SI22572A - Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno mehčalo.

Description

Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike

Področje izuma

Predloženi izum je s področja farmacevtske industrije, zlasti glede trdnega farmacevtskega sestavka. Izum se posebej nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno mehčalo.

Ozadje izuma

Kandesartan je selektiven ATI podtip inhibitorjev encima, ki pretvori angiotenzin I (ACE). Spada v razred zdravil benzimidazol-7-karboksilne kisline in njenih derivatov. Ta sredstva imajo močan in bolj učinkovit hipotenzivni učinek in je manj verjetno, da povzročijo kašljanje kot stranski učinek v primerjavi z drugimi razredi ACE inhibitorjev.

Na splošno je bilo formuliranje kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik za učinkovito oralno dajanje osebku doslej otežkočeno zaradi edinstvenih fizikalnih in kemičnih lastnosti spojine. Znano je, da so kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike stabilne proti temperaturi, vlagi in svetlobi, kadar so same v trdnem stanju, kadar pa so vdelane v farmacevtski sestavek, opazimo znižanje vsebnosti učinkovine. Doslej so ta problem reševali na več različnih načinov z glavnim poudarkom na reševanju problemov stabilnosti.

V EP 546358 A rešujejo problem razpada kandesartana in/ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli z vdelavo oljnate snovi z nizkim tališčem v formulacijo.

V WO 2005/070398 je opisano dispergiranje kandesartan cileksetila v raztopini, ki obsega so-topilo in vodo, da se tvori suspenzija.

Farmacevtska formulacija, ki vsebuje kandesartan cileksetil in eno ali več maščobnih kislin, je opisana v WO 2005/079751.

Kot je opisano v WO 2005/072709 in WO 2006074218, se lahko problem reši s tvorbo nanodelcev ali mikrodelcev zdravila.

V WO 2005/084648 je opisana uporaba vodotopnih polimerov, da se tvori stabilni farmacevtski sestavek kandesartan cileksetila glede na nivoje nečistot.

V WO 2006/079496 je opisan trden farmacevtski sestavek, ki obsega od 2 do 20 % hidrofilne snovi s hidrokoloidnimi lastnostmi.

V US 2007/0014864 A, US 2007/0014853 A in US 2007/0014854 A so opisane farmacevtske granule, ki vsebujejo učinkovino s šibko vodotopnostjo in vsaj en farmacevtsko sprejemljiv sladkor.

Zato je zaželeno, da bi zasnovali stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike.

Zlasti obstaja stalna potreba po učinkovitem trdnem farmacevtskem sestavku, ki se ga da dajati oralno, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, ki imajo eno ali več od naslednjih karakteristik:

primerna porazdelitev velikosti delcev učinkovine, primerna topnost učinkovine, primeren čas razpada učinkovine, primeren profil raztapljanja učinkovine, primerna predelovalnost, običajno uporabljani in stroškovno ugodni farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti, primerna ekonomija tehnološkega postopka za pripravo končnega zdravilnega produkta, primerna kemična in fizikalna stabilnost končnega zdravilnega produkta, primerna biorazpoložljivost končnega zdravilnega produkta, ki ga pripravimo s tehnološkim postopkom vlažne granulacije, da:

povečamo enakomernost porazdelitve učinkovine v formulaciji, zgostimo granulat, kot npr. zmes učinkovine in vsaj enega farmacevtsko sprejemljivega ekscipienta, povečamo pretočne hitrosti in hitrostno enakomernost, t.j. izboljšamo fizikalne karakteristike, zmanjšamo prah, izboljšamo videz trdne dozirne oblike.

Povzetek izuma

Prvi vidik predloženega izuma se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno mehčalo.

Drugi vidik predloženega izuma se nanaša na uporabo citratnih estrov kot mehčal v farmacevtskem sestavku, ki vsebuje kandesartan cileksetil kot učinkovino, da zadrži njegovo polimorfno stabilnost.

Podroben opis izuma

Prvi vidik predloženega izuma se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno mehčalo.

Izraz kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kot se tukaj uporablja, se nanaša na predzdravilo, ki se hidrolizira v kandesartan med absorpcijo iz gastrointestinalnega trakta, natančneje se nanaša na kandesartan cileksetil. Koncentracija kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik je lahko med okoli 1 do okoli 99 %, zlasti med okoli 1 do okoli 30 % in še zlasti med okoli 2 do okoli 10 %, določeno s HPLC.

Izraz kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kot se tukaj uporablja, se nanaša na kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive estre, kot npr. cileksetil, ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, kot npr. alkalne soli ali amonijeve soli, prednostno pa je učinkovina kandesartan cileksetil.

Povprečna velikost delcev kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik je lahko med 1 in 50 pm, prednostno med 41 pm, bolj prednostno manj kot 20 pm, določeno z lasersko difrakcijsko metodo na Malvem Mastersizer 2000 inštrumentu, opremljenem s Hydro S disperzijsko enoto, ki je primerna za merjenje porazdelitev velikosti delcev v območju od 20 nm do 2000 pm. Kot dispergimo sredstvo uporabimo isopar L. Običajno dispergiramo 100-800 mg snovi v 5-10 ml 2 %-ne raztopine epikurona (lecitina) v isoparu L, da dobimo homogeno vzorčno suspenzijo. Z merjenjem začnemo po dodatku vzorčne suspenzije v disperzijsko enoto in homogeniziranju s sonifikacijo primeren čas, da razcepimo aglomerate, in ponovnem cirkuliranju s hitrostjo mešala/črpalke okoli 50-70 % maksimalne hitrosti.

Kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, prisotne v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko pripravimo po kateremkoli postopku, znanem iz stanja tehnike, in je lahko v katerikoli znani polimorfni obliki, zlasti v polimorfni obliki I ali v amorfni obliki, natančneje v polimorfni obliki I.

Kot se tukaj uporablja, se izraz stabilen nanaša na kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer je vsebnost kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik med okoli 85 do okoli 115%, zlasti med okoli 90 do okoli 110 % in natančneje okoli 95 do okoli 105 %, določeno s HPLC, kjer je enakomernost vsebnosti vsaj dveh vzorcev, kot npr. granulata, zmesi za stiskanje, tablete ali po želji filmsko obložene tablete, med okoli 75 do okoli 125 %, zlasti okoli 85 do okoli 115 % in še zlasti okoli 90 do 110 %, določeno s HPLC, in kjer je vsota vseh nečistot manj kot 0,5 %, določeno s HPLC.

Poleg tega se izraz stabilen nanaša na sestavek kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik, v katerih celotna vsebnost nečistot ne preseže 10 % m/m, bolj prednostno 6 in najbolj prednostno 4 % m/m, določeno s tekočinsko kromatografijo, če tak sestavek shranjujemo 7 dni pri 60 °C v zaprti posodi.

Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma lahko po želji vsebuje eno ali več drugih učinkovin. Primerne druge učinkovine lahko vključujejo, vendar niso omejene na druge angiotenzin-II-antagoniste, diuretike, simpatoplegična sredstva, blokatorje Ca kanalov, vazodilatorje, ACE inhibitor, angiotenzin receptorske antagoniste, inhibitorje HMG-CoA reduktaze in katerokoli drugo farmacevtsko sprejemljivo kombinacijo, zlasti pa drugo učinkovino izberemo iz skupine, v kateri so, vendar niso nanje omejena, angiotenzin-II-antagonist, blokator Ca kanalov, diuretik, inhibitor HMG-CoA reduktaze. Kadar sta dve ali je več drugih učinkovin prisotnih v stabilnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, so lahko prisotne v isti fazi (v intragranulami fazi, t.j. v granulatu, ali v ekstragranulami fazi) kot kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike ali v različni fazi kot kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Poleg tega so lahko kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in ena ali več drugih učinkovin prisotne delno v intragranulami in delno v ekstragranulami fazi. Koncentracija kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in ene ali več drugih učinkovin je lahko med okoli 1 in okoli 99 %, zlasti med okoli 1 in okoli 30 % in še zlasti okoli 2 do okoli 20 %, določeno s HPLC.

Mehčalo, uporabljeno v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo izmed, vendar nanje ni omejeno:

- polioli, (kot npr. glicerol, propilen glikol, makrogoli),

- olja/gliceridi (kot npr. ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje, lanolin),

- ftalatni estri (kot npr. ftalatni estri, kot polivinil acetat ftalat, celulozni acetat ftalat, dibutil ftalat, dietil ftalat, dimetil ftalat, hipromelozni ftalat),

- sebacati (kot npr. dibutil sebacat in dietil sebacat),

- alifatski poliestri (kot npr. polilaktid, poliglikolid, polilaktid-ko-glikolid, polikaprolakton, polilaktid-ko-kaprolakton),

- kopolimeri polimetil vinil etra/ malein anhidrida, kot Gantrez polimeri,

- alginati (kot npr. natrijev, kalijev, amonijev, kalcijev, propilen glikol alginat)

- naravni polisaharidi morskega izvora (kot npr. agar, karagenan), rastlinsekga izvora (kot npr. akacija, ceratonija, tragakant) ali živalskega izvora (kot npr. želatina),

- površinsko aktivna sredstva (kot npr. natrijev lavril sulfat, benzalkonijev klorid, cetrimid, dokuzat natrij, kalcijev stearoil-2-laktilat),

- citratni estri (kot npr. trietil citrat, acetiltrietil citrat, tributil citrat, acetiltributil citrat, acetil-2-etilheksil citrat),

- poliakrilatni in polimetakrilatni polimeri, kot npr. Eudragit in Plastoid polimeri,

- etilenski, vinilni in acetatni polimeri in kopolimeri (kot npr. polietilen, polivinil alkohol, kopolimer polivinil alkohola/polivinil acetata, etilen vinil acetat),

- različni hidrogenirani sladkorji (kot npr. sorbitol, ksilitol),

- različna dodatna mehčala (kot npr. triacetin, mentol, glikofurol, natrijev benzoat, natrijev polifosfat, natrijev stearil fumarat, amil alkohol).

Prednostno izberemo mehčalo iz skupine, vendar ni nanje omejeno, v kateri so ftalatni estri, sebacati, alginati, površinsko aktivna sredstva, citratni estri, poliakrilatni in polimetakrilatni polimeri, etilenski, vinilni in acetatni polimeri in kopolimeri, različni hidrogenirani sladkorji in triacetin, mentol in natrijev stearil fumarat, in jih lahko uporabimo v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik. Bolj prednostno izberemo mehčalo iz skupine, vendar ni nanje omejeno, v kateri so površinsko aktivna sredstva, citratni estri, poliakrilatni in polimetakrilatni polimeri, različni hidrogenirani sladkorji, mentol in natrijev stearil fumarat, in jih lahko uporabimo v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik. Celo bolj prednostno izberemo mehčalo iz skupine, vendar ni nanje omejeno, v kateri so površinsko aktivna sredstva, citratni estri, mentol in natrijev stearil fumarat, in jih lahko uporabimo v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik. Najbolj prednostno lahko uporabimo kot mehčalo citratne estre v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik v smislu predloženega izuma.

Eno ali več mehčal v smislu predloženega izuma je prisotnih v količini okoli manj kot 20 % končnega farmacevtskega sestavka in bolj prednostno v količini okoli med 0,5 % in 10 % končnega farmacevtsekga sestavka.

Znano je, da lahko kandesartan cileksetil obstaja v več polimorfnih oblikah. Najbolj stabilna oblika je znana kot polimorfna oblika I, medtem ko je znano, da polimorfna oblika II in amorfna oblika nista dovolj stabilni, da bi jih uporabili v tržnih proizvodih. Ugotovili so, da je sicer stabilna polimorfna oblika I kandesartan cileksetila strukturno precej šibka in je nagnjena k deformacijam med kakršnokoli fizikalno manipulacijo s kandesartan cileksetilom v postopku za pripravo farmacevtskega sestavka, kot npr. med potekom mešanja sestavin, granulacije, tabletiranja itd. Če je med potekom tabletiranja del sicer stabilne polimorfne oblike I kandesartan cileksetila izpostavljen amortiziranju, se bo ta del kandesartan cileksetila razgradil. Presenetljivo smo ugotovili, da vdelava enega ali več primernih mehčal v farmacevtski sestavek znatno zmanjša trenje med posameznimi delci sestavin farmacevtskega sestavka med kakršnokoli fizikalno manipulacijo s kandesartan cileksetilom. Posledica je, da kristalna struktura polimorfne oblike I kandesartan cileksetila ostane intaktna in tako kandesartan cileksetil zadrži svojo polimorfno stabilnost med in po poteku tabletiranja.

Presenetljivo je ta prednost zadržanja polimorfne stabilnosti celo v visoki meri izražena v primeru, kadar mehčalo izberemo iz skupine citratnih estrov. Nadalje, medtem ko je znano, da so citratni estri koristni kot mehčala v preslojevalnih postopkih, smo nepričakovano ugotovili, da so koristni kot mehčala pri zmanjšanju trenja med sestavinami farmacevtskega sestavka.

Zato je drugi vidik predloženega izuma uporaba citratnih estrov kot mehčal v farmacevtskem sestavku, ki vsebuje kandesartan cileksetil kot učinkovino, da zadrži njegovo polimorfno stabilnost.

Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma lahko nadalje vključuje eno ali več farmacevtsko sprejemljivih sestavin, t.j. ekscipientov, kot npr. razredčila, veziva, razpadna sredstva, površinsko aktivna sredstva in maziva. Lahko so vključeni tudi drugi in nadaljnji ekscipienti. Izraz farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti označuje dodatke, uporabljene za pretvorbo farmakološko aktivnih spojin v farmacevtske dozirne oblike, primerne za dajanje pacientom. Farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti so lahko trdni, tekoči ali poltrdni in se med postopkom pretvorijo v stanje, ki dopušča pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Farmacevtsko sprejemljiv ekscipient je lahko prisoten v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma v količini od okoli 1 do okoli 99 %, zlasti od okoli 70 do okoli 99 %, še zlasti od okoli 90 do okoli 98 %.

Velikost delcev ekscipientov, uporabljenih v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, je v območju D90<750 pm, prednostno D90<500, da zagotovimo homogenost zmesi za stiskanje ter homogeno granulacijo in stiskanje. D90 pomeni, da ima vsaj 90 vol. % delcev velikost delcev pod navedeno vrednostjo.

Razredčila, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza (brezvodna in monohidrat), stisljivi sladkor, fruktoza, dekstrati, sladkorni alkoholi, kot manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, ali drugi sladkorji, kot saharoza, rafmoza, trehaloza, fruktoza ali njihova zmes, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev laktat ali katerakoli njihova zmes, prednostno mikrokristalna celuloza, laktoza in manitol ali katerekoli njihove zmesi, bolj prednostno mikrokristalna celuloza in laktoza.

Veziva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, polivinilpirolidon, mikrokristalna celuloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ali drugi celulozni etri, škrob, predhodno želatiniran škrob ali polimetakrilat ali katerekoli njihove zmesi. Prednostno je, da uporabimo vezivo z dobro vodotopnostjo. Zaradi praktične netopnosti škroba v hladni vodi so zelo prednostna veziva z zelo dobro topnostjo v hladni vodi. So številna veziva, ki imajo zelo dobro topnost v vodi, kot npr. povidon z različnimi Kvrednostmi in hidroksipropilceluloza, kot npr. delno substituiran poli(hidroksipropil) eter celuloze in/ali nizko substituiran poli(hidroksipropil) eter celuloze. Prednostno vsaj eno vezivo izberemo izmed polivinilpirolidona in hidroksipropilceluloze.

iO

Razpadna sredstva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, krospovidon, škrob, predhodno želatiniran škrob, natrijev škrobni glikolat, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza (CMC-Na) ali kalcijeva karboksimetilceluloza (CMC-Ca), premrežena CMC-Na, polakrilin kalij, nizko substituirana hidroksipropilceluloza ali katerekoli njihove zmesi. Prednostno vsaj eno razpadno sredstvo izberemo izmed premrežene CMC-Na, škroba in nizko substituirane hidroksipropilceluloze.

Površinsko aktivna sredstva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar niso nanje omejena:

1. Anionska površinsko aktivna sredstva, kjer hidrofilna skupina nosi negativen naboj, kot npr. karbonil (RCOO'), sulfonat (RSO₃') ali sulfat (ROSO₃), primeri so kalijev lavrat, CH₃(CH₂)i₀COO'K⁺ in natrijev lavril sulfat, CH₃(CH₂)nSO₄' Na⁺.

2. Kationska površinsko aktivna sredstva, kjer hidrofilna skupina nosi pozitiven naboj (npr. kvartemi amonijevi halidi, (R4N⁴Cl'), primeri so cetrimid, zmes, ki obstoji v glavnem iz tetradecil (okoli 68 %), dodecil (okoli 22 %) in heksadeciltrimetilamonijevih bromidov (okoli 7 %), kot tudi benzalkonijev klorid, zmes alkilbenzildimetilamonijevih kloridov s splošno formulo [C6H5CH2N⁺(CH3)₂R]Cr, kjer R predstavlja zmes alkilov od C₈Hi₇ do Cj₈H₃₇.

3. Amfolitična površinsko aktivna sredstva (imenovana tudi amfoterna površinsko aktivna sredstva), kjer molekula vsebuje ali lahko potencialno vsebuje tako negativen kot tudi pozitiven naboj, (npr. sulfobetaini, RN⁺(CH3)2CH2CH2SO3), primeri so /V-dodecil-/V,yV-dimetilbetain, Ci2H25N⁺(CH3)₂CH₂COO'.

4. Neionska površinsko aktivna sredstva, kjer hidrofil ne nosi naboja, ampak izvira njegova vodotopnost od visokopolarnih skupin, kot hidroksilnih ali polioksietilenskih (0CH₂CH₂0‘) skupin, primeri so polioksietilirani glikol monoetri (npr. cetomakrogol), sorbitan estri (Špan®) in polisorbati (Tween®), polioksietilen-polioksipropilenski kopolimeri.

Maziva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar niso omejena nanje, stearinska kislina ali soli stearinske kisline, kot npr. magnezijev stearat, magnezijev palmitat, magnezijev oleat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, smukec, natrijev stearil fumarat, makrogoli ali njihove zmesi. Prednostno ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed stearinske kisline, magnezijevega stearata, hidrogeniranega rastlinskega olja, hidrogeniranega ricinovega olja in smukca, bolj prednostno magnezijevega stearata, hidrogeniranega ricinovega olja in smukca.

Po želji lahko jedra/tablete obložimo z običajnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje, t.j. kot opisano v Pharmaceutical Coating Technology (G. Cole (ed.), 1995). Filmske obložne formulacije običajno vsebujejo naslednje komponente:

polimer(e), mehčalo(mehčala), barvilo(barvila)/pomotnitveno sredstvo(pomotnitvena sredstva), vehikel(vehikle).

V filmski obložni suspenziji lahko uporabimo manjše količine arom, površinsko aktivnih sredstev in voskov. Večina polimerov, uporabljenih v filmski oblogi, so bodisi celulozni derivati, kot celulozni etri, ali akrilni polimeri in kopolimeri. Občasno srečamo polietilenglikole z visoko molekulsko maso, kot npr. makrogole, polivinilpirolidon, polivinilalkohol in voskaste materiale. Njihova funkcija je običajno preprečevanje slabega občutka in/ali okusa v ustih in v nekaterih primerih razkroja, npr. oksidacije uporabljenih učinkovin in/ali ekscipientov.

Tipični celulozni etri, ki jih lahko apliciramo kot obloge, so hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza in metilceluloza. Akrilni polimeri obsegajo skupino sintetičnih polimerov z različnimi funkcionalnostmi. Nekatere od njih lahko nadalje modificiramo, da povečamo nabrekanje in permeabilnost, z vdelavo materialov, kot vodotopnih celuloznih etrov in škrobov, da zagotovimo popolen razpad/raztapljanje filma.

Običajno uporabljana mehčala lahko kategoriziramo v tri skupine:

polioli (glicerol, propilen glikol, makrogoli), organski estri (ftalatni estri, dibutil sebacetat, citratni estri, triacetin), olja/gliceridi (ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje).

Barvila/pomotnitvena sredstva klasificiramo v več skupin:

organska barvila in njihovi laki, anorganska barvila, naravna barvila.

Vehikli so materiali, ki izvajajo potrebno funkcijo s tem, da zagotovijo sredstvo za transport obložnih materialov na površino tablete ali delca. Glavni razredi vehiklov, ki jih lahko uporabimo, so voda, alkoholi, ketoni, estri, klorirani ogljikovodiki.

Različne materiale iz vsake skupine lahko tudi kombiniramo v definiranih razmerjih. Filmske obložne suspenzije lahko tudi uporabimo kot gotove pripravke, ki so dostopni na tržišču.

Filmsko obložno disperzijo lahko pripravimo z uporabo različnih topil, kot npr. vode, alkoholov, ketonov, estrov in kloriranih ogljikovodikov, prednostno vode.

Sestavek obložne suspenzije (preračuno na suh material), ki obsega:

1-99 mas. %, prednostno 1-95 mas. % polimera,

1-50 mas. %, prednostno 1-40 mas. % mehčala,

0,1-20 mas. %, prednostno 0,1-10 mas. % barvila/pomotnitvenega sredstva, je posebno prednosten.

Sestavino, opisano kot komponento obložnega sloja, npr. kot so barvila, lahko vdelamo tudi v jedro tablete ali porazdelimo med jedro tablete in filmski obložni sloj.

Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma je prednostno v obliki tablet, pilul, praškov, sesalnih tablet, vrečk, mehkih in trdih želatinskih kapsul, supozitorijev itd. Dozirna oblika je prednostno primerna za oralno aplikacijo.

Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma prednostno formuliramo v enotski dozirni obliki, pri čemer vsaka doza vsebuje okoli 1 do 100 mg, bolj običajno okoli 1 do okoli 50 mg kandesartan cileksetila, prednostno od okoli 2 do 32 mg. Kadar je v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma prisotna ena ali več drugih učinkovin, je lahko druga učinkovina prisotna v količini 6,25 do 50 mg, prednostno v količini 12,5 do 25 mg. Izraz enotska dozirna oblika se nanaša na fizikalno diskretne enote, primerne kot enotske doze za človeka in druge sesalce, pri čemer vsaka enota vsebuje predhodno določeno količino kandesartan cileksitila, preračunano, da proizvede želen terapevtski učinek, skupaj s primernim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom.

Pri drugem vidiku predloženega izuma se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno mehčalo. Uporabimo lahko ϊ4 katerikoli znan postopek, kot npr. izbran izmed vlažne ali suhe granulacije, direktnih postopkov stiskanja ipd., vendar ni omejen nanje.

Pri še drugem vidiku predloženega izuma gre za postopek za zdravljenje hipertenzije, srčnih bolezni, cerebralne apopleksije ali ledvičnih bolezni pri pacientu, ki tako zdravljenje potrebuje, z dajanjem stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatorju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.

Za bolj popolno razumevanje predloženega izuma se sklicujemo na naslednje ilustrativne primere, čeprav je treba jasno razumeti, da predloženi izum nikakor ni nanje omejen.

Primer 1

Tabela 1 opisuje stabilne sestavke kandesartana. V sestavku 1 raztopimo hidroksipropil celulozo v vodi ter kandesartan cileksetil, laktozo monohidrat, škrob in mentol granuliramo v granulatorju s fluidno blazino. V sestavku 2 raztopimo hidroksipropil celulozo in trietil citrat v vodi ter kandesartan cileksetil, laktozo monohidrat in škrob granuliramo v granulatorju s fluidno blazino. V primerjalnem sestavku (EP 546358B1, primer 1) kandesartan cileksetil, laktozo monohidrat in škrob granuliramo v granulatorju s fluidno blazino z raztapljanjem hidroksipropil cleuloze v vodi. Po izvedeni granulacijski stopnji dodamo granulam kalcijevo karboksimetil celulozo in magnezijev starat. Dobljen sestavek nato v kalupih stisnemo v tablete.

Tabela 1 Stabilni sestavki kandesartan cileksetila

sestavina	sestavek 1	sestavek 2	primerjalni sestavek
kandesartan cileksetil	4,0	4,0	4,0
laktoza monohidrat	90,0	90,0	96,0
škrob	20,0	20,0	20,0
mentol	6,0
trietil citrat		6,0
hidroksipropil celuloza	4,0	4,0	4,0
kalcijeva karboksimetil celuloza	5,6	5,6	5,6
magnezijev stearat	0,4	0,4	0,4

Tabela 2 Rezultati stabilnostnega testa

nečistote	sestavek 1	sestavek 2	primerjalni sestavek
celotna vsebnost nečistot pri začetnem času testa (% m/m)	1,3	0,4	0,8
celotna vsebnost po 7 dneh pri 60 °C (% m/m)	2,7	0,8	5,9

Tabela 2 prikazuje rezultate stabilnostnih testov. Stabilnostne teste smo izvedli po shranjevanju vzorcev 7 dni pri 60 °C. Vsebnost kandesartan cileksetila smo določili s tekočinsko kromatografijo. Kot je razvidno iz testnih rezultatov, sestavek v smislu predloženega izuma zagotavlja znatno izboljšanje stabilnosti kandesartan cileksetila v primerjavi s primerjalnim sestavkom.

Claims (13)

1. Patentni zahtevki

   1. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno mehčalo.
2. 2. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 1, kjer mehčalo izberemo iz skupine ftalatnih estrov, sebacatov, alginatov, površinsko aktivnih sredstev, citratnih estrov, poliakrilatnih in polimetakrilatnih polimerov, etilenskih, vinilnih in acetatnih polimerov in kopolimerov, različnih hidrogeniranih sladkorjev ter triacetina, mentola in natrijevega stearil fumarata.
3. 3. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 1, kjer mehčalo izberemo iz skupine površinsko aktivnih sredstev, citratnih estrov, poliakrilatnih in polimetakrilatnih polimerov, različnih hidrogeniranih sladkorjev, mentola in natrijevega stearil fumarata.
4. 4. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 1, kjer mehčalo izberemo iz skupine površinsko aktivnih sredstev, citratnih estrov, mentola in natrijevega stearil fumarata.
5. 5. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 1, kjer mehčalo izberemo iz skupine citratnih estrov.
6. 6. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 1, ki nadalje obsega vsaj eno farmacevtsko sprejemljivo sestavino, izbrano iz skupine, v kateri so eno ali več razredčil, eno ali več veziv, eno ali več razpadnih sredstev, eno ali več površinsko aktivnih sredstev, eno ali več maziv.
7. 7. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 6, kjer eno ali več razredčil izberemo iz skupine, v kateri so mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza, sladkor, sladkorni alkoholi, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev laktat ali katerekoli njihove zmesi.
8. 8. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 6, kjer eno ali več veziv izberemo iz skupine, v kateri so polivinilpirolidon, mikrokristalna celuloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ali drugi celulozni etri, škrob, predhodno želatiniran škrob ali polimetakrilat ali katerekoli njihove zmesi.
9. 9. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 6, kjer eno ali več razpadnih sredstev izberemo iz skupine, v kateri so krospovidon, škrob, natrijev škrobni glikolat, mikrokristalna celuloza, natrijeva ali kalcijeva karboksimetilceluloza, premrežena natrijeva karboksimetilceluloza, polakrilin kalij, nizko substituirana hidroksipropilceluloza ali katerekoli njihove zmesi.
10. 10. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 6, kjer eno ali več površinsko aktivnih sredstev izberemo iz skupine, v kateri so anionsko ali kationsko površinsko aktivno sredstvo, amfolitična površinsko aktivna sredstva in neionska površinsko aktivna sredstva ali katerekoli njihove zmesi.
11. 11. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 6, kjer eno ali več maziv izberemo iz skupine, v kateri so stearinska kislina ali sol stearinske kisline, kot npr. magnezijev stearat, magnezijev palmitat, magnezijev oleat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, smukec, natrijev stearil fumarat, makrogoli ali katerekoli njihove zmesi.
12. 12. Stabilen trden farmacevtski sestavek po zahtevku 1, kjer je stabilen trden farmacevtski sestavek v obliki tablete ali kapsule.
13. 13. Uporaba citratnih estrov kot mehčal v farmacevtskem sestavku po zahtevku 1 za zadržanje njegove polimorfne stabilnosti.