PL184183B1 - Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie - Google Patents
Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennieInfo
- Publication number
- PL184183B1 PL184183B1 PL96323487A PL32348796A PL184183B1 PL 184183 B1 PL184183 B1 PL 184183B1 PL 96323487 A PL96323487 A PL 96323487A PL 32348796 A PL32348796 A PL 32348796A PL 184183 B1 PL184183 B1 PL 184183B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phase
- pharmaceutical form
- active ingredient
- cellulose
- weight
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 164
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 113
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 77
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 77
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 76
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 76
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 74
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 66
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims abstract 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- -1 hydroxypropyl methylcellulose ester Chemical class 0.000 claims description 74
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 50
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 29
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 26
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 26
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 14
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 11
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 11
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 11
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 5
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003167 anti-vitamin Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- LYRUDHAIFVJRAP-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate;octadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LYRUDHAIFVJRAP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 8
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 5
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000013759 synthetic iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do doustnego podawania raz dziennie.
Niniejszy wynalazek należy do dziedziny przemysłu farmaceutycznego. Odnosi się on do nowego preparatu farmaceutycznego o przedłużonym działaniu przeznaczonego do podawania doustnego (tabletki o przedłużonym uwalnianiu), opartego na połączeniu amorficznego składnika aktywnego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, eterów celulozy i mieszaniny mono-, di- i trój glicerydów, estru hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym bądź kopolimeru opartego na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Przedmiotem wynalazku jest zwłaszcza nowa trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, stabilizowana polimerami, która to forma jest przeznaczona do podawania doustnego raz dziennie w postaci tabletek bądź kapsułek. Ta trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do doustnego podawania raz dziennie, j est szczególnie użyteczna dla składników aktywnych występujących w postaci amorficznej albo w jednej albo w wielu formach polimorficznych, wykazujących słabą rozpuszczalność w formie krystalicznej, zależnie od danej formy polimorficznej, wielkości cząstek i powierzchni właściwej składnika aktywnego. Składnik aktywny może być stosowany w postaci amorficznej bądź w dowolnej postaci polimorficznej, która przechodzi w postać amorficznej podczas procesu wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej i według wynalazku. Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do doustnego podawania raz dziennie, zawiera rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy oraz z powłoczki stanowiącej trzecią fazę. Ta trójfazowa forma farmaceutyczna zawiera jako pierwszą fazę, amorficzny składnik aktywny, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy jako nośniki tego amorficznego składnika aktywnego i jednocześnie jako inhibitory krystalizacji amorficznego składnika aktywnego oraz, jako środki powierzchniowo czynne, poprawiające rozpuszczalność składnika aktywnego i zwiększające absorpcję amorficznego składnika aktywnego z przewodu pokarmowego. Jako drugą fazę, zawiera ona środki spowalniające uwalnianie, takie jak eter celulozy i mieszanina mono-, di- i trójglicerydów a trzecią fazą jest
184 183 słabo rozpuszczalna bądź odporna na kwas żołądkowy warstwa powłoczkowa, która w ciągu pierwszych kilku godzin po przyjęciu leku kontroluje uwalnianie składnika aktywnego. W skład powłoczki wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimer oparty na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Istnieje stałe zapotrzebowanie na formy farmaceutyczne, w których rozpuszczalność i szybkość uwalniania składnika aktywnego byłaby niezależna od postaci polimorficznej, krystaliczności, wielkości cząstek i powierzchni właściwej. Zasadniczą wadą dotychczas znanych form farmaceutycznych o spowolnionym uwalnianiu składnika aktywnego, zawierających krystaliczny składnik aktywny w formie farmaceutycznej jest to, że w wyniku obecności krystalicznego składnika aktywnego w kilku modyfikacjach polimorficznych, szybkość uwalniania składnika aktywnego zależy od danej modyfikacji polimorficznej, wielkości kryształu, a zatem, od pola powierzchni właściwej składnika aktywnego. Szybkość uwalniania substancji krystalicznej niejest stała. Zmienia się ona zależnie od różnych kształtów i rozrzutu wielkości kształtów składnika aktywnego.
Stosowanie eterów celulozy o różnych lepkościach i różnych masach cząsteczkowych jako środków kontrolujących szybkość uwalniania jest znane od dawna. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 259 314 opisany jest sposób wytwarzania suchego preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym i opóźnionym uwalnianiu, zrealizowany przez użycie mieszaniny hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy łącznie z higroskopijnym składnikiem aktywnym.
N. A. Shaikh, S. E. Abidi i L. H. Błock (Drug Development and Industnal Pharmacy, 13 (8), 1345-1369, 1987) badali wpływ stężenia etylocelulozy w preparacie farmaceutycznym na szybkość uwalniania składnika aktywnego (np. acetaminofenu, teofiliny). Okazało się, że im wyższa jest lepkość etylocelulozy, tym niższa jest szybkość uwalniania składnika aktywnego ze stałej dyspersji.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4389393 ujawnionajest podstawa nośnikowa dla składników aktywnych. Składa się ona z jednej lub z większej ilości hydroksypropylometyloceluloz o różnych zawartościach grup metoksylowych lub hydroksypropoksylowych i o różnych średnich masach cząsteczkowych. Taka kombinacja daje preparat farmaceutyczny o przedłużonym uwalnianiu.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4792452 opisanajest forma farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu składnika aktywnego (z grupy antagonistów wapnia) niezależnie od wartości pH środowiska, która to forma zawiera do 4% wagowych polimeru zależnego od wartości pH, będącego solą kwasu alginowego, np. alginianem sodu i środek żelatynizujący niezależny od wartości pH, taki jak hydroksypropylometylocelulozę.
W opisie patentowym światowym, WO 87/00044 jest opisane użycie bimodalnej hydroksypropylometylocelulozy w, podstawie nośnikowej, która razem ze składnikiem aktywnym daje bimodalny profil uwalniania tego składnika aktywnego.
W opisie patentowym światowym, WO 91/17743 jest opisany preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu, stanowiący granulat zawierający etylocelulozę o niskiej i o wysokiej lepkości.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5009895 jest opisana podstawa nośnikowa w połączeniu ze składnikiem aktywnym (np. z ibuprofenem lub jego solą), formowana i sprasowana na stałą formę farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu składnika aktywnego. Ta podstawa nośnikowa zawiera dwie hydroksypropylometylocelulozy o różnych lepkościach w takiej proporcji, że szybkość uwalniania składnika aktywnego jest rzędu zerowego. W tej formie farmaceutycznej znajduje się również poliwinylopirolidon (Povidon USP) działający jako środek wiążący.
W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego EP-A-596203 opisana jest forma farmaceutyczna zawierająca stałe cząstki. Jest ona wytworzona przez zmieszanie składnika aktywnego (np. nifedypiny) z rozpuszczalnym w wodzie stopem składającym się z dwu rodzajów
184 183 polimerów o różnych lepkościach (polimeru A o lepkości od 1000 do 120000 mPa s i polimeru B o lepkości od 1 do 500 mPa · s) jako nośnikiem.
Forma dawkowania zawierająca etery celulozy o różnych masach cząsteczkowych jest opisana również w publikacji patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 871 548.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5015479 jest opisany preparat farmaceutyczny do stosowania raz dziennie w postaci adsorbatu. Preparat ten zawiera amorficzną pochodnądihydropirydyny (taką jak felodypina, nikardypina, nifedypina) i poliwinylopirolidon o średniej masie cząsteczkowej powyżej 55000 g/mol, którego rolajest zmiana szybkości uwalniania pochodnej dihydropirydyny z usieciowanego poliwinylopirolidonu i zapobieganie krystalizacji dihydropirydyny. Pochodna dihydropirydyny i poliwinylopirolidon są zaabsorbowane na usieciowanym poliwinylopirolidonie i zmieszane z polimerem, który żelatynizuje w obecności wody (np. z alkoholem poliwinylowym, poliwinylopirolidonem, hydroksyetylocelulozą, karboksymetylocelulozą sodową i podobnym środkiem). Przez dobranie odpowiedniej ilości i proporcji pomiędzy polimerami rozpuszczalnymi w wodzie i nierozpuszczalnymi w wodzie w odniesieniu do lepkości poliwinylopirolidonu uzyskuje się żądane spowolnione uwalnianie.
Celem wynalazku było wytworzenie nowego preparatu farmaceutycznego do doustnego podawania raz dziennie, z którego to preparatu amorficzny składnik aktywny uwalniałby się ze stałą, kontrolowaną szybkością rzędu zerowego i w którym rozpuszczalność i szybkość uwalniania składnika aktywnego byłyby niezależne od postaci polimorficznej, krystaliczności, wielkości cząstek i pola powierzchni właściwej. Cel ten osiągnięto przez opracowanie trójfazowej formy farmaceutycznej według wynalazku.
Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie, według wynalazku zawiera: rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, przy czym pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej a druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącą trzecią fazę, będącą warstwą powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera składnik wybrany spośród substancji stosowanych jako leki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowe, anestetyki, antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, blokujące receptory α-adrenergiczne, działające agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środki bakteriobójcze, rozszerzające oskrzela, leki stymulujące receptory β-adrenergiczne, blokery receptorów β-adrenergicznych, środki antykoncepcyjne, substancje wykazujące działanie na serce i układ krążenia, inhibitory kanału wapniowego, diuretyki, środki nasenne, hormony, środki zwiększające poziom cukru, środki obniżające poziom cukru, leki obniżające napięcie mięśni i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigrenowe, witaminy, ale nie ograniczający się do tych substancji.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera nifedypinę.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera felodypinę.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek nikardypiny.
184 183
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera benzenosulfonian amlodypiny.
Forma według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny zawiera fenofibrat.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości K od 10 do 95.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, pochodne polioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksy-etylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometyloceluloząo zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów z zawartością wagowąod 20 do 60% wagowych trójglicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20, wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
Forma według wynalazku, korzystnie, zawiera mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów wybraną z grupy obejmującej mieszaninę mono- di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę monodi- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di-trójoleinianu glicerolu lub mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
Forma według wynalazku, korzystnie, w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, siecowanąkarhoksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25%, o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
184 183
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
Forma według wynalazku, korzystnie, w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dodatki takie jak talk, pigmenty takie jak syntetyczny tlenek żelazowy'111’, syntetyczny wodzian tlenku żelazowego'111’ i dwutlenek tytanu.
F orma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
Forma według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,1:100 do 10:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:120:30 do 10:2:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 5:1 do 1:5.
W formie według wynalazku, korzystnie, proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 3:1 do 1:3.
Forma według wynalazku, korzystnie, występuje w postaci tabletek albo kapsułek.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do doustnego podawania raz dziennie, zawierającej rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, w którym to rdzeniu pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącą trzecią fazę, będącą warstvwtpowłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w
18*4183 zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze, który według wynalazku polega na tym, że składnik aktywny, środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w zakresie temperatur od 30°C do 70°C, nanosi się otrzymany roztwór na eter celulozy w złożu fluidalnym granulatora fluidyzacyjnego, powstały granulat miesza się homogennie z eterem celulozy i z innymi substancjami pomocniczymi w temperaturze pokojowej i granulat sprasowuje się na tabletki, które powleka się warstwą powłoczki.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy alkoholi, ketonów, estrów, eterów, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów chlorowcowanych, rozpuszczalników cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, j ako rozpuszczalnik organiczny stosuj e się etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol z acetonem, metanol z acetonem, dichlorometan z metanolem i ich mieszaniny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny wybicia się składnik działający jako środek przeciwbólowy, przeciwdrgawkowy, przeciwparkinsonowy, anestetyk, antybiotyk, lek przeciwmalaryczny, przeciwnadciśnieniowy, przeciwhistaminowy, przeciwgorączkowy, blokujący receptory α-adrenergiczne, działający agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środek bakteriobójczy, rozszerzający oskrzela, lek stymulujący receptory β-adrenergiczne, bloker receptorów β-adrenergacznych, środek antykoncepcyjny, lek wykazujący działanie na serce i układ krążenia, inhibitor kanału wapniowego, diuretyk, środek nasenny, hormon, środek zwiększający poziom cukru, środek obniżaj ący poziom cukru, lek obniżaj ący napięcie mięśni bądź kurczący mięśnie, parasympatykomimetyk, środek uspokajający, sympatomimetyk, trankwilizer, środek przeciwmigrenowy lub witaminę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się nifedypinę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się felodypinę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się chlorowodorek nikardypiny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się benzenosulfonian amiodypiny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako składnik aktywny stosuje się fenofibrat.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości K od 10 do 95.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, pochodne polioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
184 183
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometyloceluloząo zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometyloceluloząo zawartości grup metoksyl owych od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 12%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów z zawartościąwagowąod 20 do 60 wagowych trój glicerydu, od 25 do 65% wagowych digbcerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, jako mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów stosuje się substancję wybranąz grupy obejmującej mieszaninę mono- di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianu glicerolu i mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25% o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takiejak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometylocelulozą, dodatki takiejak talk, pigmenty takiejak syntetyczny tlenek żelazo wy(m), syntetyczny wodzian tlenku żelazo wego(U1) i dwutlenek tytanu.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
184 183
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcji wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawierającej się w zakresie od 0,1:100 do 10:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcji wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawierającej się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 5:1 do 1:5.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, utrzymuje się proporcję wagową pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 3:1 do 1:3.
W sposobie według wynalazku, korzystnie, wytwarza się tę trójfazową formę farmaceutyczną w postaci tabletek.
W nowej formie, składnik aktywny w postaci amorficznej jest stabilizowany mieszaniną polimerów zawierającą rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i etery celulozy o różnych Jepkościach. Uwalnianie amorficznego składnika aktywnego z trójfazowej formy farmaceutycznej jest zdeterminowane mieszaniną rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, środka powierzchniowo czynnego, eterów celulozy o rożnych lepkościach, mieszaniną mono-, di- i trój glicerydów, a dodatkowo, na uwalnianie ma również wpływ warstwa powłoczki w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimer oparty na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu. Amorficzny składnik aktywny stabilizowany polimerami jest zdyspergowany w mieszaninie tych polimerów na poziomie cząsteczkowym, a zatem, posiada zawsze tę samą wielkość cząstek, tę samą powierzchnię właściwą i konsekwentnie, stałą szybkość uwalniania w przedziale 24 godzin. Dla różnych składników aktywnych, preparat farmaceutyczny według wynalazku wykazuje oznaczoną w próbach klinicznych biodostępność porównywalną ze znanymi preparatami handlowymi opartymi na całkowicie odmiennych zasadach uwalniania składnika aktywnego (np. na zasadzie osmozy w systemie OROS opisanym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 327 725, 4 612 008, 4 765 989 i 4 783 337, nadającym się dla różnych składników aktywnych, takich jak nifedypina).
Główny cel wynalazku osiągnięto dzięki nowej, trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do doustnego podawania raz dziennie, zawierającej rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, zawierający amorficzny składnik: aktywny, rozpuszczalny w wodzie polimer, poliwinylopirolidon, środek powierzchniowo czynny, etery celulozy i mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów oraz z powłoczki stanowiącej trzecią fazę, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimer oparty na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Trójfazowa forma farmaceutyczna jest schematycznie przedstawiona na fig. 1, na której pierwsza faza tej trójfazowej formy zawiera amorficzny składnik aktywny (0), środek powierzchniowo czynny (1), rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu (2) i eter celulozy (3). Druga faza w tej trójfazowej formie farmaceutycznej zawiera eter celulozy (4) drugiej fazy i mieszaninę (5) mono-, di- i trój glicerydów. Trzeciąfazę stanowi błona powłoczki składająca się z
184 183 estru hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym albo kopolimeru opartego na kwasie metakrylowym i akrylanie etylu.
Pierwsza faza w tej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, zawiera amorficzny składnik aktywny, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu, środek powierzchniowo czynny i eter celulozy.
W tej nowej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, według wynalazku, można stosować wiele różnych składników aktywnych w ilościach zawierających się od 0,05 mg do 300 mg, które to składniki aktywne występująw postaci amorficznej albo w jednej lub w większej ilości polimorficznych modyfikacji, które charakteryzują się słabą rozpuszczalnością w formie krystalicznej, zależną od formy polimorficznej, wielkości cząstek i pola powierzchni właściwej. Jako składniki aktywne w tej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, można użyć różne składniki aktywne działające jako leki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowe, anestetyki, antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, blokujące receptory a-adrenergiczne, działające agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środki bakteriobójcze, rozszerzające oskrzela, leki stymulujące receptory β-adrenergiczne, blokery receptorów β-adrenergicznych, środki antykoncepcyjne, substancje wykazujące działanie na serce i układ krążenia, inhibitory kanału wapniowego, diuretyki, środki nasenne, hormony, środki zwiększające poziom cukru, środki obniżające poziom cukru, leki obniżające napięcie mięśni i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigjenowe, witaminy i wiele innych .
Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do doustnego podawania raz dziennie, jest szczególnie użyteczna dla pochodnych dihydropirydyny wybranych z grupy obejmującej chlorowodorek: nikardypiny, benzenosulfonian amiodypiny, nifedypinę, felodypinę i fenofibrat a także inne składniki aktywne słabo rozpuszczalne w wodzie.
Rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu, w tej pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, zapobiega krystalizacji tego amorficznego składnika aktywnego ajednocześnie jest nośnikiem amorficznego składnika aktywnego i poprawia zwilżalność i szybkość uwalniania tego amorficznego składnika aktywnego. Jako rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu można użyć poliwinylopirolidon o wartości K (względna lepkość związku w roztworze wodnym w odniesieniu do wody) w zakresie od 10 do 95, korzystnie w zakresie od 24 do 32 i o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol, korzystnie w zakresie od 25000 g/mol do 50000 g/mol. Ten rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu występuje w trójfazowej formie farmaceutycznej w ilości od 1 do 40% wagowych, korzystnie w ilości od 4 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej masy tej trójfazowej formy farmaceutycznej.
W pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, dodany środek powierzchniowo czynny poprawia zwilżalność, rozpuszczalność i szybkość uwalniania i zapewnia doskonałą absorpcj ę rozpuszczonego amorficznego składnika aktywnego z przewodu pokarmowego. Jako środek powierzchniowo czynny można użyć jonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak: laurylosiarczan sodowy albo niejonowy środek powierzchniowo czynny, taki jak różne typy poloksamerów (kopolimerów polioksyetylenu z polioksypropylenem), naturalne albo syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (takie jak Span® dostarczany przez firmę Atlas Chemie), estry polioksyetyleno-sorbitanu z kwasami tłuszczowymi (takie jak Tween® dostarczany przez Atlas Chemie), polioksyetylenowany, uwodorniony olej rycynowy (taki jak Cremophor® dostarczany przez firmę BASF), stearyniany polioksyetylenowe (takie
18-4183 jak Myrj® dostarczany przez Atlas Chemie) bądź dowolne inne kombinacje powyższych środków powierzchniowo czynnych. W trójfazowej formie farmaceutycznej środek powierzchniowo czynny występuje w ilości mieszczącej się w zakresie od 0,1 do 20% wagowych, korzystnie od 0,2 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej. W celu zapewnienia zwilżalności składnika aktywnego i jego absorpcji z przewodu pokarmowego wymagane jest utrzymanie proporcji wagowej pomiędzy środkiem powierzchniowo czynnym a składnikiem aktywnym wynoszącej od 0,1: 100 do 10:1, korzystnie mieszczącej się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
Eter celulozy w pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, działa jako nośnik tego amorficznego składnika aktywnego i jednocześnie hamuje jego krystalizację. Jako eter celulozy można użyć metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, korzystnie hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę o lepkości w zakresie od 3 do 1500 mPa-s, korzystnie w zakresie od 5 do 400 mPa· s i o średniej masie cząsteczkowej od 5000 g/mol do 50000 g/mol, korzystnie w granicach od 10000 g/mol do 30000 g/mol. Jako eter celulozy można zastosować hydroksypropylometylocelulozę z zawartością grup metoksylowych w granicach od 19% do 30% i z zawartością grup hydroksypropoksylowych w granicach od 4% do 12%. W tej pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej, zawartość eteru celulozy wynosi od 10 do 70% wagowych, korzystnie od 20 do 60% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej.
Dla zapewnienia trwałej amorficznej postaci składnika aktywnego w nowej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałej szybkości uwalniania, wymagane jest zachowanie proporcji wagowej pomiędzy rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu a eterem celulozy w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, w zakresie od 1:10 do 10:1, korzystnie w zakresie od 1:3 do 3:1.
To połączenie nośników, to znaczy, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu i eteru celulozy ma podwójny efekt i tę korzyść, że stabilizuje postać amorficzną składnika aktywnego i jednocześnie modyfikuje uwalnianie tego amorficznego składnika aktywnego w taki sposób, żejest ono przedłużone, powtarzalne i niezależne od amorficznej bądź polimorficznej postaci tego składnika aktywnego, jego wielkości cząstek i powierzchni właściwej.
Dla uzyskania stabilnej, amorficznej formy składnika aktywnego o stałej szybkości uwalniania, wymagana proporcja wagowa między amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy w pierwszej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej zawiera się w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1, korzystnie w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
Druga faza w tej trójfazowej formie farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, zawiera eter celulozy, mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów i inne zwykle stosowane substancje pomocnicze mające zastosowanie do wytwarzania stałych form farmaceutycznych, takie jak napełniacze, środki wiążące, pęczniejące, środki poślizgowe, smarne i podobne. Etery celulozy i mieszanina mono·, di- i trój glicerydów modyfikują szybkość uwalniania amorficznego składnika aktywnego w taki sposób, że uzyskuje się stałe uwalnianie (uwalnianie rzędu zerowego) amorficznego składnika aktywnego w przedziale 24 godzin.
W tej drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, jako eter celulozy żelatynizujący w obecności wody można użyć metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, karboksymetylocelulozę, korzystnie hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę o lepkości w zakresie od 1500 do 150000 mPa-s, korzystnie w zakresie od 4000
184 183 do 100000 m Pa · s i o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol, korzystnie w granicach od 80000 g/mol do 250000 g/mol. Jako eter celulozy można zastosować hydroksypropylometylocelulozę z zawartością grup metoksylowych w granicach od 19% do 30% i z zawartościągrup hydroksypropoksylowych w granicach od 4% do 12%. W tej drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej, zawartość eteru celulozy wynosi od 5 do 40% wagowych, korzystnie od 10 do 30% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej. Etery celulozy w tej drugiej fazie działająjako czynniki spowolnionego i kontrolowanego uwalniania amorficznego składnika aktywnego. Tak więc, etery celulozy użyte w pierwszej i w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej mają różną funkcję.
Mieszanina mono-, di- i trój glicerydów działajako środek poślizgowy o własnościach spowolnionego uwalniania. Jako mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów można użyć mieszaninę mono- di- i trójstearynianów glicerolu, mieszaninę mono-di- i trójpalmitynianów glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianów glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianów glicerolu, korzystnie mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianów glicerolu, z zawartością wagową od 20 do 60% wagowych trój glicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu, korzystnie od 35 do 45% wagowych trójglicerydu, od 40 do 50% wagowych diglicerydu, od 12 do 16% wagowych monoglicerydu i od 1do 2% wagowych glicerolu. Ta mieszanina mono-, di- i trój glicerydów występuje w drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej w ilości od 0 do 10% wagowych, korzystnie od 0 do 5% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej trójfazowej formy farmaceutycznej.
W celu zapewnienia stałego, kontrolowanego uwalniania zerowego rzędu, amorficznego składnika aktywnego z trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, wymagane jest utrzymanie proporcji wagowej między eterem celulozy w pierwszej fazie a eterem celulozy w drugiej fazie w zakresie od 5:1 do 1:5, korzystnie w zakresie od 3:1 do 1:3.
Poza wymienionymi powyżej składnikami, w drugiej fazie trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie, mogą się również znajdować inne nietoksyczne substancje pomocnicze użyteczne w formach farmaceutycznych. Taka trójfazowa forma może również zawierać jeden lub większą ilość napełniaczy, takich jak laktoza, skrobia, sacharoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, mannitol, sorbitol, wodorofosforan wapnia, krzemian glinu, chlorek sodu i podobne, jeden lub większą ilość środków wiążących, takich jak skrobia, żelatyna, karboksymetyloceluloza, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, alginian sodu, mikrokrystaliczna celuloza i podobne, jeden kb więkssząilość środków ułatwiających rozpad, Falkich jak skrobia, sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, sieciowany poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo sodowy i podobne, jeden lub większąilość środków poślizgowych, takichjak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, stearynian glinu, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, cetanol, stearol, glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, talk i podobne, jeden lub większą ilość środków smarnych, takich jak kwas stearynowy, stearynian wapnia, magnezu albo glinu, silikonowany talk i podobne.
Trzecia faza trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, do doustnego podawania raz dziennie jest reprezentowana słabo rozpuszczalną lub odporną na działanie soków żołądkowych warstwą powłoczki, dającą dodatkowe opóźnienie w uwalnianiu i dającą możliwość dostosowania do szybkości uwalniania in vivo znanych preparatów handlowych.
Warstwa powłoczkowa składa się z:
- estru hydroksydrropylometylocetylozy z zezwOdnikiem ftelowym o średnier maeje cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol, o zawartości grup metoksylewech od 18 do 25%, zawartości grup hydrekseeropeksylowech od 4 do 10%, zawartości grup karboksybenzoilowech od 20 do 35%, lepkości w zakresie od 120 do 180 mPa-s, proporcji wagowej powłoczki w odniesieniu do rdzenia od 2 do 10% wagowych, korzystnie od 3 do 7% wagowych albo z
184 183
- kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol, o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50% i lepkości w zakresie od 100 do 200 mPa-s, proporcji wagowej powłoczki w odniesieniu do rdzenia od 2 do 15% wagowych, korzystnie od 3 do 10% wagowych.
Poza powyższymi polimerami, trzecia faza może również zawierać jeden lub większą ilość plastyfikatorów·', takich jak glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i podobne, dodatki takie jak talk, pigmenty takiejak syntetyczny tlenek żelazowy'’1’’, syntetyczny wodzian tlenku żelazowego'’’’’, dwutlenek tytanu i podobne.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania doustnego raz dziennie, w której to formie jako składnik aktywny stosuje się postać amorficzną albo polimorficzną tego składnika aktywnego.
W pierwszym etapie wytwarzania tej trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania doustnego raz dziennie, składnik aktywny, środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od 30°C do 70°C i otrzymanym roztworem natryskuje się eter celulozy w złożu fluidalnym granulatora fluidyzacyjnego. Jako składnik aktywny można użyć postać amorficzną albo postać polimorficzną tego składnika aktywnego, który w procesie koprecypitacji według wynalazku przechodzi w formę amorficzną stabilizowaną rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy. Rozpuszczalniki organiczne użyteczne do tego celu można wybrać z grupy alkoholi, ketonów, estrów, eterów, węglowodorów alifatycznych, chlorowcowanych węglowodorów, rozpuszczalników cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych albo ich mieszanin. Jako typowe rozpuszczalniki można stosować etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol i aceton, metanol i aceton, dichlorometan i metanol i ich mieszaniny. Jeśli została wybrana polimorficzną forma składnika aktywnego to w procesie według wynalazku przechodzi ona w formę amorficzną, która jest stabilizowana rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy. Otrzymany granulat regranuluje się przez sito o wartości mesh 0,5 mm w temperaturze pokojowej.
Drugi etap wytwarzania tej trójfazowej formy farmaceutycznej prowadzi się w ten sposób, że w temperaturze pokojowej granulat otrzymany w pierwszym etapie miesza się homogennie z eterem celulozy i z innymi substancjami pomocniczymi zwykle stosowanymi do sporządzania stałych form farmaceutycznych, takimi jak laktoza, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, skrobia, wodorofosforan wapniowy, krzemian glinu, stearynian magnezu, talk albo ogólnie biorąc, z napełniaczami, środkami wiążącymi, ułatwiającymi rozpad, środkami poślizgowymi, smarnymi i podobnymi.
Komponenty sprasowuje się na tabletki w znanych tabletkarkach. Tak więc, jest możliwe wytworzenie tabletek o stałym i kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego w stosunkowo prosty i ekonomiczny sposób.
W trzecim etapie wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej, dzięki powlekaniu warstwą powłoczki uzyskuje się dodatkowe opóźnienie w uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego z tej trójfazowej formy farmaceutycznej i porównywalne in vivo szybkości uwalniania składnika aktywnego z szybkościami uwalniania składnika aktywnego ze znanych preparatów handlowych. W skład warstwy powłoczkowej może wchodzić:
- kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu albo
-ester hydroksypropylometyloeelulozy z bezwodnikiem ftalowym.
Powłoczkę przygotowuje się przez rozpuszczenie polimerów w rozpuszczalniku organicznym, w mieszaninie rozpuszczalników organicznych albo w mieszaninach tych rozpuszczalni184 183 ków z wodą. Jako rozpuszczalniki organiczne można użyć etanol, metanol, izopropanol albo aceton. Do roztworu polimeru dodaje się plastyfikatory, takie jak glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, cytrynian trój etylowy, sebacynian dibutylowy i podobne. W panwi do powlekania rdzeni natryskuje się powłoczkę na rdzenie a następnie natryskuje się powłoczkę barwną w celu zabezpieczenia przed wpływem światła. Do powlekania powłoczką chroniącą przed światłem stosuje się etery celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i podobne, plastyfikatory, takie jak glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, cytrynian trój etylowy, sebacynian dibutylowy i podobne, pigmenty, takie jak syntetyczny tlenek żelazowy00) syntetyczny wodzian tlenku żelazowego00), dwutlenek tytanu i podobne.
Kombinacja amorficznej formy składnika aktywnego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, środka powierzchniowo czynnego, eterów celulozy i mieszaniny mono-, di- i trój glicerydów, sporządzona z zachowaniem pewnej proporcji pomiędzy poszczególnymi komponentami układu w procesie według wynalazku, który to proces jest prosty i zarówno technologicznie jak i ekonomicznie akceptowalny, nie została dotychczas opisana w literaturze. Granulat amorficznego składnika aktywnego, rozpuszczalnego w wodzie polimeru poliwinylopirolidonu, eterów celulozy i innych składników, odpowiedni do wytworzenia stałych form farmaceutycznych charakteryzuje się dobrą ściśliwością, tak, że wytworzone tabletki są mocne, wykazują niską łamliwość i umożliwiają stałe, kontrolowane uwalnianie amorficznego składnika aktywnego. Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu.
Przykład I.
Rdzeń tabletki składający się z pierwszej i drugiej fazy trójfazowej formy farmaceutycznej, zawierający 60 mg nifedypiny.
Skład jednej tabletki:
Nifedypina
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometylocelulozal 00000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezowy
60,0 mg 150,0 mg 4,8 mg 203,8 mg
99,4 mg
50,0 mg
6,0 mg
6.0 mg
Serię o wielkości 2500 tabletek wytworzono w następujący sposób:
Ilość 150,0 g krystalicznej nifedypiny, 12,0 g laurylosiarczanu sodu i 375,0 g poliwinylopirolidonu K25 (produkt o nazwie handlowej Kollidon 25 firmy BASF bądź Plasdone K-25 iSp firmy GAF) rozpuszczono w 1830,0 g etanolu podczas energicznego mieszania w temperaturze 55°C do 60°C. Powstały roztwór (2367 g) ogrzany do temperatury 55°C do 60°C nanoszono w złożu fluidalnym przy temperaturze powietrza wlotowego od 70°C do 80°C na hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 50 mPa-s (Methocel F50 Premium, firmy Dow Chemicals) i o średniej masie cząsteczkowej 19000 g/mol. Wytworzony w ten sposób granulat w ilości 1046 g wysuszono w złożu fluidalnym i powtórnie granulowano, przepuszczając przez sito o wartości mesh 0,5 mm. Do tego granulatu dodano 248,5 g hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100000 mPa-s (Methocel K100M, Premium, firmy Dow Chemicals) i o średniej masie cząsteczkowej 215000 g/mol, 125,0 g produktu o nazwie handlowej Ludipress [w skład którego wchodzi 93,4% wagowych monowodzianu laktozy, 3,2% wagowych poliwinylopirolidonu K30 (Kollidon 30) i 3,4% wagowych sieciowanego poliwinylopirolidonu (Kollidon CL firmy BASF, Niemcy)], 12,0 g talku i 12,0 g stearynianu magnezu i dokładnie mieszano do jednorodności w temperaturze pokojo20
184 183 wej. Tak wytworzony granulat amorficznej nifedypiny tabletkowano w zwykłej tabletkarce. Otrzymano tabletki o wadze 580 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 2 opśsany w iarmakopei ametrry^l^ińisliejj USP XXII, . s^zdb kość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: 0,i0% roztwór Tween'u 80 [monooleinian (3)01^5001)4000 (20)
-sorbitanu] w sztucznym soku żołądkowym o wartości pH 1,2 - 4000 ml;
Temperatura: 37°C;
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 1
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
1 | 2,6 | 14 | .58,3 |
2 | 6,4 | 16 | 67,0 |
4 | 14,6 | 18 | 75,5 |
6 | 21,8 | 20 | 85,7 |
8 | 31,1 | 22 | 97,2 |
12 | 50,0 | 24 | 100,7 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik: aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład II. Rdzeń tabletki składający się z pierwszej i drugiej fazy trójfazowej formy farmaceutycznej, zawierający 60 mg niiedypiny.
Skład jednej tabletki:
Nifedypina
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometyloceluloza 15000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezowy
60,0 mg 150,0 mg 4,8 mg 203,8 mg 149,4 mg
50,0 mg
6,0 mg
6,0 mg
Tabletki wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie I, z tą różnicą, że zamiast hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100000 mPa-s (Methocel K100M, Premium, firmy Dow Chemicals) użyto hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 15000 mPa-s i o średniej masie cząsteczkowej 125000 g/mol (Methocel K15MP, firmy Dow Chemicals). Wytworzono tabletki o wadze 630 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: apaaat 2 opiaany w farmakopei amerykńńskiej USP ΧΧΙΙΙΙ, sybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: przez okręt 0-2 godzrny : sztuczny sok żołądkowy. 14000 ml;
przez okres 2-24 godziny: sztuczny sok jelitowy - 4000 ml
184 183
Temperatura: 37°C;
Analiza ilościowa: roektrofotoiaietria UV, 1340 nm.
Tabela 2
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
1 | 4,2 | 12 | 55,1 |
2 | 9,1 | 14 | 65,6 |
4 | 18,1 | 16 | 81,7 |
6 | 26,2 | 18 | 95,5 |
8 | 37,3 | 24 | 99,8 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład III. Rdzeń tabletki składający się z pierwszej i z drugiej fazy trójfazowej formy farmaceutycznej, zawierający 60 mg nifedypiny.
Skład jednej tabletki:
Nifedypina
Pkliwinylopirolidon
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometyloceluloza 4000 mPa-s Precirol ATO 5
Ludipress
Talk
Stearynian magnezowy
60,0 mg 150,0 mg 4,8 mg 203,8 mg 179,4 mg
10,0 mg
50,0 mg
6,0 mg
6,0 mg
Tabletki wytworzono w taki sam sposób jak w przykładzie I z tą różnicą, że zamiast hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100000 mPa-s (Methocel K100M, Premium, firmy Dow Chemicals) użyto hydroksypropylometylocelulozę o lepkości 4000 mPa-s i o średniej masie cząsteczkowej 90000 g/mol (Methocel K4M, firmy Dow Chemicals) i produkt o nazwie handlowej Precirol ATO 5 będący mieszaniną mono-, di- i trój glicerydów w proporcji: 14%o monoglicerydu palmitostearynianu, 45% diglicerydu palmitostearynianu, 40% trójglicerydu palmitostearynianu. Produkt ten dostarcza firma Gattefosse.
Wytworzono tabletki o wadze 670 mg.
PRÓBA ROZPUSZCZANIA (PRÓBA NA SZYBKOŚĆ UWALNIANIA):
Aparat: a^p^a^ćtt 2 opisany w farmakopei amerykafsskeej USP XXIII. szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: i 0,10% roztwór Tween'u 80 [monoolemian (polioksyelyleno (20)-sorbitanu] w sztucznym soku żołądkowym o wartości pH 1,2 -4000 ml;
Temperatura: 37°C;
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
184 183
Tabela 3
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
1 | 4,4 | 12 | 46,0 |
2 | 8,3 | 14 | 55,5 |
4 | 14,4 | 16 | 86,8 |
6 | 22,6 | 24 | 101,9 |
8 | 29,5 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład IV. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 60 mg nifedypiny
Rdzenie o takim samym składzie jak w przykładzie I wytworzono według przepisu podanego w przykładzie I. Do przygotowania warstwy powłoczkowej wystarczającej do powleczenia 1000 tabletek użyto następujące składniki:
F talan hydroksypropylometylocelulozy
Cytrynian trój etylowy
Hydroksypropylometyloceluloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny wodzian tlenku żelazowego(III> Glikol polietylenowy 400 Wosk karnauba
40,00 g
4,00 g 4,50 g
4.50 g 0,75 g 2,90 g 0,85 g
1.50 g 0,48 g
Ilość 40 g estru hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym (HPMCP dostarczany przez Shin Etsu Chemical Co., Tokio) i 4,0 g cytrynianu trójetylowego rozpuszczono podczas mieszania w 284,8 g etanolu i 71,2 g wody w temperaturze 30°C. Roztwór ten natryskano na tabletki. Otrzymano tabletki, w których proporcja warstwy powłoczki w stosunku do rdzenia wyniosła 7,5% wagowych.
Po wysuszeniu (20 godzin w temperaturze 35°C) tabletki powlekano ponadto powłoczką barwną, w skład której wchodziło 4,5 g hydroksypropylometylocelulozy (produkt o nazwie “Pharmacoat 606 dostarczany przez Shin Etsu Chemical Co., Tokio) o lepkości 6 mPa-s i 4,5 g hydroksypropylocelulozy (produkt o nazwie Klucel EF dostarczany przez firmę Hercules, Wirlington) o średniej masie cząsteczkowej 60000 g/mol i o lepkości od 5 do 10 mPa · s, które to składniki zdyspergowano w 89,5 g etanolu i 38,3 g wody, następnie dodano 0,7 g talku, 2,9 g dwutlenku tytanu, 80,8 g syntetycznego wodzianu żółtego tlenku żelazowego^ (Sicopharm® Gelb 10, przez BASF) oraz 1,:5 g gllkoln polietylenowego o masie cząsteczkowej 400 g/mol (Polyglycol 400, dostarczany przez firmę Hoechst). Ta barwna powłoczka stanowiła 2,5% wagowych w stosunku do wagi rdzeni. Tabletki z powłoczką barwną polerowano ilością 0,5 g wosku karnauba (Carnauba Wachs 2442 P 100 dostarczany przez firmę Kahl, Niemcy). Otrzyma184 183 no trój fazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 639 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 1 opisany w farmakopei amerykańskiej USP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: przez okres 0-2 godziny: sztuczny sok żołądkowy o wartości pH
1,2- 1000 ml;
przez okres 2-24 godziny: 1% laurylosiarczan sodowy w sztucznym soku jelitowym (pH =6,9) - 4000 ml
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 4
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
2 | 1,3 | 18 | 81,8 |
4 | 10,7 | 20 | 90,2 |
6 | 20,8 | 22 | 97,6 |
8 | 30,3 | 24 | 101,4 |
12 | 51,2 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik: aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością. Porównawcze badanie biorównoważności
Przeprowadzono porównawcze badania biorównoważności preparatu farmaceutycznego według wynalazku o składzie opisanym w przykładzie IV (tabletki o spowolnionym uwalnianiu zawieraj ące 60 mg nifedypiny, oznaczone symbolem N) wobec preparatu handlowego (tabletki o spowolnionym uwalnianiu zawierające 60 mg nifedypiny, oznaczone symbolem P).
Badania przeprowadzono metodąpodwójnie ślepej próby, z udziałem 11 ochotników, mężczyzn w wieku od 24 do 36 lat (średnia wieku 28,6 lat). Na 24 godziny przed każdym podaniem leku i podczas prób, ochotnikom nie pozwalano konsumować alkoholu, kawy ani czekolady. Na noc przed próbą ochotnikom nie pozwalano spożywać pokarmów. Badanątabletkę ochotnicy zażywali z 200 ml wody. Po 2 godzinach od podania tabletki ochotnicy otrzymywali 200 ml soku owocowego, po 4 godzinach podawano im normalny obiad, po 10 godzinach ochotnicy jedli normalną kolację a po 14 godzinach otrzymywali lekki posiłek. Po obiedzie nie ograniczano konsumpcji płynów.
W określonych odstępach czasu od zażycia tabletki, pobierano próbki krwi i oznaczano stężenie składnika aktywnego w osoczu metodąwysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).
Tabela 5
Średnie stężenia nifedypiny w osoczu względem czasu po zażyciu tabletki
Czas od zażycia tabletki (godziny) | Stężenia nifedypiny w osoczu (ng/ml) | |
N | P | |
1 | 2 | 3 |
1 | 1 | 1 |
4 | 15 | 20 |
184 183 cd. tabeli 5
1 | 2 | 3 |
6 | 22 | 18 |
12 | 28 | 29 |
18 | 25 | 24 |
24 | 27 | 28 |
30 | 23 | 23 |
48 | 6 | 6 |
Z powyższej tabeli wynika, że stężenia leku w osoczu miały wartości odpowiednie dla formy o spowolnionym uwalnianiu. Parametry farmakokinetyczne obydwu porównywanych preparatów (tabletek o spowolnionym uwalnianiu zawierających 60 mg nifedypiny, oznaczonych symbolem N i preparatu handlowego - tabletek o spowolnionym uwalnianiu zawierających 60 mg nifedypiny, oznaczonych symbolem P) nie różniąsię względem siebie w sposób statystycznie znamienny.
Przykład V. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 60 mg nifedypiny
Rdzenie o takim samym składzie jak w przykładzie I wytworzono według przepisu podanego w przykładzie I. Do przygotowania warstwy powłoczkowej wystarczającej do powleczenia 1000 tabletek użyto następujące składniki:
Eudragit L100-55
Glikol polietylenowy 6000
Talk
Hydroksypropylometyloceluloza Hydroksypropyloceluloza Glikol polietylenowy 400 Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny wodzian tlenku żelazowego<m) Wosk karnauba
18,60 g
3,12 g 4,28 g 4,50 g
4.50 g
1.50 g 0,75 g 2,90 g 0,85 g 0,48 g
Ilość 18,6 g kopolimeru kwasu metakrylowego z akrylanem etylu (Eudragit L100-55 firny Rohm Pharma) rozpuszczono w mieszaninie 143,6 g etanolu i 89,3 g wody i dodano roztwór 3,1 g glikolu polietylenowego o masie cząsteczkowej 6000 g/mol (Polyglycol 6000 firmy Hoechst) w 6,4 g wody i 4,3 g talku.
Tak wytworzoną zawiesinę naniesiono metodą rozpylania na rdzenie, uzyskując tabletki, w których warstwa powłoczki w jednej tabletce wynosiła 26,0 mg, to znaczy, powłoczka stanowiła 4,5% wagowych w przeliczeniu na wagę rdzenia. Tabletki suszono przez 20 godzin w temperaturze 35°C. Powłoczkę barwną nanoszono w taki sam sposób jak w przykładzie IV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 621 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 1 opisany w farmakopei amerykańskiej USP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
184 183
Roztwór: przez okres 0-2 godziny· sztuczny sok żołądkowy (pH -1,2) 1000 ml; przez okres 2-24 godziny: 1% laurylesiarzzan sodowy w sztucznym soku jelitowym (pH =6,9) - 4000 ml
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 6
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
2 | 1,0 | 12 | 52,3 |
4 | 10,7 | 18 | 87,2 |
6 | 21,0 | 20 | 95,1 |
8 | 29,9 | 24 | 101,8 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład VI. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 30 mg nifedypiny.
Skład tabletki:
RDZEŃ
Nifedypina
Peliwinyleeirelidon K30
Laurylosiarczan sodu
Hedroksepropelometyleceluloza 50 mPa-s Hedroksyprepylometylezeluleza 100000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezu
POWłOCZKA
Ftalan hedroksyeropylometyloceluleze
Cytrynian trójetylewe
Hydrekseproeelometyleceluloza
Hedroksyelepylezeluleza
Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny tlenek żelazowy^11)
Glikol polietylenowy 400
Wosk karnauba
30,0 mg 75,0 mg
2,4 mg 101,9 mg 83,9 mg 70,0 mg
6,0 mg
0,8 mg
18,2 mg
1.8 mg 3,0 mg 3,0 mg 0,5 mg
1.9 mg 0,6 mg 1,0 mg 0,1 mg
184 183
Rdzenie wytworzono w sposób podany w przykładzie ’ a powłoczkę wytworzono według przepisu podanego w przykładzie rV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 400 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 2 opisany w famiakopei amerykański jj USP XXm, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: przez okres 0-2 godziny i 1,3% laurylosiarczan sodu w 0,1 M roztworze HC1 - 750 ml;
przez okres 2-24 godziny: 1% laurylosiarczan sodowy w buforze fosforanowym (pH =6,8) - 1000 ml
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 7
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
2 | 3,6 | 12 | 59,1 |
4 | 14,4 | 18 | 88,4 |
6 | 27,1 | 24 | 102,8 |
8 | 38,9 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład VH. Trójfazowa forma farmaceutyczną - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 90 mg nifedypiny.
Skład tabletki:
RDZEŃ
Nifedypina
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodu
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometyloceluloza 100000 mPa-s Ludipress
Talk
Stearynian magnezu
POWŁOCZKA
F talan hydroksypropylometylocelulozy
Cytrynian trój etylowy
Hydroksypropylometyloceluloza
Hydroksypropyloceluloza
Talk
Dwutlenek tytanu
Syntetyczny wodzian tlenku żelazowego'’’’’
90,0 mg 225,0 mg
7.2 mg 226,6 mg 115,2 mg
80,0 mg
8,0 mg
8,0 mg
51,8 mg
5.2 mg
6,0 mg
6,0 mg
1,0 mg
3,9 mg
1,1 mg
184 183
Glikol polietylenowy 400 Wosk karnauba
2,2 mg 0,6 mg
Rdzenie wytworzono w sposób podany w przykładzie I a powłoczkę wytworzono według przepisu podanego w przykładzie IV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 837 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: apaaai 2 opźaany w aamaakope i USPP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
Roztwór: 01 % roztwór Tween’u 80 (monooleiman poiiokryetyleno (20) sorbitanu) w sztucznym soku żołądkowym (pH =1,2) 4000 ml;
Temperatura: 37C3
Analiza ilościowa: spektrofotometria UV, 340 nm.
Tabela 8
Procent uwalnianej nifedypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
2 | 3,2 | 16 | 62,0 |
4 | 13,2 | 20 | 84,7 |
8 | 30,1 | 24 | 99,9 |
12 | 49,3 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z formy farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Przykład 8. Trójfazowa forma farmaceutyczna - tabletka o stałym, kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca 40 mg chlorowodorku nikardypiny
Skład tabletki
Chlorowodorek nikardypiny
Poliwinylopirolidon K25
Laurylosiarczan sodowy
Hydroksypropylometyloceluloza 50 mPa-s Hydroksypropylometylkceluloza 4000 mPa· Precirol ATO 5
Hydroksypropyloceluloza
Mikrokrystaliczna celuloza
Talk
Kwas stearynowy
40,0 mg 25,0 mg
2,0 mg
160.4 mg
142.4 mg 2,5 mg
20,0 mg 53,4 mg
3,0 mg 1,3 mg
Rdzenie wytworzono w sposób podany w przykładzie I a powłoczkę sporządzono w sposób opisany w przykładzie IV. Otrzymano trójfazową formę farmaceutyczną - tabletki o wadze 484 mg. Próba rozpuszczania (próba na szybkość uwalniania):
Aparat: aparat 2 opisany w farmakopei amerykańskiej’ USP XXIII, szybkość mieszania: 100 obrotów/minutę;
184 183
Roztwór: 0,1% roztwór Tween’u 80 (monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu) w sztucznym soku żołądkowym (pH =1,2) 4000 ml;
Temperatura: 37°C
Analiza ilościowa: spektrofotometria UW. 358 nm.
Tabela 9
Procent uwalnianego chlorowodorku nikardypiny względem czasu rozpuszczania
Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny | Czas rozpuszczania (godziny) | Procent uwolnionej nifedypiny |
2 | 3,4 | 16 | 67,0 |
4 | 13,2 | 18 | 78,5 |
6 | 21,8 | 20 | 87,7 |
8 | 30,2 | 22 | 96,2 |
12 | 52,0 | 24 | 100,8 |
14 | 58,3 |
Z powyższej tabeli wynika, że w przedziale 24 godzin, składnik aktywny uwalniał się z for my farmaceutycznej ze stałą szybkością.
Fig· 1: Schemat trójfazowej formy farmaceutycznej
Pierwsza faza
Druga faza
Trzecia faza
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (68)
- Zastrzeżenia patentowe1. Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie, znamienna tym, że zawiera: rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, przy czym pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej a druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącą trzecią fazę, będącą warstwą powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasumetakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze.
- 2. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera składnik wybrany spośród substancji stosowanych jako leki przeciwbólowe, przeciwdrgawkowe, przeciwparkinsonowe, anestetyki, antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, przeciwnadciśnieniowe, przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe, blokujące receptory a-adrenergiczne, działające agonistycznie na receptory -adrenergiczne, środki bakteriobójcze, rozszerzające oskrzela, leki stymulujące receptory β-adrenergiczne, blokery receptorów -adrenergicznych, środki antykoncepcyjne, substancje wykazujące działanie na serce i układ krążenia, inhibitory kanału wapniowego, diuretyki, środki nasenne, hormony, środki zwiększające poziom cukru, środki obniżające poziom cukru, leki obniżające napięcie mięśni, i kurczące mięśnie, parasympatykomimetyki, środki uspokajające, sympatomimetyki, trankwilizery, środki przeciwmigrenowe i witaminy.
- 3. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera nifedypinę.
- 4. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera felodypinę.
- 5. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera chlorowodorek nikardypiny.
- 6. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera benzenosulfonian amlodypiny.
- 7. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, żejako składnik aktywny zawiera fenofibrat.
- 8. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
- 9. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości Kodl0do95.184 183
- 10. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylosiarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, pochodne po lioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
- 11. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
- 12. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
- 13. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
- 14. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
- 15. Forma według zasbrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
- 16. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30%, i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.
- 17. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera mieszaninę mono-, di-i trój glicerydów z zawartością wagową od 20 do 60% wagowych trójglicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
- 18. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów wybrań ąz grupy obejmującej mieszaninę mono-, di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianu glicerolu lub mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
- 19. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w drugiej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
- 20. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25%, o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10%% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
- 21. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
- 22. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
- 23. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej zawierającej się w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.184 183
- 24. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w trzeciej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dodatki takie jak talk, pigmenty takie jak syntetyczny tlenek żelazowy(III), syntetyczny wodzian tlenku żelazowego^11) i dwutlenek tytanu.
- 25. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
- 26. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
- 27. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,1:100 do 10:1.
- 28. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa zawartego w niej środka powierzchniowo czynnego do składnika aktywnego zawiera się w zakresie od 0,5:100 do 3:1.
- 29. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1.
- 30. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
- 31. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 5:1 do 1 : 5.
- 32. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że proporcja wagowa pomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej utrzymana jest w zakresie od 3:1 do 1:3.
- 33. Forma według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci tabletek albo kapsułek.
- 34. Sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie, zawierającej rdzeń składający się z pierwszej i drugiej fazy, w którym to rdzeniu pierwsza faza zawiera amorficzny składnik aktywny w ilości od 0,05 mg do 300 mg, rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu w ilości od 1 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, środek powierzchniowo czynny w ilości od 0,1 do 20% wagowych w stosunku do całkowitej wagi formy farmaceutycznej i eter celulozy w ilości od 10 do 70% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, druga faza zawiera eter celulozy w ilości od 5 do 40% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej, mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów w ilości od 0 do 10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi tej formy farmaceutycznej i zwykle stosowane substancje pomocnicze, oraz powłoczkę stanowiącątrzeciąfazę, będącą warstwąpowłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym, w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 10% wagowych albo kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylowym w proporcji wagowej powłoczki w stosunku do rdzenia w zakresie od 2 do 15% wagowych oraz zwykle stosowane substancje pomocnicze, znamienny tym, że składnik aktywny, środek powierzchniowo czynny i rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w zakresie temperatur od 30°C do 70°C, nanosi się otrzymany roztwór na eter celulozy w złożu fluidalnym granulatora fluidyzacyjnego, powstały granulat miesza się homogennie z eterem celulozy i z innymi substancjami pomocniczymi w184 183 temperaturze pokojowej i granulat sprasowuje się na tabletki, które powleka się warstwą powłoczki.
- 35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy alkoholi, ketonów, estrów, eterów, węglowodorów alifatycznych, węglowodorów chlorowcowanych, rozpuszczalników cykloalifatycznych, aromatycznych, heterocyklicznych albo mieszaniny tych rozpuszczalników;
- 36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się etanol, metanol, alkohol izopropylowy, alkohol n-butylowy, aceton, eter dietylowy, octan etylowy, octan izopropylowy, octan metylowy, dichlorometan, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, takie jak etanol z acetonem, metanol z acetonem, dichlorometan z metanolem i ich mieszaniny.
- 37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny wybiera się składnik działający jako środek przeciwbólowy, przeciwdrgawkowy, przeciwparkinsonowy, anestetyk, antybiotyk, lek przeciwmalaryczny, przeciwnadciśnieniowy, przeciwhistaminowy, przeciwgorączkowy, blokujący receptory α-adrenergiczne, działający agonistycznie na receptory α-adrenergiczne, środek bakteriobójczy, rozszerzający oskrzela, lek stymulujący receptory β-adrenergiczne, bloker receptorów β-adrenergicznych, środek antykoncepcyjny; lek wykazujący działanie na serce i układ krążenia, inhibitor kanału wapniowego, diuretyk, środek nasenny, hormon, środek zwiększający poziom cukru, środek obniżający poziom cukru, lek obniżający napięcie mięśni bądź kurczący mięśnie, para-sympatykomimetyk, środek uspokajający, sympatomimetyk, trankwilizer, środek przeciwmigrenowy lub witaminę.
- 38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się nifedypinę.
- 39. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się felodypinę.
- 40. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się chlorowodorek nikardypiny.
- 41. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako składnik aktywny stosuje się benzenosulfonian amiodypiny.
- 42. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, żejako składnik aktywny stosuje się fenofibrat.
- 43. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 1100000 g/mol.
- 44. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu o zakresie wartości K od 10 do 95.
- 45. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej laurylo-siarczan sodowy, różne typy poloksamerów, naturalne bądź syntetyczne lecytyny i estry sorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, estry polietylenosorbitanu z różnymi kwasami tłuszczowymi, pochodne polioksyetylenowanego oleju rycynowego, pochodne polioksyetylenowanego, uwodornionego oleju rycynowego i estry polioksyetylenu z różnymi kwasami tłuszczowymi.
- 46. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
- 47. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej od 5000 g/mol do 50000 g/mol.
- 48. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do pierwszej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych w zakresie od 19 do 30% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%.18-4 183
- 49. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy wybrany z grupy obejmującej metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, propylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i karboksymetylocelulozę.
- 50. Sposób według zastrz. 34, znamienny tymi, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 50000 g/mol do 300000 g/mol.
- 51. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się eter celulozy będący hydroksypropylometylocelulozą o zawartości grup metoksylowych od 19 do 30’% i o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 12%.
- 52. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej razy tej formy farmaceutycznej stosuje się mieszaninę mono-, di- i trój glicerydów z zawartościąwagowąod 20 do 60% wagowych trójglicerydu, od 25 do 65% wagowych diglicerydu, od 10 do 20% wagowych monoglicerydu i od 0 do 5% wagowych glicerolu.
- 53. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że jako mieszaninę mono-, di- i trójglicerydów stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej mieszaninę mono- di- i trój stearynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójpalmitynianu glicerolu, mieszaninę mono- di- i trójoleinianu glicerolu i mieszaninę mono- di- i trójpalmitostearynianu glicerolu.
- 54. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do drugiej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej laktozę, skrobię, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, sieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, poliwinylopirolidon, sieciowany poliwinylopirolidon, stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, krzemian glinu, kwas palmitynowy, kwas stearynowy i silikonowany talk.
- 55. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o zawartości grup metoksylowych od 18 do 25%, o zawartości grup hydroksypropoksylowych od 4 do 10% i o zawartości grup karboksybenzoilowych od 20 do 35%.
- 56. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi ester hydroksypropylometylocelulozy z bezwodnikiem ftalowym o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 2000 g/mol do 100000 g/mol.
- 57. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o zawartości grup metakrylowych od 40 do 50%.
- 58. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się warstwę powłoczki, w skład której wchodzi kopolimer kwasu metakrylowego z akrylanem etylu o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od 100000 g/mol do 300000 g/mol.
- 59. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że do trzeciej fazy tej formy farmaceutycznej stosuje się substancje pomocnicze wybrane z grupy obejmującej glikole polietylenowe o różnych masach cząsteczkowych, triacetynę, sebacynian dibutylowy, cytrynian trójetylowy, etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometylocelulozą, dodatki takie jak talk, pigmenty takie jak syntetyczny tlenek żelazowy'111’, syntetyczny wodzian tlenku żelazowego(III) i dwutlenek tytanu.
- 60. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:10 do 10:1.
- 61. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w pierwszej fazie tej formy farmaceutycznej stosuje się rozpuszczalny w wodzie polimer poliwinylopirolidonu i eter celulozy w proporcji wagowej w zakresie od 1:3 do 3:1.
- 62. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcji wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawierającej się w zakresie od 0,1:100 do 10 : 1.184 183
- 63. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się środek powierzchniowo czynny w proporcj i wagowej w stosunku do składnika aktywnego zawieraj ącej się w zakresie od 0,5: 100 do 3:1.
- 64. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomiędzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:20:30 do 10:2:1.
- 65. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomię-dzy amorficznym składnikiem aktywnym, rozpuszczalnym w wodzie polimerem poliwinylopirolidonu i eterem celulozy zawartymi w pierwszej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 1:2:3 do 3:2:1.
- 66. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 5:1 do 1:5.
- 67. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że utrzymuje się proporcję wagowąpomiędzy eterem celulozy zawartym w pierwszej fazie a eterem celulozy zawartym w drugiej fazie tej trójfazowej formy farmaceutycznej w zakresie od 3:1 do 1:3.
- 68. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że wytwarza się tę trój fazową formę farmaceutyczną w postaci tabletek.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI9500173A SI9500173B (sl) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
PCT/SI1996/000012 WO1996036318A2 (en) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Three-phase pharmaceutical form with constant and controlled release of amorphous active ingredient for single daily application |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL323487A1 PL323487A1 (en) | 1998-03-30 |
PL184183B1 true PL184183B1 (pl) | 2002-09-30 |
Family
ID=20431627
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96323487A PL184183B1 (pl) | 1995-05-19 | 1996-05-17 | Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6042847A (pl) |
EP (1) | EP0827397B1 (pl) |
JP (1) | JPH11505542A (pl) |
AT (1) | ATE205081T1 (pl) |
AU (1) | AU698360B2 (pl) |
CZ (1) | CZ288598B6 (pl) |
DE (1) | DE69615017D1 (pl) |
HU (1) | HUP9901457A3 (pl) |
PL (1) | PL184183B1 (pl) |
RO (1) | RO117148B1 (pl) |
RU (1) | RU2161956C2 (pl) |
SI (1) | SI9500173B (pl) |
SK (1) | SK282000B6 (pl) |
UA (1) | UA42062C2 (pl) |
WO (1) | WO1996036318A2 (pl) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
FR2783421B1 (fr) * | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
RU2233654C2 (ru) * | 1998-11-20 | 2004-08-10 | Ртп Фарма Инк. | Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы |
US6838091B2 (en) | 1998-12-18 | 2005-01-04 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US7014864B1 (en) | 1998-12-18 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US6814977B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-09 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6719999B2 (en) | 1999-03-31 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US6465011B2 (en) * | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
CN1173695C (zh) | 1999-06-14 | 2004-11-03 | 科斯默股份公司 | 控制释放与掩蔽味道的口服药物组合物 |
US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
GB9920558D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Bradford Particle Design Ltd | Methods for particle formation and their products |
DZ3218A1 (fr) | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Pfizer | Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase |
EP1175205B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
ES2372746T3 (es) * | 2000-09-20 | 2012-01-26 | Jagotec Ag | Micropartículas de fibrato estabilizadas. |
US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
FR2819720B1 (fr) * | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
BR0307332A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol |
US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
US7445796B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
EP1400835B1 (en) * | 2002-09-17 | 2011-11-16 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Semiconductor optical modulator and laser with such optical modulator |
US20080051411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2008-02-28 | Cink Russell D | Salts of Fenofibric Acid and Pharmaceutical Formulations Thereof |
WO2004054568A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof |
US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US20060003002A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-01-05 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
CN101810882B (zh) * | 2004-09-24 | 2013-07-24 | Hi-Lex株式会社 | 机体硬组织或软组织诱导性支架材料 |
WO2006066932A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution |
EP1785133A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratoires Fournier S.A. | Use of fenofibrate or a derivative thereof for preventing diabetic retinopathy |
CN103211779B (zh) * | 2006-01-27 | 2016-03-16 | 阿代尔制药股份有限公司 | 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 |
EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
US9254266B2 (en) * | 2007-03-21 | 2016-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Inhibiting surface enhanced crystallization of amorphous pharmaceuticals with ultrathin coatings |
DE102007048705A1 (de) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Bayer Healthcare Ag | Amorphe Formulierung |
US20090182053A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-16 | Tong Sun | Fenofibric acid amorphous dispersion; method of making; and method of use thereof |
US20090187040A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Tong Sun | Fenofibric acid polymorphs; methods of making; and methods of use thereof |
US8861813B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Multi-function, foot-activated controller for imaging system |
US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
CN102333772B (zh) * | 2009-06-11 | 2013-12-11 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
MX2011013080A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Pfizer | Formas de dosis de apixaban. |
NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US20160213575A1 (en) * | 2013-09-11 | 2016-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Coating compositions, dental structures thereof and methods for generating contrast |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
TWI525103B (zh) | 2014-12-29 | 2016-03-11 | 財團法人工業技術研究院 | 改質纖維素與及應用其之複合材料 |
EP3544614A4 (en) | 2016-11-28 | 2020-08-05 | Lipocine Inc. | ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4783337A (en) * | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
US4612008A (en) * | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
WO1987000044A1 (en) * | 1985-07-02 | 1987-01-15 | The Upjohn Company | Therapeutic formulations with bimodal release characteristics |
US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
BE1004243A3 (fr) * | 1990-05-17 | 1992-10-20 | Europharmaceuticals Sa | Compositions pharmaceutiques du type a liberation prolongee destinees a l'administration par voie orale et leur procede de preparation. |
DE4226753A1 (de) * | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
-
1995
- 1995-05-19 SI SI9500173A patent/SI9500173B/sl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-17 DE DE69615017T patent/DE69615017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 JP JP8534769A patent/JPH11505542A/ja active Pending
- 1996-05-17 EP EP96915292A patent/EP0827397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AU AU57103/96A patent/AU698360B2/en not_active Ceased
- 1996-05-17 SK SK1534-97A patent/SK282000B6/sk unknown
- 1996-05-17 UA UA97115512A patent/UA42062C2/uk unknown
- 1996-05-17 RU RU97120754/14A patent/RU2161956C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 HU HU9901457A patent/HUP9901457A3/hu unknown
- 1996-05-17 US US08/945,984 patent/US6042847A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-17 PL PL96323487A patent/PL184183B1/pl unknown
- 1996-05-17 CZ CZ19973655A patent/CZ288598B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 AT AT96915292T patent/ATE205081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 WO PCT/SI1996/000012 patent/WO1996036318A2/en active IP Right Grant
- 1996-05-17 RO RO97-02138A patent/RO117148B1/ro unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RO117148B1 (ro) | 2001-11-30 |
PL323487A1 (en) | 1998-03-30 |
SK153497A3 (en) | 1998-04-08 |
HUP9901457A3 (en) | 2000-06-28 |
EP0827397A2 (en) | 1998-03-11 |
WO1996036318A3 (en) | 1997-01-16 |
EP0827397B1 (en) | 2001-09-05 |
CZ288598B6 (cs) | 2001-07-11 |
ATE205081T1 (de) | 2001-09-15 |
RU2161956C2 (ru) | 2001-01-20 |
SI9500173A (en) | 1996-12-31 |
DE69615017D1 (de) | 2001-10-11 |
UA42062C2 (uk) | 2001-10-15 |
SI9500173B (sl) | 2002-02-28 |
HUP9901457A2 (hu) | 1999-08-30 |
SK282000B6 (sk) | 2001-10-08 |
AU698360B2 (en) | 1998-10-29 |
WO1996036318A2 (en) | 1996-11-21 |
CZ365597A3 (cs) | 1998-04-15 |
US6042847A (en) | 2000-03-28 |
AU5710396A (en) | 1996-11-29 |
JPH11505542A (ja) | 1999-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL184183B1 (pl) | Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie | |
US10639309B2 (en) | Tofacitinib oral sustained release dosage forms | |
RU2376988C2 (ru) | Фармацевтические композиции замедленного высвобождения, содержащие аплиндор и его производные | |
JP2010501607A (ja) | ニソルジピンを含有する徐放性の固体状経口投与用配合剤 | |
CZ155498A3 (cs) | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, způsob jeho výroby a použití polyethylenoxidu | |
JPH037238A (ja) | 持続性製剤用薬物放出制御膜 | |
JP2011148832A (ja) | フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤 | |
WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
TW201206501A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
JP2010519200A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
BG107372A (bg) | Препарати със забавено действие на хинолонови антибиотици и метод за получаването им | |
CA2415154C (en) | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors | |
WO2007146068A2 (en) | Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation | |
EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
EP2461801A2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran | |
EP1434570B1 (en) | Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline | |
US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
JP2023176550A (ja) | 溶出性に優れた錠剤 | |
SI22572A (sl) | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike |