí rozpustenie aspoň 60% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 15 minút a/alebo 75% (Q-hodnota) označeného množstva cefuroxim axetilu v priebehu 45 minút, keď je lieková forma cefuroxim axetilu testovaná podľa testu <711> USP pomocou zariadenia USP-2 v podmienkach prísnych aspoň ako nasledujúce: 900 ml 0,07 N kyseliny chlorovodíkovej, 37°C, rýchlosť lopatkového miešadla 55 ot./min.
- 26. Spôsob výroby granulátu obsahujúceho cefuroxim axetil, kde účinná zložka cefuroxim axetil je v aktivovanej forme, ktorá po kontakte s vodným prostredím nemá tendenciu vytvárať gél,
f cr rΓ C t r e e c r < jio r e r c c r - 42 rr »· r r r r r · f ’· f f f r f 1 Γ r t r r r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0198998A AT413647B (de) | 1998-11-26 | 1998-11-26 | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| PCT/EP1999/009096 WO2000030647A1 (en) | 1998-11-26 | 1999-11-24 | Compositions comprising cefuroxime axetil |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7162001A3 true SK7162001A3 (en) | 2001-10-08 |
Family
ID=3525440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK716-2001A SK7162001A3 (en) | 1998-11-26 | 1999-11-24 | Compositions comprising cefuroxime axetil |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6727243B1 (sk) |
| EP (1) | EP1133298B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002530338A (sk) |
| KR (1) | KR20010080566A (sk) |
| CN (1) | CN1330546A (sk) |
| AR (1) | AR021405A1 (sk) |
| AT (3) | AT413647B (sk) |
| AU (1) | AU759517B2 (sk) |
| BR (1) | BR9915694A (sk) |
| CA (1) | CA2348876A1 (sk) |
| CO (1) | CO5190668A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20011845A3 (sk) |
| DE (1) | DE69935609T2 (sk) |
| ES (1) | ES2285866T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0104412A3 (sk) |
| ID (1) | ID28615A (sk) |
| IL (1) | IL142762A0 (sk) |
| MY (1) | MY129564A (sk) |
| NO (1) | NO20012526L (sk) |
| NZ (1) | NZ511588A (sk) |
| PE (1) | PE20001326A1 (sk) |
| PL (1) | PL348744A1 (sk) |
| RU (1) | RU2248794C2 (sk) |
| SI (1) | SI1133298T1 (sk) |
| SK (1) | SK7162001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200101417T2 (sk) |
| TW (1) | TWI229603B (sk) |
| WO (1) | WO2000030647A1 (sk) |
| YU (1) | YU34601A (sk) |
| ZA (1) | ZA200103927B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100342943B1 (ko) * | 1999-08-04 | 2002-07-02 | 민경윤 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
| US7527807B2 (en) * | 2000-06-21 | 2009-05-05 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for increasing the oral absorption of antimicrobials |
| EP1414417A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-06 | Abdul Rehman Wockhardt Research Centre Khan | Pharmaceutical formulation |
| EP1911462A3 (en) * | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
| US6524617B1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-02-25 | Isp Investments Inc. | Synergistic filler composition |
| MY148466A (en) | 2001-10-26 | 2013-04-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Granule formulation |
| ES2201932B2 (es) * | 2001-11-23 | 2005-03-16 | Glaxo Group Limited | Composicion farmaceutica. |
| JP4526247B2 (ja) * | 2002-07-08 | 2010-08-18 | 第一三共株式会社 | 経口用セファロスポリン製剤 |
| TW200404550A (en) * | 2002-07-08 | 2004-04-01 | Sankyo Co | Cepharospolin formulation for oral use |
| WO2004019901A2 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Sustained release pharmaceutical composition |
| WO2005002540A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil |
| KR100552567B1 (ko) * | 2003-08-23 | 2006-02-15 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 수분 흡수에 안정하고 빠르게 붕해되는 세푸록심 악세틸을포함하는 정제의 조성물 및 제조 방법 |
| WO2006118948A2 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compositions |
| CN100402035C (zh) * | 2005-07-07 | 2008-07-16 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物 |
| PL2579859T3 (pl) | 2010-06-14 | 2015-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Kompozycja stała zawierająca iwabradynę |
| EP2882423A1 (en) * | 2012-08-07 | 2015-06-17 | Sandoz AG | Uncoated tablet comprising granules including a -lactam antibiotic and highly dispersed silicone dioxide |
| CN105338982B (zh) | 2013-04-25 | 2017-10-10 | 杏林制药株式会社 | 固体药用组合物 |
| CN105338981B (zh) | 2013-04-25 | 2017-10-13 | 杏林制药株式会社 | 固体药用组合物 |
| CA2965473A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Kyorin-Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
| GB1572993A (en) * | 1976-02-16 | 1980-08-13 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| IL85538A (en) * | 1987-02-27 | 1991-09-16 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix tablet formulations containing hydrophilic and enteric polymers |
| NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
| DE3810343A1 (de) * | 1988-03-26 | 1989-10-05 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen retardformen |
| DE4139963A1 (de) * | 1991-12-04 | 1993-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen, De | Redispergierbares dispersionspulver aus n-vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat, dessen herstellung und verwendung |
| DE19602757A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5663258A (en) * | 1996-02-20 | 1997-09-02 | Isp Investments Inc. | Strongly swellable, moderately crosslinked copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate |
| DE19631085A1 (de) * | 1996-08-01 | 1998-02-05 | Basf Ag | Verwendung von (Meth)acrylsäure-Maleinsäure-Copolymeren zur Verbesserung der Permeabilität der Schleimhaut |
| ES2565163T3 (es) * | 1996-10-28 | 2016-03-31 | General Mills, Inc. | Imbibición y encapsulación de partículas de liberación controlada y producto encapsulado |
| IL119627A (en) * | 1996-11-17 | 2002-03-10 | Yissum Res Dev Co | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE CONTROLLED-RELEASE OF AN ACTIVE AGENT COMPRISING AT LEAST ONE β-LACTAM ANTIBIOTIC AGENT |
| CA2209868C (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-14 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil |
| ATE232728T1 (de) | 1998-03-03 | 2003-03-15 | Dae Woong Pharma | Feuchtigkeitsstabile cefuroxim axetil enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| CA2239331C (en) * | 1998-05-29 | 1999-11-30 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablets comprising cefuroxime axetil |
| DE19835823A1 (de) * | 1998-08-10 | 1999-10-07 | Lindopharm Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie aus ihr hergestellte wässerige Suspension |
| KR100342943B1 (ko) | 1999-08-04 | 2002-07-02 | 민경윤 | 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 |
-
1998
- 1998-11-26 AT AT0198998A patent/AT413647B/de not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-20 TW TW088120315A patent/TWI229603B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 NZ NZ511588A patent/NZ511588A/en unknown
- 1999-11-24 SK SK716-2001A patent/SK7162001A3/sk unknown
- 1999-11-24 SI SI9930969T patent/SI1133298T1/sl unknown
- 1999-11-24 EP EP99959327A patent/EP1133298B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-24 PL PL99348744A patent/PL348744A1/xx unknown
- 1999-11-24 ID IDW00200101088A patent/ID28615A/id unknown
- 1999-11-24 US US09/445,741 patent/US6727243B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-24 RU RU2001117518/15A patent/RU2248794C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 IL IL14276299A patent/IL142762A0/xx unknown
- 1999-11-24 JP JP2000583530A patent/JP2002530338A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-24 YU YU34601A patent/YU34601A/sh unknown
- 1999-11-24 CA CA002348876A patent/CA2348876A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-24 CN CN99813759A patent/CN1330546A/zh active Pending
- 1999-11-24 AU AU16544/00A patent/AU759517B2/en not_active Ceased
- 1999-11-24 AT AT99959327T patent/ATE357237T1/de active
- 1999-11-24 WO PCT/EP1999/009096 patent/WO2000030647A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-24 TR TR2001/01417T patent/TR200101417T2/xx unknown
- 1999-11-24 DE DE69935609T patent/DE69935609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-24 KR KR1020017006542A patent/KR20010080566A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 ES ES99959327T patent/ES2285866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-24 BR BR9915694-6A patent/BR9915694A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 CZ CZ20011845A patent/CZ20011845A3/cs unknown
- 1999-11-24 HU HU0104412A patent/HUP0104412A3/hu unknown
- 1999-11-25 AR ARP990106024A patent/AR021405A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-25 PE PE1999001186A patent/PE20001326A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-26 CO CO99074648A patent/CO5190668A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-26 MY MYPI99005158A patent/MY129564A/en unknown
-
2001
- 2001-05-15 ZA ZA200103927A patent/ZA200103927B/en unknown
- 2001-05-23 NO NO20012526A patent/NO20012526L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-23 AT AT0028104A patent/AT500135A1/de not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11013762B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR100767928B1 (ko) | 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법 | |
| CA2258841C (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| SK7162001A3 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| CA2272586C (en) | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition | |
| EP1341527B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix | |
| TWI228414B (en) | Pharmaceutical composition comprising carvedilol and hydrochlorothiazide, solid dosage form comprising it, and process for the production of the same | |
| UA81781C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка включає телмісартан, спосіб її одержання (варіанти), двошарова фармацевтична таблетка та спосіб її одержання | |
| HU226492B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside | |
| CZ20021765A3 (cs) | Způsob potahování jader tablet a tablety tímto způsobem získané | |
| JPH05246861A (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| KR0133526B1 (ko) | Nb-818의 용이흡수성 약제 | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| CA2253769C (en) | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate | |
| JP2000516601A (ja) | 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物 | |
| WO1999020277A1 (fr) | Composition medicamenteuse a dissolution rapide | |
| MXPA01005274A (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| KR100464210B1 (ko) | 세푸록심 악세틸 함유 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 | |
| AU3341301A (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxocyllin and clavulanate |