CN114053239A - 一种富马酸伏诺拉生药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种在高温高湿强光照下具有高稳定性的富马酸伏诺拉生药物组合物，所述组合物包括含有共聚维酮的包衣及含有富马酸伏诺拉生的片芯，其中，所述包衣中共聚维酮的重量比为5‑30％。通过在包衣中添加共聚维酮，制备的包衣片剂在高温高湿强光下能够保持良好的包衣膜稳定性，不仅保证了富马酸伏诺拉生在光照情况下的稳定性，并且有效控制了高温下有关物质的增长，为提供高质量长期稳定的富马酸伏诺拉生制剂提供有力保障。

Description

一种富马酸伏诺拉生药物组合物及制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及富马酸伏诺拉生药物组合物及制备方法。

背景技术

富马酸伏诺拉生由日本武田制药和大冢制药联合研发，2014年12月26日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃食管反流疾病、螺杆菌感染和消化性溃疡的治疗。

CN102743330A披露，富马酸伏诺拉生对光照敏感，除了在制剂组合物中添加链状有机酸，还在包衣中添加5-30wt％的二氧化钛和特定增塑剂聚乙二醇(聚乙二醇6000)来制备特定包衣遮光以提高对光照的稳定性。

聚乙二醇熔点较低，虽然因平均分子量有所差别，但常用的聚乙二醇熔点大约在40-70℃之间。其中，聚乙二醇6000熔点为55-63℃(药用辅料手册(第六版)：517-522)，在加速试验中容易出现熔融现象，从而影响药物富马酸伏诺拉生的稳定性。

因此，有必要开发一种在高温高湿强光照的加速条件下，仍能保持富马酸伏诺拉生稳定性的药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在高温高湿强光照下具有高稳定性的富马酸伏诺拉生药物组合物，所述组合物包括含有共聚维酮的包衣及含有富马酸伏诺拉生的片芯，其中，所述包衣中共聚维酮的重量比为5-30％。

本发明优选技术方案中，所述包衣重量比组成如下：成膜材料60-85％，遮光剂5-15％，共聚维酮5-30％及其他药学上可接受的辅料。

本发明优选技术方案中，所述包衣重量比组成如下：成膜材料70-80％，遮光剂5-10％，共聚维酮10-20％及其他药学上可接受的辅料。

本发明优选技术方案中，所述成膜材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述遮光剂选自二氧化钛、滑石粉中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述其他药学上可接受的辅料选自色素、表面活性剂中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述色素重量比为0.1-1％，优选为0.1-0.5％。所述色素选自红氧化铁、黄氧化铁、胭脂红、靓蓝中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述表面活性剂为0.1-1％，优选为0.1-0.5％。所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、司盘80中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述共聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯按3:2质量比的共聚物，结构式如下：

本发明优选技术方案中，所述共聚维酮的平均相对分子量为30000–100000，优选为45000–70000。

本发明优选技术方案中，所述包衣：片芯重量比为1:0.01-1:0.1，优选为1:0.03-1:0.05。

本发明优选技术方案中，所述片芯重量比组成如下：富马酸伏诺拉生10-15％，填充剂75-85％，粘合剂1-5％，崩解剂3-10％，链状有机酸0-1％、助流剂或润滑剂0.5-2％。

本发明优选技术方案中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或其组合。优选为微晶纤维素：甘露醇重量比为1:6-1:8的混合物。

本发明优选技术方案中，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述链状有机酸选自富马酸、已二酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、马来酸、丙二酸、柠檬酸和苹果酸中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述助流剂或润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或其组合。

本发明的目的还在于提供一种富马酸伏诺拉生药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

将富马酸伏诺拉生和填充剂混合，加入至少10％的粘合剂和链状有机酸水溶液制备软材，将软材制备湿颗粒，通过流化床进一步制粒，制得干颗粒后加入崩解剂、助流剂或润滑剂混合，压片制得片芯；将片芯用含有共聚维酮、成膜材料、遮光剂的包衣水溶液喷涂，制得。

本发明优选技术方案中，制备方法如下：

(1)将富马酸伏诺拉生和填充剂混合，加入10-30％的质量浓度为2-5％(以粘合剂计)粘合剂和链状有机酸水溶液制备软材；

(2)将软材通过摇摆制粒制备湿颗粒；

(3)将湿颗粒置于流化床进一步制粒，加入剩余的粘合剂和链状有机酸水溶液，制得干颗粒；

(4)将干颗粒通过10-40目筛筛分后，与崩解剂、助流剂或润滑剂混合，压片，制得片芯；

(5)将片芯放入包衣机中，加入质量浓度为8-12％(以共聚维酮计)包衣水溶液喷涂，制得富马酸伏诺拉生片。

本发明优选技术方案中，所述步骤(1)中，加入20％质量浓度为2-5％粘合剂和链状有机酸水溶液。

本发明优选技术方案中，所述步骤(4)中，将干颗粒通过20目筛筛分。

本发明优选技术方案中，所述步骤(5)中，加入质量浓度为10％包衣水溶液喷涂。

本发明优选技术方案中，所述包衣水溶液还包含其他药学上可接受的辅料。优选地，其他药学上可接受的辅料选自色素、表面活性剂中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述粘合剂和链状有机酸水溶液、包衣水溶液按照处方量预先加入纯化水配置。

本发明的目的还在于提供一种共聚维酮用于对高温或高湿或强光不稳定的药物组合物包衣的应用。所述药物选自富马酸伏诺拉生、艾司奥美拉唑、兰索拉唑中的任一种。

本发明优选技术方案中，所述共聚维酮重量比为包衣的5-30％。

本发明的目的还在于提供一种富马酸伏诺拉生组合物用于治疗因胃酸过多导致的消化道疾病的应用。

本发明优选技术方案中，所述消化道疾病选自胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃食管反流疾病、螺杆菌感染和消化性溃疡中的一种或其组合。

本发明的目的还在于提供一种富马酸伏诺拉生组合物与其他药物的联合应用。

本发明优选技术方案中，所述其他药物选自抗生素、胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。

本发明优选技术方案中，所述抗生素选自青霉素V、青霉素G钾、青霉素G钠、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、小诺霉素、四环素、土霉素、金霉素、地霉环素、美他环素(甲烯土霉素)、多西环素、米诺环素、头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢托罗、左氧氟沙星、环西沙星、红霉素、利福平、甲硝唑、呋喃唑酮、克拉霉素中的一种或其组合物。

本发明优选技术方案中，所述胃黏膜保护剂选自硫糖铝凝胶、磷酸铝凝胶、铝碳酸镁、铋剂、瑞巴派特、替普瑞酮、甘珀酸(生胃酮)中的一种或其组合。

本发明优选技术方案中，所述H2受体拮抗剂选自雷尼替丁、奥美替丁、法莫替丁、西咪替丁、拉呋替丁中的一种或其组合。

本发明有益效果：

本发明通过在包衣中添加共聚维酮，制备的包衣片剂在高温高湿强光下能够保持良好的包衣膜稳定性，不仅保证了富马酸伏诺拉生在光照情况下的稳定性，并且有效控制了高温下有关物质的增长，为提供高质量长期稳定的富马酸伏诺拉生制剂提供有力保障。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

具体实施方式

下面列举部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。

本发明所用试剂、设备厂家及杂质信息如下：

甘露醇(广西南宁制药有限公司)、微晶纤维素pH101(JRS，德国瑞登梅尔公司)、羟丙纤维素(日本曹达工业朱氏会社)、富马酸(浙江常茂制药有限公司)、硬脂酸镁(辽宁奥达制药有限公司)、交联羧甲基纤维素钠(富美实公司)、羟丙甲纤维素(陶氏化学公司(美国))、二氧化钛(江苏宏远药业有限公司)、聚乙二醇6000(南京威尔药业股份有限公司)、红氧化铁(上海一品颜料有限公司)、共聚维酮VA64(巴斯夫欧洲公司(德国))

湿法混合制粒机(HLSH2-6A，中航工业北京航空制造工程研究所)、摇摆颗粒机(LYK-90，丹东制药机械有限公司)、旋转压片机(ZP-17E，上海天和制药机械有限公司)、包衣机(BY300A，上海黄海药检仪器有限公司)

杂质代码及结构式

表1

对比例1

参考CN102743330A技术方案制备伏诺拉生片。

处方成分及配比：

表2

制备方法：

(1)片芯制备：将富马酸伏诺拉生(参考CN101300229A合成方法制备)、甘露醇、微晶纤维素pH101过筛，置湿法混合制粒机(搅拌速度400rpm，剪切速度800rpm)中混合300秒，加入水溶液总重20％的羟丙纤维素富马酸水溶液制备软材，摇摆颗粒机制粒(0.8mm筛网，转速500rpm过筛)，湿颗粒置流化床制粒机中，使物料达到流化状态，维持物料温度25-35℃，喷涂剩余的羟丙纤维素富马酸的水溶液，得到干颗粒(水分小于2％)。使获得的干颗粒通过20目筛，得到筛分的颗粒。将筛分的颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁放在混合机(转速15rpm)中混合15min，得到混合物料。利用旋转压片机，将该混合物料压片，得到片芯。

(2)包衣：将上述片芯放在包衣机中，用加入预先配置的质量浓度为10％包衣水溶液喷涂(主机速度4-8转/min，喷雾压力0.5-0.7MPa，设定进风温度50-65℃，片床温度控制在35-45℃内，喷雾速度0.4-1.0kg/10min)，制得富马酸伏诺拉生片。

影响因素考察：

将制备的富马酸伏诺拉生片放置在玻璃瓶中，敞口，分别在光照(5000lx)、高湿(相对湿度75％)、高温(60℃)条件下放置10天，检测0天与10天的有关物质。

实施例1

处方成分及配比：

表3

制备方法：同对比例1。

影响因素考察：同对比例1。

实施例2影响因素考察结果测定

有关物质检测方法

将制得的样品，在放样前后，检验对比例1与实施例1的富马酸伏诺拉生片中已知杂质和未知杂质的变化情况。通过HPLC法，用水：乙腈混合物(3：1)为溶剂提取相关杂质进行测定。HPLC试验条件如下：

检测器：紫外吸收分光光度计(测定波长：230nm)

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱[MGIIC18(4.6×100mm，3μm)]

流动相A：0.025mol/L的磷酸-乙腈-甲醇混合物(14：1：5)

流动相B：0.025mol/L的磷酸-乙腈混合物(3：7)

流动相：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比例，梯度洗脱：

表4

实验结果如下表所示：

表5

Claims (10)

1.一种具有高稳定性的富马酸伏诺拉生药物组合物，其特征在于，所述组合物包括含有共聚维酮的包衣及含有富马酸伏诺拉生的片芯，其中，所述包衣中共聚维酮的重量比为5-30％。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述包衣重量比组成如下：成膜材料60-85％，遮光剂5-15％，共聚维酮5-30％及其他药学上可接受的辅料；优选地，成膜材料70-80％，遮光剂5-10％，共聚维酮10-20％及其他药学上可接受的辅料。

3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述成膜材料选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂中的一种或其组合；所述遮光剂选自二氧化钛、滑石粉中的一种或其组合；所述其他药学上可接受的辅料选自色素、表面活性剂中的一种或其组合；优选地，所述色素重量比为0.1-1％，优选为0.1-0.5％；所述色素选自红氧化铁、黄氧化铁、胭脂红、靓蓝中的一种或其组合；所述表面活性剂为0.1-1％，优选为0.1-0.5％；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80、司盘80的一种或其组合；所述共聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯按3:2质量比的共聚物，结构式如下：

优选地，所述共聚维酮的分子量为30000–100000，更优选为45000–70000。

4.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述包衣：片芯重量比为1:0.01-1:0.1，优选为1:0.03-1:0.05；所述片芯重量比组成如下：富马酸伏诺拉生10-15％，填充剂75-85％，粘合剂1-5％，崩解剂3-10％，链状有机酸0-1％、助流剂或润滑剂0.5-2％。

5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或其组合；优选为微晶纤维素：甘露醇重量比为1:6-1:8的混合物；所述粘合剂选自羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或其组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的一种或其组合；所述链状有机酸选自富马酸、已二酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、马来酸、丙二酸、柠檬酸和苹果酸中的一种或其组合；所述助流剂或润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或其组合。

6.权利要求1-5任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将富马酸伏诺拉生和填充剂混合，加入至少10％的粘合剂和链状有机酸水溶液制备软材，将软材制备湿颗粒，通过流化床进一步制粒，制得干颗粒后加入崩解剂、助流剂或润滑剂混合，压片制得片芯；将片芯用含有共聚维酮、成膜材料、遮光剂的包衣水溶液喷涂，制得。

7.权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：

(1)将富马酸伏诺拉生和填充剂混合，加入10-30％的质量浓度为2-5％(以粘合剂计)粘合剂和链状有机酸水溶液制备软材；

(2)将软材通过摇摆制粒制备湿颗粒；

(3)将湿颗粒置于流化床进一步制粒，加入剩余的粘合剂和链状有机酸水溶液，制得干颗粒；

(4)将干颗粒通过10-40目筛筛分后，与崩解剂、助流剂或润滑剂混合，压片，制得片芯；

(5)将片芯放入包衣机中，加入质量浓度为8-12％，以共聚维酮计，包衣水溶液喷涂，制得富马酸伏诺拉生片；

优选地，所述步骤(1)中，加入20％质量浓度为2-5％粘合剂和链状有机酸水溶液；所述步骤(4)中，将干颗粒通过20目筛筛分；所述步骤(5)中，加入质量浓度为10％包衣水溶液喷涂；优选地，所述包衣水溶液还包含其他药学上可接受的辅料；优选地，其他药学上可接受的辅料选自色素、表面活性剂中的一种或其组合；所述粘合剂和链状有机酸水溶液、包衣水溶液按照处方量预先加入纯化水配置。

8.一种共聚维酮用于对高温或高湿或强光不稳定的药物组合物包衣的应用；优选地，所述药物选自富马酸伏诺拉生、艾司奥美拉唑、兰索拉唑中的任一种；优选地，所述共聚维酮重量比为包衣的5-30％。

9.一种权利要求1-5任一项所述的富马酸伏诺拉生组合物用于治疗因胃酸过多导致的消化道疾病的应用，优选地，所述消化道疾病选自胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、糜烂性食管炎、胃食管反流疾病、螺杆菌感染和消化性溃疡中的一种或其组合。

10.一种权利要求1-5任一项所述的富马酸伏诺拉生组合物与其他药物的联合应用；优选地，所述其他药物选自抗生素、胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂；优选地，所述抗生素选自青霉素V、青霉素G钾、青霉素G钠、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氨苄西林、阿莫西林、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、小诺霉素、四环素、土霉素、金霉素、地霉环素、美他环素、多西环素、米诺环素、头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢托罗、左氧氟沙星、环西沙星、红霉素、利福平、甲硝唑、呋喃唑酮、克拉霉素中的一种或其组合物；所述胃黏膜保护剂选自硫糖铝凝胶、磷酸铝凝胶、铝碳酸镁、铋剂、瑞巴派特、替普瑞酮、甘珀酸中的一种或其组合；所述H2受体拮抗剂选自雷尼替丁、奥美替丁、法莫替丁、西咪替丁、拉呋替丁中的一种或其组合。