WO2022039478A1 - 자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법 - Google Patents

자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법 Download PDF

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WO2022039478A1
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vegetable oil
hydrogenated vegetable
sustained
diltiazem
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김용수
권민성
양윤아
이지원
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한국휴텍스제약 주식회사
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a method for manufacturing a diltiazem sustained-release formulation by adopting a method of self-granulating (HTSSG, High Tech Solid Self Granulation) by a simple process without going through wet granulation, dry granulation or melt granulation. . More specifically, it relates to a method for preparing a sustained-release composition comprising diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a main component, wherein diltiazem, hydrogenated vegetable oil, and a pharmaceutically acceptable excipient are added at a specific temperature and time. It relates to a method of preparing a sustained-release composition by performing only a drying process and then pulverizing it and then mixing it. In addition, the present invention relates to a sustained-release composition prepared by the above method.
  • HTSSG High Tech Solid Self Granulation
  • Diltiazem is a drug represented by the formula below,
  • Diltiazem is a traditional antihypertensive drug approved by the FDA in 1982, and exhibits pharmacological action by preventing calcium inflow into the heart and blood vessel smooth muscle.
  • Diltiazem is a drug belonging to BCS Class I and is classified as a drug with good solubility and permeability, and is used as a main ingredient in pharmaceuticals in the form of conventional salts acceptable in the field of formulation such as hydrochloride.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-97126 relates to a diltiazem formulation for oral administration with controlled release, comprising: (a) a core comprising diltiazem hydrochloride, an organic acid and a pharmaceutically acceptable synthetic polymer soluble in water; (b) a coating layer surrounding the core and comprising a water-insoluble or water-swellable polymer and talc, and (c) an outer layer covering the coating comprising diltiazem hydrochloride, an organic acid and a pharmaceutically acceptable polymer soluble in water.
  • a diltiazem formulation for oral administration consisting of
  • the core is coated by a conventional coating method while disclosing the wet extrusion assembly method, the electric assembly method, the fluidized bed assembly method, and the like.
  • Republic of Korea Patent Registration No. 0128855 discloses a method for producing a sustained-release pellet formulation of diltiazem, a method for producing diltiazem sustained-release pellets having a release control ability similar to that of a general organic solvent coating with a water-based membrane coating having a specific composition. .
  • a method for preparing diltiazem pellets using a fluidized bed granulator and applying an aqueous membrane coating thereto to prepare sustained-release pellets is disclosed.
  • Korean Patent Publication No. 1996-0011232 discloses a pellet formulation contained in a hard gelatin capsule as a sustained release formulation containing diltiazem for single daily administration. This document also discloses a technique of coating a specific polymer film several times after preparing diltiazem pellets.
  • Korean Patent Publication No. 1997-0001656 discloses a controlled absorption diltiazem pellet formulation for oral administration.
  • diltiazem or a pharmacologically acceptable salt thereof is combined with an organic acid in a central portion (in this case, the diltiazem component and the organic acid are present in a ratio of 50: 1-1: 1), and a water-insoluble surrounding the central portion
  • a formulation comprising a synthetic polymer film and a multilayer film optionally containing a small amount of a water-soluble synthetic polypoly is disclosed.
  • Korean Patent Registration No. 0244010 discloses a diltiazem formulation suitable for once-a-day administration comprising a mixture of diltiazem beads having two different dissolution profiles.
  • a method for preparing diltiazem beads by preparing a central core containing diltiazem and coating it with a polymer is disclosed.
  • Korean Patent Registration No. 1609279 discloses a sustained-release pharmaceutical formulation comprising a pharmaceutically active ingredient and a wax, and a method for preparing the same.
  • This document exemplifies diltiazem as a pharmaceutically active ingredient, but since wax is adopted as a sustained-release material, a hot melt granulation method is suggested as a preferred granulation method.
  • the wax is put in a mixing tank, heated to 80° C. to 165° C. to melt, and then other components are mixed and dissolved, followed by melt extrusion.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-97126
  • Patent Document 2 Korean Patent Registration No. 1609279
  • Non-Patent Document 1 Various ways of modulating the release of diltiazem hydrochloride from hot-melt extruded sustained release pellets prepared using polymeric materials (Journal of Controlled Release, Volume 36, Issue 3, October 1995, Pages 243-250)
  • the manufacturing process of the diltiazem sustained-release formulation is extremely simplified. Accordingly, equipment used for other granulation methods including the hot melt method and processes related thereto are omitted.
  • the sustained-release pattern of dissolution of the diltaazem tablet prepared in this way is substantially the same as that of the previously licensed reference drug.
  • FIG. 1 is a photograph showing a self-granulation method according to the present invention.
  • 2 to 7 are graphs showing the dissolution of the sustained-release formulation, the control drug, and the comparative example prepared by the manufacturing method according to the present invention.
  • sustained-release preparation a substance that allows sustained release of the drug (hereinafter referred to as a 'sustained-release substance') must be used.
  • sustained-release material include hydrophilic or hydrophobic polymers, such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, polyethylene oxide, waxes, sodium alginate, povidone, polyvinyl.
  • Alcohol, sodium carboxymethyl cellulose, xanthan gum, alginate or derivatives thereof are known, and an appropriate sustained-release material is selected in consideration of the properties of a specific drug to design a sustained-release formulation.
  • the present invention uses hydrogenated vegetable oil as a sustained-release material to implement a sustained-release formulation containing diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a main component.
  • Hydrogenated vegetable oils are commercially available under the trademarks Akofine, Lubritab, Sterotex, Softisan 154, Lipovol HS-K, Sterotex HM, etc. can be purchased from
  • hydrogenated vegetable oil is used together with talc in the manufacturing process of tablets or capsules to serve as a lubricant
  • drug release can be controlled by being used as a matrix forming material in a controlled-release formulation.
  • hydrogenated vegetable oil is a fat-soluble material and does not dissolve in water
  • hot melt method an organic solvent or melt extrusion granulation method
  • equipment such as an intensive mixer equipped with a heatable jacket unit should be provided, and the sustained-release material, excipient and drug should be mixed together to completely dissolve it. .
  • a separate cooling process is required while extruding using a screw extruder, and in this cooling process, a sustained-release matrix in which hydrogenated vegetable oil, additives and drugs are uniformly mixed is produced in the form of granules.
  • the present inventors simply mix diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrogenated vegetable oil and pharmaceutically acceptable excipients without using the hot melt method, and then perform only a drying process for a specific temperature and time.
  • the knowledge that the production of a sustained-release composition of The manufacturing method disclosed by the present invention is a novel and simple manufacturing process that has not been presented in any domestic or foreign literature, and can be extremely usefully used in actual industrial sites.
  • the manufacturing method of the present invention includes a mixing process, a self-granulation process, a grinding process, and a post-mixing process as follows.
  • the mixing process of the present invention is a process of mixing diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrogenated vegetable oil, and a pharmaceutically acceptable diluent.
  • Diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof means the main component of the sustained-release preparation of the present invention
  • the pharmaceutically acceptable salt is a salt in which a cation and an anion are combined by electrostatic attraction.
  • it refers to a salt in a form that can be used pharmaceutically, and may generally be a metal salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, and the like.
  • the metal salt may be an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), an aluminum salt or the like;
  • Salts with organic bases include triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylenediamine salts with, etc.
  • salts with inorganic acids may be salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like;
  • Salts with organic acids may be salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic
  • the hydrogenated vegetable oil used in the mixing process of the present invention uses a hydrogenated vegetable oil having a melting point of 70° C. or less, which is a commercially available material under a trade name such as Lubritab.
  • the hydrogenated vegetable oil may be included in an amount of 15 to 50% by weight based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutically acceptable diluent used in the mixing process of the present invention means a diluent that can be mixed with the main ingredient and hydrogenated vegetable oil without any problem.
  • a diluent that can be mixed with the main ingredient and hydrogenated vegetable oil without any problem.
  • lactose, anhydrous lactose, lactose hydrate, corn starch, microcrystalline cellulose, potato starch, dextrin, wheat starch, sodium alginate, methyl cellulose, mannitol, sorbitol, aluminum silicate, hydroxypropyl methyl cellulose, calcium monohydrogen phosphate, colloidal silicon dioxide etc. exist, and lactose hydrate is preferable.
  • the above-mentioned excipients may be included in compositions conventional in amounts known in the art of formulation.
  • a self-granulation process comprising drying it at 60 to 90° C. for 3 to 18 hours and leaving it at room temperature is performed.
  • the present inventors in a state in which diltiazem or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and hydrogenated vegetable oil and a pharmaceutically acceptable excipient are uniformly well mixed, dried at 60 to 90° C. for 3 to 18 hours, and then stored at room temperature. We got the knowledge that granulation can be done by itself just by leaving it alone, and this is called the self-granulation process.
  • the hydrogenated vegetable oil is not completely dissolved in a semi-solid state (fluid state), discontinuous to the main ingredient and excipient particles It seems that partial liquid cross-linking is formed while adhering to it, and by leaving it at room temperature in this state, it appears to take an internal structural shape similar to that of a solid dispersion. And, it is considered that the sustained-release granules are formed by pulverizing them. Standing at room temperature can be left at room temperature for 5 minutes to 2 hours.
  • the grinding process is a process of manufacturing a sized product by sieving through a granulator after completing the self-granulation process. 1 shows the mixture immediately after mixing, the state put into the dryer, the state immediately after drying, the appearance after leaving it at room temperature, and the state that it was pulverized by hand.
  • a pharmaceutically acceptable lubricant is mixed with the sized product.
  • the lubricant to be mixed afterward is calcium stearate.
  • Magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, talc, sodium lauryl sulfate, synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, light anhydrous silicic acid, colloidal silicon dioxide, etc. can be used.
  • hydrogenated vegetable oil is post-mixed, it is used in the self-granulation process.
  • Use hydrogenated vegetable oil with a higher melting point eg, hydrogenated vegetable oil with a melting point of 86°C) than the previously used hydrogenated vegetable oil.
  • the post-mixed composition may be compressed into tablets or, in some cases, filled into capsules to prepare capsules.
  • the present invention since a general tray dryer commonly used in the pharmaceutical production process is used, there is an effect of dramatically reducing the costs related to equipment and equipment, and by simply controlling only the temperature and drying time without going through a wet or dry granulation process. Since the sustained-release granulation process is performed, the process efficiency is extremely high. Furthermore, the manufacturing yield problem that occurs in the case of manufacturing by the hot melt method is solved.
  • Diltiazem hydrochloride 90 mg, hydrogenated vegetable oil (Lubritab, melting point 61-66° C.) 60 mg, and lactose hydrate 108 mg were uniformly mixed using a mixer (manufactured by ERWEKA GmbH). The mixture was put in a tray dryer and dried at 60° C. for 3 hours. After drying, it was left at room temperature for 30 minutes. After confirming that it was sufficiently dried and hardened, it was sieved through a sizing machine. Here, 10 mg of hydrogenated vegetable oil (Lubriwax 101, melting point 86° C.), 4 mg of stearic acid, 4 mg of magnesium stearate, and 4 mg of colloidal silicon dioxide were mixed and then tableted.
  • Diltiazem hydrochloride 90 mg, hydrogenated vegetable oil (Lubritab, melting point 61-66° C.) 60 mg, and lactose hydrate 121 mg were uniformly mixed using a mixer (ERWEKA GmbH).
  • ERWEKA GmbH 3 mg of stearic acid, 3 mg of magnesium stearate, and 3 mg of colloidal silicon dioxide were mixed and then tableted.
  • the dissolution test was performed on Examples 1 to 6 and Comparative Example 1 under the following conditions using Herben sustained-release tablet as a reference drug, and the analysis was conducted according to the dissolution test method of the diltiazem extended-release tablet of the Korean Pharmacopoeia. The results are described in FIGS. 2 to 4 and 7 .
  • Examples 1 to 6 showed a dissolution rate similar to that of the reference drug, but in Comparative Example 1, the drying temperature did not satisfy the temperature conditions stipulated in the present invention. Westernization could not be achieved.
  • the dissolution test was performed for Examples 8 to 10 and Comparative Example 2 under the following conditions using Herben sustained-release tablet as a reference drug, and the analysis was performed according to the dissolution test method of the diltiazem extended-release tablet of the Korean Pharmacopoeia. The results are shown in FIG. 5 .
  • the cost associated with the apparatus and equipment is drastically reduced.
  • the sustained-release granulation process is performed by simply controlling the temperature and drying time without going through the wet or dry granulation process, the process efficiency is extremely high. Furthermore, the manufacturing yield problem that occurs in the case of manufacturing by the hot melt method is solved.

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Abstract

딜타아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 서방성 제제 조성물을 제조하는 방법으로서, (1) 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 혼합단계; (2) 상기 혼합된 혼합물을 60~90℃에서 3~18시간 동안 건조한 후 실온 방치하는 단계; (3) 상기 (2)의 결과물을 분쇄하고 정립하는 단계; 및 (4) 상기 (3)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 활택제를 혼합하는 단계 를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법이 개시된다. 본 제조방법에 의하면, 의약품 생산공정에서 흔히 사용하는 일반적인 트레이 건조기 등을 사용할 수 있으므로 장치, 설비와 관련한 비용이 비약적으로 절감된다. 또한, 습식이나 건식 과립법 공정을 거치지 않은 채 온도 및 건조시간만을 통제하여 서방 과립화 공정이 수행되므로 공정 효율이 극단적으로 높아지게 된다. 나아가, 핫멜트법으로 제조를 하는 경우에 발생하는 제조수율 문제가 해결된다.

Description

자가과립화 기법을 이용한 딜티아젬 서방정 조성물의 제조방법
본 발명은 습식과립, 건식과립 또는 용융과립을 거치지 않고서도 간단한 공정에 의하여 스스로 과립화되는 방식(HTSSG, High Tech Solid Self Granulation)을 채택하여 딜티아젬 서방성 제제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 서방성 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 딜타아젬, 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 특정 온도 및 시간에서 건조공정만을 행한 후 이를 분쇄하여 후혼합하여 서방성 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 의하여 제조되는 서방성 조성물에 관한 것이다.
딜티아젬(diltiazem)은 아래 화학식으로 표시되는 약물로서,
Figure PCTKR2021010917-appb-C000001
벤조티아제핀 계열의 칼슘 채널 차단제이고, 고혈압 또는 협심증 치료 등에 이용된다. 딜티아젬은 1982년에 FDA 허가를 받은 전통적 혈압 강하제로서 심장, 혈관 평활근으로의 칼슘유입을 방지함으로써 약리작용을 나타내게 된다. 딜티아젬은 BCS Class I에 속하는 약물로서 용해도 및 투과도가 좋은 약물로 분류되고, 염산염 등과 같은 제제분야에서 허용되는 통상적인 염의 형태로 의약품의 주성분으로 이용된다.
현재 국내에서 허가받은 딜티아젬 성분의 서방성 제제로서는 딜티아젬염산염 90mg를 주성분으로 하는 헤르벤서방정(Herben SR Tab.) 또는 딜티아젬염산염 180mg를 주성분으로 하는 헤르벤서방캡슐(Herben SR Cap.) 등이 존재한다.
딜티아젬의 서방성 제제 또는 조성물에 관하여 아래와 같은 문헌이 있다.
일본국 특개 제2005-97126호에서는 방출이 제어된 경구투여용 딜티아젬 제제에 관한 것으로서, (a) 염산딜티아젬, 유기산 및 물에 가용성인 약리학적으로 허용되는 합성폴리머를 포함하는 코어, (b) 코어를 둘러싸고, 수불용성 또는 수팽윤성 폴리머 및 탈크를 포함하는 코팅층, 그리고, (c) 염산딜티아젬, 유기산 및 물에 가용성인 약리학적으로 허용가능한 폴리머를 포함하고 코팅을 피복하는 외층으로 이루어지는 경구투여용 딜티아젬 제제를 개시한다. 이 문헌에서는 코어를 제조함에 있어서 습식압출조립법, 전동조립법, 유동층조립법 등을 개시하면서 통상의 코팅법으로 코어를 코팅한다고 기재하고 있다.
대한민국 특허등록 제0128855호는 딜티아젬의 서방출성 펠렛제형의 제조방법으로서 특정 조성을 갖는 수계 멤브레인 코팅으로 일반적인 유기용매 코팅과 유사한 방출조절능을 갖는 딜티아젬 서방형펠 렛을 제조하는 방법을 개시한다. 이 문헌에서는 유동층 과립기를 이용하여 딜티아젬 펠렛을 제조하고 여기에 수계 멤브레인 코팅을 실시하여 서방성 펠렛을 제조하는 방법이 개시된다.
대한민국 특허공고 특1996-0011232호에서는 단일의 일일 투여를 위한 딜티아젬을 포함하는 서방화 제제로서 경질 젤라틴 캡슐에 포함된 펠렛 제형을 개시한다. 이 문헌 역시 딜티아젬 펠렛을 제조한 후 특정 고분자막을 여러 차례 코팅하는 기술을 개시하고 있다.
대한민국 특허공고 특1997-0001656호에서는 경구투여용 조절흡수 딜티아젬 펠렛 제제를 개시한다. 이 문헌에서는 딜티아젬 또는 약리적으로 허용되는 그의 염이 유기산과 결합된 중심부(이때 상기 딜티아젬 성분과 유기산은 50 : 1-1 : 1의 비율로 존재), 및 상기 중심부를 둘러싸는 비수용성 합성 폴리머 필름과 수용성인 합성 폴리며를 임의로 소량 함유하는 다층막으로 이루어지는 제제가 개시되어 있다.
대한민국 특허등록 제0244010호에는 2종의 다른 용해 프로파일을 갖는 딜티아젬 비드의 혼합물을 포함하는 1일 1회 투여에 적합한 딜티아젬 제제가 개시된다. 이 문헌에서는 딜티아젬을 포함하는 중심코어를 제조하고, 이를 고분자로 코팅함으로서 딜티아젬 비드를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허등록 제1609279호에는 약제학적 활성 성분과 왁스를 포함하는 서방형 약학 제형 및 그 제조방법이 개시된다. 이 문헌에서는 약제학적 활성 성분으로서 딜티아젬을 예시하고 있는데, 서방성 물질로서 왁스를 채택하였기 때문에 핫 멜트 과립화법을 바람직한 과립화 방법으로 제시하고 있다. 예를 들면, 왁스를 혼합 탱크에 넣고 80℃ 내지 165℃로 가열하여 녹인 후 다른 성분을 혼합하여 용해한 후, 용융 압출하는 방식을 개시한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 일본국 특개 제2005-97126호
(특허문헌 2) 대한민국 특허등록 제1609279호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1)Various ways of modulating the release of diltiazem hydrochloride from hot-melt extruded sustained release pellets prepared using polymeric materials (Journal of Controlled Release, Volume 36, Issue 3, October 1995, Pages 243-250)
경화식물유를 서방성 물질로 채택하여 딜티아젬 서방성 제제를 제조함에 있어서 핫멜트 과립화 제조법을 이용하지 않음으로써 특수한 설비가 필요 없으며, 복잡한 공정이 요구되지 않는 새로운 제조방법을 제공하는 것을 본 발명의 해결과제로 한다.
유효성분으로서 딜티아젬 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과, 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 단순 혼합한 후 특정 시간 및 온도에서 건조 공정을 거치는 동안 스스로 과립화되는 자가과립화 기법을 통하여 상기 과제가 해결된다.
본 발명에 의하면 딜티아젬 서방화 제제의 제조공정이 극단적으로 단순화된다. 따라서, 핫 멜트법을 비롯한 다른 방식의 과립화법에 사용되는 설비 및 이에 관련된 공정이 생략된다. 또한, 이와 같이 제조된 딜타아젬 정제의 용출의 서방출 패턴은 기허가 받은 대조약과 실질적으로 동일하다.
도 1은 본 발명에 따른 자가 과립화법을 나타내는 사진이다.
도 2 내지 도 7은 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 제조된 서방성 제제와 대조약, 그리고, 비교예의 용출을 나타내는 그래프이다.
서방성 제제를 제조하기 위해서는 약물 방출을 서방화하는 물질(이하 '서방성 물질'이라 한다)을 사용해야 한다. 본 기술분야에 사용되는 서방성 물질로서는 친수성 또는 소수성 고분자로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 왁스류, 나트륨 알지네이트, 포비돈, 폴리비닐알콜, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄검, 알긴산염 또는 그의 유도체 등이 알려져 있고, 특정 약물의 특성을 고려하여 적절한 서방성 물질을 채택하여 서방화 제제를 설계한다.
본 발명은 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 서방성 제제를 구현하기 위하여 경화식물유(hydrogenated vegetable oil)를 서방성 물질로 사용한다. 경화식물유는 상표 아코파인(Akofine), 루브리탭(Lubritab), 스테로텍스(Sterotex), 소프티잔(Softisan 154), 리포볼(Lipovol HS-K), 스테로텍스(Sterotex HM)등으로 시중에서 구입 가능하다.
경화식물유는 정제나 캡슐의 제조과정에서 탤크와 함께 사용되어 활택제로서의 역할을 하기도 하지만, 제어방출 제제에 있어서의 매트릭스 형성물질로 사용됨으로써 약물 방출을 제어할 수 있다. 그러나, 경화식물유는 지용성 물질로서 물에 녹지 않기 때문에 경화식물유를 이용하여 서방성 제제를 구현하기 위해서는 유기용매를 사용해서 이를 녹이거나 또는 용융 압출 과립화법(이하 "핫멜트법"이라 함)을 사용해야 한다. 즉, 경화식물유를 고온에서 녹인 후 여기에 주성분 및 기타 부형제를 혼합한 후 이를 압출하고 냉각하여 과립을 형성하는 방식을 이용한다.
그러나, 유기용매를 제제화 공정중에 사용하는 것은 인체에 해롭고 또한 엄격한 잔류용매 기준을 맞추어야 한다는 단점이 있다. 경화식물유를 녹여서 이를 코팅한다거나 또는 핫멜트법을 이용하여 과립을 제조하는 것은 특수한 장치와 설비 및 복잡한 공정을 필요로 한다.
예를 들어, 핫멜트법의 경우, 가열성 자켓 유닛(heatable jacket unit)을 구비한 집중 혼합기(intensive mixer)등의 설비가 있어야 하고, 서방성 물질과 부형제 및 약물을 함께 혼합하여 이를 완전히 용해시켜야 한다. 그리고, 용해된 후에는 스크루 압출기 등을 이용해서 압출하면서 냉각하는 공정이 별도로 필요하게 되고 이와 같은 냉각 과정에서 경화식물유와 첨가제 및 약물이 균일하게 혼합된 서방성 매트릭스가 과립의 형태로 생성되게 된다.
본 발명자들은 핫멜트법을 사용하지 않고서도 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 단순 혼합한 후, 특정 온도 및 시간 동안 건조공정 만을 행함으로써 딜티아젬의 서방화 조성물의 제조가 가능해 진다는 지견을 얻었다. 본 발명에 의하여 개시되는 제조방법은 국내외 그 어떤 문헌에서도 제시된 바 없는 신규하고도 간단한 제조공정으로서, 실제 산업현장에서 극히 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 아래와 같이 혼합공정, 자가과립화 공정, 분쇄공정, 후혼합 공정을 포함한다.
(1) 주성분으로서 딜티아젬 또는 딜티아젬의 약제학적으로 허용되는 염과 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 공정;
(2) 상기 혼합물을 60~90℃에서 3~18시간 동안 건조하는 공정 및 실온 방치하는 것으로 이루어지는 자가 과립화 공정;
(3) 분쇄공정; 및
(4) 경화식물유를 비롯한 약제학적으로 허용되는 활택제를 후혼합하는 공정
본 발명의 혼합공정은 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 혼합하는 공정이다.
딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 본 발명의 서방성 제제의 주성분을 의미하는 것으로서, 약제학적으로 허용되는 염이라 함은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염이 바람직하지만 특별히 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 주성분은 조성물 전체 중량에 대하여 20 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 혼합공정에서 사용하는 경화식물유는 융점이 70℃ 이하인 경화식물유를 사용하는데, 이는 루브리탭 등의 상표명으로 시중에서 구입 가능한 물질이다. 경화식물유는 조성물 전체 중량에 대하여 15 내지 50중량% 포함될 수 있다.
본 발명의 혼합공정에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 희석제는 주성분 및 경화식물유와 문제 없이 혼합될 수 있는 희석제를 의미한다. 예를 들면, 유당, 무수유당, 유당수화물, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 감자전분, 덱스트린, 밀전분, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 만니톨, 솔비톨, 규산알루미늄, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소 등이 있고, 유당 수화물이 바람직하다. 상기 언급된 부형제는 조성물 본 제제 기술분야에 알려져 있는 통상적인 양으로 포함될 수 있다.
주성분, 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합한 후에는 이를 60~90℃에서 3~18시간 동안 건조하는 공정 및 실온 방치하는 것으로 이루어지는 자가 과립화 공정을 수행한다. 본 발명자들은, 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제가 균일하게 잘 혼합되어 있는 상태에서, 이를 60~90℃에서 3~18시간 동안 건조한 후 실온에 방치하는 것만으로 스스로 과립화가 된다는 지견을 얻었고 이를 자가 과립화 공정이라고 명명하였다. 종래 기술에 의하면, 경화식물유를 이용하여 서방성 제제를 제조함에 있어서는 주로 용융 압출법에 의한 과립화를 수행해 왔다는 점을 고려하면, 이와 같은 자가 과립화 방식에 의한 과립공정은 기존의 통상적인 인식을 넘는 놀라운 것이다. 왜냐하면, 이와 같은 자가 과립화는 트레이 건조기와 같은 기존의 건조공정 설비를 그대로 이용하여 수행될 수 있기 때문이다. 본 발명자의 연구에 의하면, 주성분과 경화식물유 및 기타 부형제를 균일하게 혼합하여 상기 온도 및 시간 조건에서 건조하는 경우, 경화식물유가 완전히 용해되지 않는 반고체 상태(유동적 상태)에서 주성분 및 부형제 입자에 불연속적으로 부착하다가 부분적인 액체 가교가 형성되는 것으로 보이며, 이 상태에서 실온에 방치함으로서 마치 고체분산체와 유사한 내부 구조적 형상을 취하는 것으로 보인다. 그리고, 이를 분쇄함으로써 서방성 과립이 형성되는 것으로 생각한다. 실온 방치는 실온에서 5분 ~ 2시간 동안 방치할 수 있다. 실온에서 방치한 후 매우 짧은 시간 동안(예를 들면 10분) 단단하게 굳어지게 되므로 이를 재차 건조시키기 위한 별도의 장치나 공정은 필요하지 않다. 즉, 실온 방치를 통하여 충분히 건조되어 굳어지게 된다. 분쇄공정은 상기 자가 과립화 공정을 마친 후 정립기를 통해 체과하여 정립물로 제조하는 공정이다. 도 1에는 혼합 직후의 혼합물, 건조기에 투입한 모습, 건조 직후의 모습, 실온 방치 후 모습 및 이를 손으로 분쇄한 모습을 보였다.
이후, 상기 정립물에 약제학적으로 허용되는 활택제를 후혼합한다. 후혼합되는 활택제는 스테아린산칼슘. 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 경화식물유, 탈크, 라우릴황산나트륨, 합성규산알루미늄, 무수규산, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화규소 등을 사용할 수 있는데, 경화식물유를 후혼합하는 경우에는, 자가 과립화 공정에 사용되었던 경화식물유 보다 융점이 높은(예를 들면, 융점 86℃의 경화식물유 등) 경화식물유를 사용한다.
이와 같이 후혼합된 조성물을 타정하여 정제로 하거나 또는 경우에 따라 캡슐에 충전하여 캡슐제로 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 의약품 생산공정에서 흔히 사용하는 일반적인 트레이 건조기를 사용하므로 장치, 설비와 관련한 비용이 비약적으로 절감되는 효과가 있고, 습식이나 건식 과립법 공정을 거치지 않고 단순히 온도 및 건조시간만을 통제하여 서방 과립화 공정이 수행되므로 공정 효율이 극단적으로 높아지게 된다. 나아가, 핫멜트법으로 제조를 하는 경우에 발생하는 제조수율 문제가 해결된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명의 보호범위를 제한하는 것이 아닌 단순 구현 예로서 본 발명의 보호범위는 명세서에 첨부된 특허청구범위에 의하여 정해지는 것임을 유념해야 한다.
실시예 1
염산딜티아젬 90mg, 경화식물유(Lubritab, 융점 61~66℃) 60mg, 유당 수화물 108mg을 혼합기(ERWEKA GmbH사제)를 사용하여 균일하게 혼합하였다. 이 혼합물을 트레이 건조기에 넣어, 60℃에서 3시간 동안 건조하였다. 건조 후 실온에서 30분 방치하였다. 충분히 건조 및 굳은 것을 확인 한 후 정립기를 통해 체과하였다. 여기에 식물경화유(Lubriwax 101, 융점 86℃) 10mg, 스테아린산 4 mg, 스테아르산마그네슘 4mg 및 콜로이드성 이산화규소 4mg을 후혼합하고 타정하였다.
실시예 2 내지 7 및 비교예 1
실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조하되, 자가 과립화 공정에서의 온도 및 시간을 아래와 같이 변경하였다.
건조 온도 건조 시간
실시예 2 60℃ 6시간
실시예 3 60℃ 18시간
실시예 4 70℃ 3시간
실실예 5 70℃ 6시간
실시예 6 70℃ 18시간
실시예 7 90℃ 3시간
비교예 1 50℃ 3시간
실시예 8 내지 10 및 비교예 2
실시예 1과 동일한 제조공정으로 진행하되, 아래와 같이 경화식물유의 함량을 변경하면서 그 영향을 조사하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2021010917-appb-I000001
비교예 3(직타법)
염산딜티아젬 90mg, 경화식물유(Lubritab, 융점 61~66℃) 60mg, 유당 수화물 121mg을 혼합기(ERWEKA GmbH)를 사용하여 균일하게 혼합하였다. 여기에 스테아린산 3 mg, 스테아르산마그네슘 3mg 및 콜로이드성 이산화규소 3mg을 후혼합하고 타정하였다.
실험예 1 건조공정에 따른 용출율 확인
대조약으로서 헤르벤 서방정을 이용하여 아래 조건에서 실시예 1 내지 6 및 비교예 1에 대하여 용출시험을 실시하였고, 분석은 대한약전의 딜티아젬 서방정 용출 시험 방법에 따라 진행 하였다. 그 결과를 도 2 내지 도 4 및 도 7에 기재하였다.
용출시험조건
용출액 : 물(정제수) / 제법 : 패들법 (2법) / 회전 rpm : 50 rpm
도2 내지 도4 및 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 6은 대조약과 유사한 용출률을 나타냈으나, 건조 온도가 본 발명에서 규정하는 온도 조건을 만족하지 않는 비교예 1의 경우 충분한 서방화를 달성할 수 없었다.
실험예 2 경화식물유의 함량에 따른 용출률 확인
대조약으로서 헤르벤 서방정을 이용하여 아래 조건에서 실시예 8 내지 10 및 비교예 2에 대하여 용출시험을 실시하였고, 분석은 대한약전의 딜티아젬 서방정 용출 시험 방법에 따라 진행 하였다. 그 결과를 도 5에 기재하였다.
용출시험조건
용출액 : 물(정제수) / 제법 : 패들법 (2법) / 회전 rpm : 50 rpm
도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 경화식물유의 양이 15% 이하인 경우(비교예 2) 서방화가 불충분하였고, 그 이상이 되어야 대조약과 동등한 수준의 서방화가 달성됨을 확인할 수 있었다.
비교예 3 제조 방법 변경(직타) 따른 용출률 확인
대조약으로서 헤르벤 서방정을 이용하여 아래 조건에서 비교예 3에 대하여 용출시험을 실시하였고, 분석은 대한약전의 딜티아젬 서방정 용출 시험 방법에 따라 진행 하였다. 그 결과를 도 6에 기재하였다.
용출시험조건
용출액 : 물(정제수) / 제법 : 패들법 (2법) / 회전 rpm : 50 rpm
도 6에서 알 수 있는 바와 같이, 단순혼합을 진행한 직타의 경우(비교예 3) 서방화가 불충분하였다.
본 발명에 의하면, 의약품 생산공정에서 흔히 사용하는 일반적인 트레이 건조기를 사용하므로 장치, 설비와 관련한 비용이 비약적으로 절감된다. 또한, 습식이나 건식 과립법 공정을 거치지 않고 단순히 온도 및 건조시간만을 통제하여 서방 과립화 공정이 수행되므로 공정 효율이 극단적으로 높아지게 된다. 나아가, 핫멜트법으로 제조를 하는 경우에 발생하는 제조수율 문제가 해결된다.

Claims (7)

  1. 딜타아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 서방성 제제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    (1) 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 경화식물유 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 혼합단계;
    (2) 상기 혼합된 혼합물을 60~90℃에서 3~18시간 동안 건조한 후 실온 방치하는 단계;
    (3) 상기 (2)의 결과물을 분쇄하고 정립하는 단계; 및
    (4) 상기 (3)의 결과물에 약제학적으로 허용되는 활택제를 혼합하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (1) 단계에서의 약제학적으로 허용되는 부형제는 무수유당, 유당수화물,솔비톨 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부형제인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (4) 단계의 약제학적으로 허용되는 활택제는 스테아린산칼슘. 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 경화식물유, 탈크, 라우릴황산나트륨, 합성규산알루미늄, 무수규산, 경질무수규산, 콜로이드성 이산화 규소로부터 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상가 (1) 단계의 경화식물유는 융점이 70℃ 이하인 경화식물유인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (4) 단계의 경화식물유는 상기 (1) 단계에서 사용되는 경화식물유 보다 용점이 높은 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 (1) 단계의 경화식물유는 조성물 총 중량에 대해서 15중량% 이상으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 기재된 제조방법으로 제조되는 딜티아젬 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 서방성 제제 조성물로서, 아래와 같은 조성을 갖는 서방성 제제 조성물.
    Figure PCTKR2021010917-appb-I000002
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