CN114853728A - 一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法，包括如下步骤：1)取部分甘露醇、山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片。本发明通过加入甘露醇、山梨醇和泊洛沙姆，能够缩短药物的崩解时间，大大的提高药物的溶出度，同时在光照期间也具有良好的稳定性，解决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法。
背景技术
富马酸伏诺拉生(Vonoprazan Fumarate，TAK-438,化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，如下化学式)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂 (P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。
目前富马酸伏诺拉生的各种制备方法存在生成杂质多，杂质含量高，需要多次重结晶等问题。同时制得的富马酸伏诺拉生片剂药物水溶性差，生物利用度低，而且在光照期间药物活性组分的稳定性也差，导致产品容易失去活性，造成安全问题。
有鉴于此，特提出本申请。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种富马酸伏诺拉生的制备方法，制得的药物纯度高，杂质含量低，稳定性好。
本发明还提供一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法，通过加入甘露醇、山梨醇和泊洛沙姆，能够缩短药物的崩解时间，大大的提高药物的溶出度，同时在光照期间也具有良好的稳定性，解决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
本发明一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
S1，以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为起始原料与吡啶-3-磺酰氯在碱性催化剂存在下，在0-30℃下反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈；
S2，在碱性条件下，加入含有钴催化剂的反应溶剂进行催化反应，然后加入还原剂和甲胺盐酸盐的进行还原胺化反应，后向反应液中加入吡啶，得到游离碱伏诺拉生5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯；
S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；
S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生。
首先，本发明5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为原料通过与吡啶-3-磺酰氯反应，然后再通过催化剂、还原剂和甲胺盐酸盐反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，避免了氢化和溴化反应等高危反应，提高了生产的安全性；其次，本发明在胺化反应时向反应溶液里加入少量吡啶，通过加入吡啶能够抑制了吡啶磺酰基上吡啶环的部分还原，从而大大的减少杂质的产生；再次，本发明将游离碱伏诺拉生加入到二甲亚砜中，能够提高其溶解度，随后加入富马酸，使得富马酸与伏诺拉生充分反应，避免与其他物质反应生成过多杂质；最后再通过乙二醇二甲醚与乙酸叔丁酯溶液进一步纯化溶清杂质，能够得到高纯度的富马酸伏诺拉生。
另一种具体实施方式，所述反应溶剂采用N-甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的混合溶液。
另一种具体实施方式，N-甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的比例为1.5:1。
另一种具体实施方式，还原剂采用三乙酰氧基硼氢化钠。
本发明一种富马酸伏诺拉生片，包括包衣和片芯，所述片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生12～15份、甘露醇33～35份、山梨醇11～12份、泊洛沙姆5～6份、微晶纤维素 20～25份、蓖麻油8～10份、羟丙基纤维素4～6份、富马酸1～2份。
另一种具体实施方式，所述包衣包括如下质量份数组分：聚乙烯醇35～40份、甘露醇5～6 份、共聚维酮3～5份。
另一种具体实施方式，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生12份、甘露醇33～35 份、山梨醇12份、泊洛沙姆5份、微晶纤维素20份、蓖麻油8份、羟丙基纤维素4份、富马酸1份。
另一种具体实施方式，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生15份、甘露醇35 份、山梨醇12份、泊洛沙姆6份、微晶纤维素25份、蓖麻油10份、羟丙基纤维素6份、富马酸2份。
本发明一种富马酸伏诺拉生片的制备方法，包括如下步骤：1)取一部分甘露醇、山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片。
另一种具体实施方式，步骤4)中包衣过程参数为：片床温度45～50℃，转速40～50rpm，雾化压力0.3～0.5MPa，喷液速度5-8ml/min，包衣增重至8％-10％。
本发明提供的富马酸伏诺拉生片及其制备方法，先通过熔融制粒的方式将富马酸伏诺拉生与甘露醇、山梨醇和泊洛沙姆混合，甘露醇具有良好的稳定性且没有吸湿性，将甘露醇熔融后，再加入富马酸伏诺拉从而将药物包裹在甘露醇中能够大大的可以提高稳定性，鉴于甘露醇熔点较高，因此加入适量的山梨醇，山梨醇属于甘露醇的同分异构体，其熔点相对较低，因此整体熔融温度会降低，这样既能够避免药物在较高温度下容易发生降解产生杂质，又保证了药物的稳定性；泊洛沙姆的加入则增加富马酸伏诺拉生在水中的溶解度和溶出速度，提高了生物利用度，而且可以在一定程度上可以延缓偏心的老化；同时蓖麻油能够使药物光稳定性更好，只需添加极少量富马酸即可实现光稳定性的持续保持。
本发明在包衣中添加共聚维酮和甘露醇，制备的包衣片剂在高温高湿强光下能够保持良好的包衣膜稳定性，不仅保证了富马酸伏诺拉生在光照情况下的稳定性，并且有效控制了高温下有关物质的增长，为药物的高质量长期稳定提供有力保障。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生的制备方法，制得的药物纯度高，杂质含量低，稳定性好；
2、本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生片，加入甘露醇和山梨醇，能够将药物包裹在其中，既避免药物在较高温度下容易发生降解产生杂质，又保证了药物的稳定性；
3、本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生片，泊洛沙姆的加入增加了富马酸伏诺拉生在水中的溶解度和溶出速度，提高了生物利用度，而且可以在一定程度上可以延缓片芯的老化；
4、本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生片，在包衣中添加共聚维酮和甘露醇，制备的包衣片剂在高温高湿强光下能够保持良好的包衣膜稳定性，不仅保证了富马酸伏诺拉生在光照情况下的稳定性，并且有效控制了高温下有关物质的增长，为药物的高质量长期稳定提供有力保障。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
在以下描述中，为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而，对于本领域普通技术人员显而易见的是：不必采用这些特定细节来实行本发明。在其他实施例中，为了避免混淆本发明，未具体描述公知的方法。
在整个说明书中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着：结合该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本发明至少一个实施例中。因此，在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外，可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。此外，本领域普通技术人员应当理解，在此提供的示图都是为了说明的目的，并且示图不一定是按比例绘制的。这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
在本发明的描述中，术语“前”、“后”、“左”、“右”、“上”、“下”、“竖直”、“水平”、“高”、“低”“内”、“外”等指示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
1)取100g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与108g吡啶-3-磺酰氯在碱性催化剂存在下，在 0-30℃下反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈；
S2，在碱性条件下，加入含有6.641g CoCl2的300mL N-甲基吡咯烷酮和200mL二氯甲烷的混合溶液进行催化反应，然后加入18.4g三乙酰氧基硼氢化钠和45.8g甲胺盐酸盐进行还原胺化反应，后向反应液中滴加63.5g吡啶，得到游离碱伏诺拉生5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯；
S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到300ml二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入71.9g富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；
S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于600mL乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与1.2L乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生，其HPLC纯度 99.33％，最大单杂0.088％。
实施例2
本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
1)取150g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与162g吡啶-3-磺酰氯在碱性催化剂存在下，在 0-30℃下反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈；
S2，在碱性条件下，加入含有8.326g CoCl2的525mL N-甲基吡咯烷酮和350mL二氯甲烷的混合溶液进行催化反应，然后加入26.3g三乙酰氧基硼氢化钠和61.5g甲胺盐酸盐进行还原胺化反应，后向反应液中滴加89.5g吡啶，得到游离碱伏诺拉生5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯；
S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到500ml二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入110.5g富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；
S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于900mL乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与1.5L乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生，其HPLC纯度99.46％，最大单杂0.076％。
实施例3
本发明实施例提供的一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
1)取80g 5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈与85g吡啶-3-磺酰氯在碱性催化剂存在下，在 0-30℃下反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈；
S2，在碱性条件下，加入含有5.318g CoCl2的240mL N-甲基吡咯烷酮和160mL二氯甲烷的混合溶液进行催化反应，然后加入14.9g三乙酰氧基硼氢化钠和36.5g甲胺盐酸盐进行还原胺化反应，后向反应液中滴加50.8g吡啶，得到游离碱伏诺拉生5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯；
S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到250ml二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入58.5g富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；
S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于500mL乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与900mL乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生，其HPLC纯度 99.63％，最大单杂0.045％。
实施例4
本发明实施例提供一种富马酸伏诺拉生片的制备方法，包括如下步骤：1)取4/5的甘露醇、4/5山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入实施例1制得的富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂(丙酮：甲烷＝5:2)中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片；其中，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生12份、甘露醇33～35份、山梨醇12份、泊洛沙姆5份、微晶纤维素20份、蓖麻油8份、羟丙基纤维素4份、富马酸1份；包衣液的组分质量份数如下：聚乙烯醇60份、甘露醇20份、共聚维酮10份。
实施例5
本发明实施例提供一种富马酸伏诺拉生片的制备方法，包括如下步骤：1)取4/5的甘露醇、4/5山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入实施例1制得的富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂(丙酮：甲烷＝5:2)中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片；其中，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生15份、甘露醇35份、山梨醇12份、泊洛沙姆6份、微晶纤维素25份、蓖麻油10份、羟丙基纤维素6份、富马酸2份；包衣液的组分质量份数如下：聚乙烯醇50份、甘露醇15份、共聚维酮8份。
对比例
参考CN102743330A技术方案制备伏诺拉生片，包括如下步骤：
1)片芯制备：将富马酸伏诺拉生(参考CN101300229A合成方法制备)、甘露醇、微晶纤维素pH101过筛，置湿法混合制粒机(搅拌速度400rpm，剪切速度800rpm)中混合300秒，加入水溶液总重20％的羟丙纤维素富马酸水溶液制备软材，摇摆颗粒机制粒(0.8mm筛网，转速 500rpm过筛)，湿颗粒置流化床制粒机中，使物料达到流化状态，维持物料温度25-35℃，喷涂剩余的羟丙纤维素富马酸的水溶液，得到干颗粒(水分小于2％)。使获得的干颗粒通过20 目筛，得到筛分的颗粒。将筛分的颗粒、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁放在混合机(转速 15rpm)中混合15min，得到混合物料。利用旋转压片机，将该混合物料压片，得到片芯。
2)包衣：将上述片芯放在包衣机中，用加入预先配置的质量浓度为10％包衣水溶液喷涂(主机速度4-8转/min，喷雾压力0.5-0.7MPa，设定进风温度50-65℃，片床温度控制在35-45℃内，喷雾速度0.4-1.0kg/10min)，制得富马酸伏诺拉生片。
释放度测试
取实施例4、实施例5和对比例的富马酸伏诺拉生片放入温度为37℃±0.5℃的0.1mol/L 盐酸溶液900ml中，采用溶出度测定法第一法装置，转速为每分钟100转，依法操作，分别经15、30、45、60、120分钟时，取溶出液5ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定，计算每片释放度，结果见表1；弃去上述各溶出杯中0.1mol/L盐酸溶液，立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml中，采用溶出度测定法第一法装置，转速为每分钟100转。依法操作，经45分钟时，取溶出液5ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录XD)测定，计算每片释放度，结果如表1所示。
表1片剂释放度测定
稳定性测试
取实施例4、实施例5、对比例的片剂样品，放在透明的玻璃瓶中，紧密地密封，分别在 40℃保存1或6个月，在60℃保存1个月，或者在光照(4500lux±500lux)下保存10或30天，测定各样品的稳定性，结果如表2-4所示。
表2 40℃，75％RH条件下不同样品的稳定性
表3 60℃，75％RH条件下不同样品的稳定性
表4光照条件下不同样品的稳定性
从上述结果可以看出，本发明制得的富马酸伏诺拉生片剂在长期放置条件下和光照期间的稳定性均明显优于现有片剂。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈为起始原料与吡啶-3-磺酰氯在碱性催化剂存在下，在0-30℃下反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-腈；
S2，在碱性条件下，加入含有钴催化剂的反应溶剂进行催化反应，然后加入还原剂和甲胺盐酸盐的进行还原胺化反应，后向反应液中加入吡啶，得到游离碱伏诺拉生5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯；
S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；
S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生。
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂采用N-甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的混合溶液。
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的比例为1.5:1。
4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，还原剂采用三乙酰氧基硼氢化钠。
5.一种富马酸伏诺拉生片，其特征在于，包括包衣和片芯，所述片芯包括如下质量份数组分：权利要求1～4任一所述方法制备的富马酸伏诺拉生12～15份、甘露醇33～35份、山梨醇11～12份、泊洛沙姆5～6份、微晶纤维素20～25份、蓖麻油8～10份、羟丙基纤维素4～6份、富马酸1～2份。
6.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生片，其特征在于，所述包衣包括如下质量份数组分：聚乙烯醇35～40份、甘露醇5～6份、共聚维酮3～5份。
7.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生片，其特征在于，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生12份、甘露醇33～35份、山梨醇12份、泊洛沙姆5份、微晶纤维素20份、蓖麻油8份、羟丙基纤维素4份、富马酸1份。
8.根据权利要求5所述的富马酸伏诺拉生片，其特征在于，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生15份、甘露醇35份、山梨醇12份、泊洛沙姆6份、微晶纤维素25份、蓖麻油10份、羟丙基纤维素6份、富马酸2份。
9.一种富马酸伏诺拉生片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)取一部分甘露醇、山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入权利要求1～4任一所述富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片。
10.根据权利要求7所述的富马酸伏诺拉生片的制备方法，其特征在于，步骤4)中包衣过程参数为：片床温度45～50℃，转速40～50rpm，雾化压力0.3～0.5MPa，喷液速度5-8ml/min，包衣增重至8％-10％。
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