SI22571A - Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike - Google Patents
Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike Download PDFInfo
- Publication number
- SI22571A SI22571A SI200700186A SI200700186A SI22571A SI 22571 A SI22571 A SI 22571A SI 200700186 A SI200700186 A SI 200700186A SI 200700186 A SI200700186 A SI 200700186A SI 22571 A SI22571 A SI 22571A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- candesartan
- acceptable forms
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Izum se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovinein vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatorju z visokim strigom in kjerkandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljiveoblike niso dispergirane v topilu.
Description
Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike
Področje izuma
Predloženi izum je s področja farmacevtske industrije, zlasti glede trdnega farmacevtskega sestavka. Izum se posebej nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Ozadje izuma
Kandesartan je selektiven ATI podtip inhibitoijev encima, ki pretvori angiotenzin I (ACE). Spada v razred zdravil benzimidazol-7-karboksilne kisline in njenih derivatov. Ta sredstva imajo močan in bolj učinkovit hipotenzivni učinek in je manj verjetno, da povzročijo kašljanje kot stranski učinek v primerjavi z drugimi razredi ACE inhibitorjev.
Na splošno je bilo formuliranje kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik za učinkovito oralno dajanje osebku doslej otežkočeno zaradi edinstvenih fizikalnih in kemičnih lastnosti spojine. Znano je, da so kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike stabilne proti temperaturi, vlagi in svetlobi, kadar so same v trdnem stanju, kadar pa so vdelane v farmacevtski sestavek, opazimo znižanje vsebnosti učinkovine. Doslej so ta problem reševali na več različnih načinov z glavnim poudarkom na reševanju problemov stabilnosti.
V EP 546358 A rešujejo problem razpada kandesartana in/ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli z vdelavo oljnate snovi z nizkim tališčem v formulacijo.
V WO 2005/070398 je opisano dispergiranje kandesartan cileksetila v raztopini, ki obsega so-topilo in vodo, da se tvori suspenzija.
Farmacevtska formulacija, ki vsebuje kandesartan cileksetil in eno ali več maščobnih kislin, je opisana v WO 2005/079751.
Kot je opisano v WO 2005/072709 in WO 2006074218, se lahko problem reši s tvorbo nanodelcev ali mikrodelcev zdravila.
V WO 2005/084648 je opisana uporaba vodotopnih polimerov, da se tvori stabilni farmacevtski sestavek kandesartan cileksetila glede na nivoje nečistot.
V WO 2006/079496 je opisan trden farmacevtski sestavek, ki obsega od 2 do 20 % hidrofilne snovi s hidrokoloidnimi lastnostmi.
V US 2007/0014864 A, US 2007/0014853 A in US 2007/0014854 A so opisane farmacevtske granule, ki vsebujejo učinkovino s šibko vodotopnostjo in vsaj en farmacevtsko sprejemljiv sladkor.
Zato je zaželeno, da bi zasnovali stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike.
Zlasti obstaja stalna potreba po učinkovitem trdnem farmacevtskem sestavku, ki se ga da dajati oralno, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, ki imajo eno ali več od naslednjih karakteristik:
primerna porazdelitev velikosti delcev učinkovine, primerna topnost učinkovine, primeren čas razpada učinkovine, primeren profil raztapljanja učinkovine, primerna predelovalnost, običajno uporabljani in stroškovno ugodni farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti, primerna ekonomija tehnološkega postopka za pripravo končnega zdravilnega produkta, primerna kemična in fizikalna stabilnost končnega zdravilnega produkta, primerna biorazpoložljivost končnega zdravilnega produkta, ki ga pripravimo s tehnološkim postopkom vlažne granulacije, da:
povečamo enakomernost porazdelitve učinkovine v formulaciji, zgostimo granulat, kot npr. zmes učinkovine in vsaj enega farmacevtsko sprejemljivega ekscipienta, povečamo pretočne hitrosti in hitrostno enakomernost, t.j. izboljšamo fizikalne karakteristike, zmanjšamo prah, izboljšamo videz trdne dozirne oblike.
Povzetek izuma
Izum se nanaša na postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik s tem, da zagotovimo stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Drugi vidik predloženega izuma se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule nedispergiranega kandesartana alil njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Pri še drugem vidiku predloženega izuma se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Pri še nadaljnjem vidiku predloženega izuma se predloženi izum nanaša na postopek za zdravljenje hipertenzije, srčnih bolezni, cerebralne apopleksije ali ledvičnih bolezni pri pacientu, ki tako zdravljenje potrebuje, z dajanjem stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Podroben opis izuma
Predloženi izum se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, ki so označene s tem, da vsebnost, enakomernost vsebnosti in nizek nivo nečistot zagotovimo z izbiro specifičnih predhodno definiranih farmacevtsko sprejemljivih sestavin in s tehnološkim postopkom, uporabljenim za pripravo granulata trdnega stabilnega farmacevtika. Nadalje je bil cilj predloženega izuma, da pripravimo farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, ki je neodvisen od velikosti delcev kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik. Poleg tega je bil cilj predloženega izuma, da dosežemo homogeno razporeditev učinkovine v farmacevtskem sestavku.
Natančneje se izum nanaša na postopek za stabiliziranje kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik s tem, da zagotovimo stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Zgoraj omenjene cilje dosežemo z ublažitvijo negativnega učinka elektrostatičnih sil kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik, kadar so vdelane v farmacevtski sestavek. Iz stanja tehnike je znano, da med pripravimo farmacevtskega sestavka, ki vsebuje majhne, slabo topne delce učinkovine, v granulatoiju s fluidno blazino igrajo važno vlogo elektrostatične sile. Vsi znani postopki, kot npr. uporaba kandesartana ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer je lahko učinkovina dispergirana ali ni dispergirana v vsaj enem farmacevtsko sprejemljivem topilu, z dodatkom specifičnih ekscipientov, da izboljšamo tako topnost kot stabilnost, npr. oljnatih snovi z nizkim tališčem, maščobnih snovi, vodotopnih polimerov, sotopil, tvorbe formulacij kandesartana v nanodelcih itd., niso dali zadovoljivih rezultatov v primeru, kadar so v farmacevtskem sestavku prisotni kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Ugotovili so, da je negativen učinek elektrostatičnih sil celo večji v primeru, kadar kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v farmacevtsko sprejemljivem topilu. Namreč zaradi nizke topnosti kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik je potreben dodatek enega ali več površinsko aktivnih sredstev ali enega ali več sotopil ali so potrebni drugi postopki, znani v farmacevtski industriji za izboljšanje topnosti, da se izboljša topnost.
Presenetljivo smo ugotovili, da se negativni učinek elektrostatičnih sil ublaži, kadar v postopku granulacije uporabimo granulator z visokim strigom. Nadalje smo presenetljivo ugotovili, da pri pripravi granulata v granulatorju z visokim strigom lahko uporabimo nedispergiran kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kar predstavlja bistveno prednost glede na granulator s fluidno blazino. Ta prednost je posebno važna v primeru kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik s problemi vsebnosti in enakomernosti vsebnosti.
Nadalje je čas predelave, potreben za granulacijo v granulatorju z visokim strigom, bistveno krajši, kar je zlasti pomembno v primeru kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik, kadar
a) je učinkovina izpostavljena krajši čas visokim temperaturam (znano je, da se lahko kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike razgradijo pri temperaturah nad okoli 50 °C)
b) je manjša možnost vključitve delcev kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik v vsaj en farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, kar pomeni, da ostane vsebnost učinkovine nespremenjena v postopku,
c) so granule kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in vsaj enega farmacevtsko sprejemljivega ekscipienta večje, kar pomeni, da ne morejo prehajati skozi pore filtrimih vreč kot v primeru granulatoma s fluidno blazino in je istočasno vpliv elektrostatičnih sil manjši,
d) je zmanjšan vpliv nasitne gostote kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik.
Poleg tega pomenijo hibe, znane iz stanja tehnike, kadar se uporablja granulator z visokim strigom v primeru kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik, važen precedens, kot npr.:
a) variacija od šarže do šarže je manjša, medtem ko je vpliv elektrostatičnih sil kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik minimiziran,
b) nekontrolirano rast granulata lahko kontroliramo s predhodno dobro definiranimi procesnimi parametri, kot je npr. pršilna hitrost granulime tekočine, količina topila granulime tekočine, mešanje praškov pred, med in po dodatku granulime tekočine, čas gnetenja, rotacijska hitrost sekalnika itd.
Drugi vidik predloženega izuma se nanaša na stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule nedispergiranega kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Izraz kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kot se tukaj uporablja, se nanaša na predzdravilo, ki se hidrolizira v kandesartan med absorpcijo iz gastrointestinalnega trakta, natančneje se nanaša na kandesartan cileksetil. Koncentracija kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik je lahko med okoli 1 do okoli 99 %, zlasti med okoli 1 do okoli 30 % in še zlasti med okoli 2 do okoli 10 %, določeno s HPLC.
Izraz kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kot se tukaj uporablja, se nanaša na kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive estre, kot npr. cileksetil, ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli, kot npr. alkalne soli ali amonijeve soli, prednostno pa je učinkovina kandesartan cileksetil.
Povprečna velikost delcev kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik je lahko med 1 in 50 pm, prednostno med 41 pm, bolj prednostno manj kot 20 pm, določeno z lasersko difrakcij sko metodo na Malvem Mastersizer 2000 inštrumentu, opremljenem s Hydro S disperzij sko enoto, ki je primerna za meijenje porazdelitev velikosti delcev v območju od 20 nm do 2000 μιη. Kot dispergimo sredstvo uporabimo isopar L. Običajno dispergiramo 100-800 mg snovi v 5-10 ml 2 %-ne raztopine epikurona (lecitina) v isoparu L, da dobimo homogeno vzorčno suspenzijo. Z meijenjem začnemo po dodatku vzorčne suspenzije v disperzijsko enoto in homogeniziranju s sonifikacijo primeren čas, da razcepimo aglomerate, in ponovnem cirkuliranju s hitrostjo mešala/črpalke okoli 50-70 % maksimalne hitrosti.
Kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, prisotne v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko pripravimo po kateremkoli postopku, znanem iz stanja tehnike, in je lahko v katerikoli znani polimorfni obliki, zlasti v polimorfni obliki I ali v amorfni obliki, natančneje v polimorfni obliki I.
Kot se tukaj uporablja, se izraz stabilen nanaša na kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer je vsebnost kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik med okoli 85 do okoli 115%, zlasti med okoli 90 do okoli 110 % in natančneje okoli 95 do okoli 105 %, določeno s HPLC, kjer je enakomernost vsebnosti vsaj dveh vzorcev, kot npr. granulata, zmesi za stiskanje, tablete ali po želji filmsko obložene tablete, med okoli 75 do okoli 125 %, zlasti okoli 85 do okoli 115 % in še zlasti okoli 90 do 110 %, določeno s HPLC, kjer je vsota vseh nečistot manj kot 0,10 %, določeno s HPLC, in kjer vsota vseh nečistot ne preseže 6 % m/m, bolj prednostno 2 in najbolj prednostno 1 % m/m, določeno s tekočinsko kromatografijo, če tak sestavek shranjujemo 7 dni pri 60 °C v zaprti posodi.
Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma lahko po želji vsebuje eno ali več drugih učinkovin. Primerne druge učinkovine lahko vključujejo, vendar niso omejene na druge angiotenzin-II-antagoniste, diuretike, simpatoplegična sredstva, blokatoije Ca kanalov, vazodilatoije, ACE inhibitor, angiotenzin receptorske antagoniste, inhibitorje HMG-CoA reduktaze in katerokoli drugo farmacevtsko sprejemljivo kombinacijo, zlasti pa drugo učinkovino izberemo iz skupine, v kateri so, vendar niso nanje omejena, angiotenzin-II-antagonist, blokator Ca kanalov, diuretik, inhibitor HMG-CoA reduktaze. Kadar sta dve ali je več drugih učinkovin prisotnih v stabilnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, so lahko prisotne v isti fazi (v intragranulami fazi ali v ekstragranulami fazi) kot kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike ali v različni fazi kot kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Poleg tega so lahko kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in ena ali več drugih učinkovin prisotne delno v intragranulami in delno v ekstragranulami fazi. Koncentracija kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in ene ali več drugih učinkovin je lahko med okoli 1 in okoli 99 %, zlasti med okoli 1 in okoli 30 % in še zlasti okoli 2 do okoli 20 %, določeno s HPLC.
Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma lahko nadalje vključuje eno ali več farmacevtsko sprejemljivih sestavin, t.j. ekscipientov, kot npr. stabilizima sredstva, razredčila, veziva, razpadna sredstva, površinsko aktivna sredstva in maziva. Lahko so vključeni tudi drugi in nadaljnji ekscipienti. Izraz farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti označuje dodatke, uporabljene za pretvorbo farmakološko aktivnih spojin v farmacevtske dozirne oblike, primerne za dajanje pacientom. Farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti so lahko trdni, tekoči ali poltrdni in se med postopkom pretvorijo v stanje, ki dopušča pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Farmacevtsko sprejemljiv ekscipient je lahko prisoten v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma v količini od okoli 1 do okoli 99 %, zlasti od okoli 70 do okoli 99 %, še zlasti od okoli 90 do okoli 98 %.
Velikost delcev ekscipientov, uporabljenih v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, je v območju D90<750 pm, prednostno D90<500, da zagotovimo homogenost zmesi za stiskanje ter homogeno granulacijo in stiskanje. D90 pomeni, da ima vsaj 90 vol. % delcev velikost delcev pod navedeno vrednostjo.
Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma lahko vsebuje enega ali več stabilizimih sredstev, izbranih iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, polioli, kot npr. glicerol, propilenglikol in makrogoli, olja/gliceridi, kot npr. ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje in lanolin, organski estri, kot npr. triacetin, ftalatni estri, kot polivinil acetat ftalat, celulozni acetat ftalat, dibutil ftalat, dietil ftalat, dimetil ftalat, hipromelozni ftalat, in sebacati, kot dibutil sebacat in dietil sebacat, alifatski poliestri, kot npr. polilaktid, poliglikolid, polilaktid-ko-glikolid, polikaprolakton in polilaktid-ko-kaprolakton, kopolimeri polimetil vinil etra/malein anhidrida, kot Gantrez polimeri, alginati, kot npr. natrijev, kalijev, amonijev, kalcijev in propilen glikol alginat, naravni polisaharidi morskega izvora, kot npr. agar in karagenan, rastlinskega izvora, kot npr. akacija, ceratonija in tragakant, ali živalskega izvora, kot npr. želatina, površinsko aktivna sredstva, kot npr. natrijev lavril sulfat, benzalkonijev klorid, cetrimid, dokuzat natrij, kalcijev stearoil-2laktilat, citratni estri (kot npr. trietil citrat, acetil trietil citrat, tributil citrat, acetil tributil citrat, acetiltri-2-etilheksil citrat, poliakrilat in polimetakrilatni polimeri, kot npr. Eudragit in Plastoid polimeri, etilenski in vinilni in acetatni polimeri in kopolimeri, kot npr. polietilen, polivinil alkohol, kopolimer polivinil alkohola/poli vinil acetata in etilen vinil acetat, različni sladkoiji, kot npr. sorbitol in ksilitol, različna dodatna mehčala, kot npr. glikofurol, natrijev benzoat, natrijev polifosfat in natrijev stearil fumarat, in drugi stabilizatoiji, kot mentol, amil alkohol ipd. Prednostno kot stabilizimo sredstvo uporabimo enega ali več poliolov, bolj prednostno makrogole s povprečno molekulsko maso med 900 in 35000, zlasti med 900 in 20000, še zlasti med 3000 in 9000. Eno ali več stabilizimih sredstev je prisotnih v količini od okoli 0,1 do okoli 20 %, zlasti okoli 0,5 do okoli 15 %, še zlasti okoli 0,5 do okoli 10 %.
Razredčila, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, mikrokristalna celuloza, uprašena celuloza, laktoza (brezvodna in monohidrat), stisljivi sladkor, fruktoza, dekstrati, sladkorni alkoholi, kot manitol, sorbitol, maltitol, ksilitol, laktitol, ali drugi sladkoiji, kot saharoza, rafinoza, trehaloza, fruktoza ali njihova zmes, silikonizirana mikrokristalna celuloza, kalcijev hidrogen fosfat, kalcijev karbonat, kalcijev laktat ali katerakoli njihova zmes, prednostno mikrokristalna celuloza, laktoza in manitol ali katerekoli njihove zmesi, bolj prednostno mikrokristalna celuloza in laktoza.
Veziva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, polivinilpirolidon, mikrokristalna celuloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ali drugi celulozni etri, škrob, predhodno želatiniran škrob ali polimetakrilat ali katerekoli njihove zmesi. Prednostno je, da uporabimo vezivo z dobro vodotopnostjo. Zaradi praktične netopnosti škroba v hladni vodi so zelo prednostna veziva z zelo dobro topnostjo v hladni vodi. So številna veziva, ki imajo zelo dobro topnost v vodi, kot npr. povidon z različnimi Kvrednostmi in hidroksipropilceluloza, kot npr. delno substituiran poli(hidroksipropil) eter celuloze in/ali nizko substituiran poli(hidroksipropil) eter celuloze. Prednostno vsaj eno vezivo izberemo izmed polivinilpirolidona in hidroksipropilceluloze.
Razpadna sredstva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar nanje niso omejena, krospovidon, škrob, predhodno želatiniran škrob, natrijev škrobni glikolat, mikrokristalna celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza (CMC-Na) ali kalcijeva karboksimetilceluloza (CMC-Ca), premrežena CMC-Na, polakrilin kalij, nizko substituirana hidroksipropilceluloza ali katerekoli njihove zmesi. Prednostno vsaj eno razpadno sredstvo izberemo izmed premrežene CMC-Na, škroba in nizko substituirane hidroksipropilceluloze.
Površinsko aktivna sredstva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar niso nanje omejena:
1. Anionska površinsko aktivna sredstva, kjer hidrofilna skupina nosi negativen naboj, kot npr. karbonil (RCOO), sulfonat (RSO3) ali sulfat (ROSO3 ), primeri so kalijev lavrat, CH3(CH2)i0COO'K+ in natrijev lavril sulfat, CH3(CH2)nSO4' Na+.
2. Kationska površinsko aktivna sredstva, kjer hidrofilna skupina nosi pozitiven naboj (npr. kvartemi amonijevi halidi, (KtN+Cf), primeri so cetrimid, zmes, ki obstoji v glavnem iz tetradecil (okoli 68 %), dodecil (okoli 22 %) in heksadeciltrimetilamonijevih bromidov (okoli 7 %), kot tudi benzalkonijev klorid, zmes alkilbenzildimetilamonijevih kloridov s splošno formulo [CeHjCH^(CH3)2R]Cr, kjer R predstavlja zmes alkilov od CgHn do Ci8H37.
3. Amfolitična površinsko aktivna sredstva (imenovana tudi amfoterna površinsko aktivna sredstva), kjer molekula vsebuje ali lahko potencialno vsebuje tako negativen kot tudi pozitiven naboj, (npr. sulfobetaini, RN+(CH3)2CH2CH2SO3), primeri so 7V-dodecil-A,/V-dimetilbetain, Ci2H25N+(CH3)2CH2COO.
4. Neionska površinsko aktivna sredstva, kjer hidrofil ne nosi naboja, ampak izvira njegova vodotopnost od visokopolamih skupin, kot hidroksilnih ali polioksietilenskih (OCH2CH2O) skupin, primeri so polioksietilirani glikol monoetri (npr. cetomakrogol), sorbitan estri (Špan®) in polisorbati (Tween@), polioksietilen-polioksipropilenski kopolimeri.
Maziva, uporabljena v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma, lahko izberemo iz skupine, v kateri so, vendar niso omejena nanje, stearinska kislina ali soli stearinske kisline, kot npr. magnezijev stearat, magnezijev palmitat, magnezijev oleat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje, smukec, natrijev stearil fumarat, makrogoli ali njihove zmesi. Prednostno ekscipienti vključujejo vsaj eno mazivo, izbrano izmed stearinske kisline, magnezijevega stearata, hidrogeniranega rastlinskega olja, hidrogeniranega ricinovega olja in smukca, bolj prednostno magnezijevega stearata, hidrogeniranega ricinovega olja in smukca.
Po želji lahko jedra/tablete obložimo z običajnimi materiali, uporabljenimi za filmsko oblaganje, t.j. kot opisano v Pharmaceutical Coating Technology (G. Cole (ed.), 1995). Filmske obložne formulacije običajno vsebujejo naslednje komponente:
polimer(e), mehčalo(mehčala), barvilo(barvila)/pomotnitveno sredstvo(pomotnitvena sredstva), vehikel(vehikle).
V filmski obložni suspenziji lahko uporabimo manjše količine arom, površinsko aktivnih sredstev in voskov. Večina polimerov, uporabljenih v filmski oblogi, so bodisi celulozni derivati, kot celulozni etri, ali akrilni polimeri in kopolimeri. Občasno srečamo polietilenglikole z visoko molekulsko maso, kot npr. makrogole, polivinilpirolidon, polivinilalkohol in voskaste materiale. Njihova funkcija je običajno preprečevanje slabega občutka in/ali okusa v ustih in v nekaterih primerih razkroja, npr. oksidacije uporabljenih učinkovin in/ali ekscipientov.
Tipični celulozni etri, ki jih lahko apliciramo kot obloge, so hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza in metilceluloza. Akrilni polimeri obsegajo skupino sintetičnih polimerov z različnimi funkcionalnostmi. Nekatere od njih lahko nadalje modificiramo, da povečamo nabrekanje in permeabilnost, z vdelavo materialov, kot vodotopnih celuloznih etrov in škrobov, da zagotovimo popolen razpad/raztapljanje filma.
Običajno uporabljana mehčala lahko kategoriziramo v tri skupine:
polioli (glicerol, propilen glikol, makrogoli), organski estri (ftalatni estri, dibutil sebacetat, citratni estri, triacetin), olja/gliceridi (ricinovo olje, acetilirani monogliceridi, frakcionirano kokosovo olje).
Barvila/pomotnitvena sredstva klasificiramo v več skupin:
organska barvila in njihovi laki, anorganska barvila, naravna barvila.
Vehikli so materiali, ki izvajajo potrebno funkcijo s tem, da zagotovijo sredstvo za transport obložnih materialov na površino tablete ali delca. Glavni razredi vehiklov, ki jih lahko uporabimo, so voda, alkoholi, ketoni, estri, klorirani ogljikovodiki.
Različne materiale iz vsake skupine lahko tudi kombiniramo v definiranih razmerjih. Filmske obložne suspenzije lahko tudi uporabimo kot gotove pripravke, ki so dostopni na tržišču.
Filmsko obložno disperzijo lahko pripravimo z uporabo različnih topil, kot npr. vode, alkoholov, ketonov, estrov in kloriranih ogljikovodikov, prednostno vode.
Sestavek obložne suspenzije (preračuno na suh material), ki obsega:
1-99 mas. %, prednostno 1-95 mas. % polimera,
1-50 mas. %, prednostno 1—40 mas. % mehčala,
0,1-20 mas. %, prednostno 0,1-10 mas. % barvila/pomotnitvenega sredstva, je posebno prednosten.
Sestavino, opisano kot komponento obložnega sloja, npr. kot so barvila, lahko vdelamo tudi v jedro tablete ali porazdelimo med jedro tablete in filmski obložni sloj.
Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma je prednostno v obliki tablet, pilul, praškov, sesalnih tablet, vrečk, mehkih in trdih želatinskih kapsul, supozitorijev itd. Dozirna oblika je prednostno primerna za oralno aplikacijo.
Stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma prednostno formuliramo v enotski dozirni obliki, pri čemer vsaka doza vsebuje okoli 1 do 100 mg, bolj običajno okoli 1 do okoli 50 mg kandesartan cileksetila, prednostno od okoli 2 do 32 mg. Kadar je v stabilnem trdnem farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma prisotna ena ali več drugih učinkovin, je lahko druga učinkovina prisotna v količini 6,25 do 50 mg, prednostno v količini 12,5 do 25 mg. Izraz enotska dozirna oblika se nanaša na fizikalno diskretne enote, primerne kot enotske doze za človeka in druge sesalce, pri čemer vsaka enota vsebuje predhodno določeno količino kandesartan cileksitila, preračunano, da proizvede želen terapevtski učinek, skupaj s primernim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom. Pri drugem vidiku predloženega izuma se izum nanaša na postopek za pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatorju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Postopek za pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka v smislu predloženega izuma obsega naslednje stopnje:
granulacijski postopek priprave intragranulame faze, ki obsega naslednje stopnje:
o granuliranje zmesi posameznih komponent, to pomeni vsaj ene komponente, izbrane iz skupine ene ali več učinkovin in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov, ob uporabi granulime tekočine, o sušenje dobljene zmesi, o po želji sejanje, da dobimo granulat, priprava ekstragranulame faze, ki obsega dodatek vsaj ene komponente, izbrane iz skupine ene ali več učinkovin in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov, granulatu, da dobimo zmes za stiskanje, stiskanje zmesi za stiskanje, po želji nanašanje obloge.
Granulacijski postopek izvedemo v granulatoiju z visokim strigom. Izraz granulator z visokim strigom, kot se tukaj uporablja, definira različne načine za izvedbo granulacije, znane iz stanja tehnike, kot npr. v Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology (D. M. Parikh (ed.), 1997):
mešalnik z nizkim strigom, mešalnik z visokim strigom, ekstruzij a/sferonizacij a, kontinuiren mešalni granulator (mehanski).
Kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike najprej pripravimo po primernem sintetičnem postopku in nato očistimo, kot npr. s kristalizacijo ali na drug način. Nato določimo velikost učinkovine in če ugotovimo, da so delci s povprečnim premerom več kot 50 pm, potem te delce učinkovine zmanjšamo na katerikoli znani farmacevtsko sprejemljiv način, kot npr. zmeljemo ali stremo do manjše povprečne velikosti delcev, manj kot 50 pm, prednostno manj kot 40 pm in bolj prednostno manj kot 20 pm.
Tabela 1: Vdelava kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik v stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma
| Izvedba | Intragranulama faza | Ekstragranulama faza |
| kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | |
| A | - | + |
| B | + | - |
| C | + | + |
+ prisoten v intragranulami in/ali ekstragranulami fazi
- ni prisoten v intragranulami in/ali ekstragranulami fazi
Tabela 2: Vdelava kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in druge učinkovine v stabilen trden farmacevtski sestavek v smislu predloženega izuma
| Izvedba | Intragranulama faza | Ekstragranulama faza | ||
| kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | druga učinkovina | kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | druga učinkovina | |
| a' | - | + | + | - |
| a | - | - | + | + |
| b’ | + | + | - | - |
| b | + | - | - | + |
| c’ | + | + | + | - |
| c | + | - | + | + |
| d' | + | + | - | + |
| d | - | + | + | + |
| d' | + | + | + | + |
+ prisoten v intragranulami in/ali ekstragranulami fazi
- ni prisoten v intragranulami in/ali ekstragranulami fazi
V tabeli 1 je prisotna vsaj ena komponenta, izbrana iz skupine kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov tako v intragranulami kot tudi v ekstragranulami fazi. Pri izvedbi A granulat pripravimo, ne da bi vanj vključili kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Pri izvedbi B pripravimo granulat, ki vključuje kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Pri izvedbi C kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike porazdelimo med intragranulamo in ekstragranulamo fazo. Nadalje lahko farmacevtsko sprejemljive ekscipiente in komponente filmske obloge porazdelimo med intragranulamo in ekstragranulamo fazo in po želji na obložni sloj, bodisi posamično ali v zmesi vsaj dveh komponent. Nadalje lahko vsaj dve komponenti homogeniziramo skupaj pred uporabo v tehnološkem postopku za zagotovitev homogenosti v farmacevtski formulaciji, npr. homogenizacija barvila (barvilj/pomotnitvenega sredstva (pomotnitvenih sredstev) z vsaj enim razredčilom itd.
V tabeli 2 je prisotna vsaj ena komponenta, izbrana iz skupine kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in druge učinkovine ter enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov tako v intragranulami kot tudi ekstragranulami fazi. Pri izvedbah (a'), (a) in (d) granulat pripravimo, ne da bi vanj vključili kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Pri izvedbah (a), (b) in (c) granulat pripravimo, ne da bi vanj vključili drugo učinkovino. Pri izvedbah (b'), (b) in (d') pripravimo granulat, ki vključuje kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike. Pri izvedbah (a1), (b') in (c') pripravimo granulat, ki vključuje drugo učinkovino. Pri izvedbah (c') in (c) porazdelimo kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike med intragranulamo in ekstragranulamo fazo. Pri izvedbah (d') in (d) drugo učinkovino porazdelimo med intragranulamo in ekstragranulamo fazo. Pri izvedbi (d') porazdelimo tako kandesartan cileksetil ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli kot tudi drugo učinkovino med intragranulamo in ekstragranulamo fazo.
Postopek granuliranja zmesi posamičnih komponent, kot je definirano zgoraj, lahko izvedemo v običajni opremi za granuliranje z visokim strigom z naprševanjem vode, alkohola, zmesi vode/alkohola ali vodne, alkoholne ali vodno/alkoholne granulime tekočine na ekscipient ali zmes ekscipientov z običajnimi farmacevtskimi tehnikami za granuliranje. Postopek granuliranja lahko tudi izvedemo z direktnim dodatkom vode, alkohola, zmesi vode/alkohola ali vodne, alkoholne ali vodno/alkoholne granulime tekočine zmesi ekscipientov med operacijo mešanja v mešalni napravi. Prednostno topilo je očiščena voda. Izraz vodna, alkoholna ali vodno/alkoholna granulima tekočina se nanaša na vodno, alkoholno ali vodno/alkoholno disperzijo, ki vsebuje očiščeno vodo ali demineralizirano vodo ali nižje alkohole, kot npr. metanol, etanol in izopropanol in po želji vsaj en farmacevtsko sprejemljiv ekscipient, ki je dispergiran, suspendiran ali raztopljen v topilu. V smislu predloženega izuma kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Sušenje zmesi, dobljene, kot je opisano zgoraj, lahko izvedemo na kateregakoli od naslednjih načinov: pladnji, fluidna blazina, vakuumsko/plinsko izganjanje ob pomoči mikrovalov (procesiranje v enem loncu) ali na katerikoli drug od farmacevtsko sprejemljivih načinov.
Postopek sejanja lahko izvedemo po običajnih znanih metodah.
Pripravo ekstragranulame faze, ki obsega dodatek vsaj ene komponente, izbrane iz skupine ene ali več učinkovin in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov, granulatu, da dobimo zmes za stiskanje, lahko izvedemo v običajni napravi, uporabljeni za mešanje praškov, kot so npr. negibni (pasivni) mešalniki, difuzijski, dvokonični difuzijski, enokonični, dvokonični, turbulami, kubični, planetni,
Υ-, V-oblikovani mešalniki, mešalniki z nizkim strigom ali visokim strigom, ali na katerikoli drugi farmacevtsko sprejemljiv način.
Postopek stiskanja zmesi za stiskanje lahko izvedemo po običajnih znanih metodah, izvedenih na običajni opremi, kot npr. na avtomatskem rotacijskem stroju za stiskanje.
Postopek nanosa obloge lahko izvedemo z običajnimi znanimi metodami, izvedenimi na običajni opremi, kot npr. na avtomatskem stroju za oblaganje.
Pri drugem vidiku predloženega izuma gre za postopek za zdravljenje hipertenzije, srčnih bolezni, cerebralne apopleksije ali ledvičnih bolezni pri pacientu, ki tako zdravljenje potrebuje, z dajanjem stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Za bolj popolno razumevanje predloženega izuma se sklicujemo na naslednje ilustrativne primere, čeprav je treba jasno razumeti, da predloženi izum nikakor ni nanje omejen.
Referenčni primer 1
Formulacijo smo pripravili po primeru 1 EP 546358 A s sledečo sestavo:
| Vzorec | Kontrola | |
| A | B | |
| kandesartan cileksetil | 1,0 mg | 1,0 mg |
| laktoza | 93,0 mg | 99,0 mg |
| koruzni škrob | 20,0 mg | 20,0 mg |
| makrogol 6000 | 6,0 mg | / |
| hidroksipropilceluloza (voda) | 4,0 mg (0,135 mL) | 4,0 mg (0,135 mL) |
| kalcijeva karboksimetil- celuloza | 5,6 mg | 5,6 mg |
| magnezijev stearat | 0,40 mg | 0,4 mg |
Pripravek referenčnega primera 1 - vzorec A
Kandesartan cileksetil, laktozo, koruzni škrob in makrogol 6000 homogeniziramo v komori sušilnika s fluidno blazino in napršimo z vodno raztopino hidroksipropilceluloze. Maso granuliramo in sušimo, da dobimo granulat. Izguba pri sušenju (merjenje izvedeno na aparatu Mettler Toledo HR73 halogenski analizator vlage pri 85 °C v času 20 minut) granulata je 1,90 %. Granulatu dodamo kalcijevo karboksimetilcelulozo in magnezijev stearat, da dobimo zmes za stiskanje. Zmes stisnemo v tablete s teoretično maso 130 mg. Trdota tablet je 67-75 N in razpadni čas (očiščena voda 37 °C) 7 minut.
Pripravek referenčnega primera 1 - kontrola B
Kandesartan cileksetil, laktozo in koruzni škrob homogeniziramo v komori sušilnika s fluidno blazino in napršimo z vodno raztopino hidroksipropilceluloze. Maso granuliramo in posušimo, da dobimo granulat. Izguba pri sušenju (merjenje izvedeno na aparatu Mettler Toledo HR73 halogenski analizator vlage pri 85 °C v času 20 minut) granulata je 1,16 %. Granulatu dodamo kalcijevo karboksimetilcelulozo in magnezijev stearat, da dobimo zmes za stiskanje. Zmes stisnemo v tablete s teoretično maso 130 mg. Trdota tablet je 78-92 N in razpadni čas (očiščena voda, 37 °C) 7 minut.
Tabela 3: Rezultati testiranja stabilnosti - količina nečistote desetil kandesartana (ali oksokandesartana) in vsebnost kandesartan cileksetila pri začetnem času
| čas testiranja | vzorec | kontrola |
| A | B | |
| začetni čas | 0,29 % | 0,34 % |
| po skladiščenju pri 40 °C/75 % 14 dni | 0,32 % | 0,35 % |
| po skladiščenju pri 40 °C 14 dni | 0,36 % | 0,52 % |
| po skladiščenju pri 50 °C 14 dni | 0,40 % | 0,64 % |
| po skladiščenju pri 40 °C/75 % 1 mesec | 0,35 % | 0,42 % |
| po skladiščenju pri 40 °C 1 mesec | 0,41 % | 0,59 % |
| po skladiščenju pri 50 °C 1 mesec | 0,52 % | 0,83 % |
| vsebnost kandesartan cileksetila pri začetnem času | 116,1 % | 98,1 % |
Testiranje stabilnosti izvedemo pri različnih pogojih skladiščenja (40 °C/75 % relativne vlage, 40 °C, 50 °C) pri definiranem času testiranja (začetni, po 14 dneh in po 1 mesecu). Iz gornje tabele 3 je razvidno, da granulacija vzorca A (formulacija, ki obsega makrogol 6000) v fluidni blazini kaže prednost glede na kontrolni vzorec glede na nivo nečistot, medtem ko je istočasno vsebnost kandesartan cileksetila v vzorcu A visoka.
Primer 1
Kandesartan cileksetil, laktozo monohidrat, koruzni škrob in ferioksidno rdeče (razen v primeru 3 A) homogeniziramo v komori granulatorja s fluidno blazino in napršimo z vodno raztopino makrogola 8000 (ali makrogola 6000) in hidroksipropilcelulozo. Maso granuliramo in posušimo, da dobimo granulat. Granulatu dodamo kalcijevo karboksimetilcelulozo in magnezijev stearat, da dobimo zmes za stiskanje.
| vzorec | vzorec | vzorec | vzorec | vzorec | vzorec | vzorec | |
| A (mg) | B (mg) | C (mg) | D (mg) | E (mg) | F (mg) | G (mg) | |
| kandesartan cileksetil | 4,0 | 32,0 | 32,0 | 32,0 | 32,0 | 32,0 | 32,0 |
| laktoza monohidrat | 94,0 | 336,5 | 336,5 | 336,5 | 328,4 | 336,5 | 336,5 |
| koruzni škrob | 16,0 | 56,0 | 56,0 | 56,0 | 56,0 | 56,0 | 56,0 |
| ferioksidno rdeče | / | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 2,0 | 4,0 | 4,0 |
| makrogol 8000 | 6,00 | 12,0 | 12,0 | 12,0 | |||
| makrogol 6000 | 24,0 | 12,0 | 12,0 | ||||
| hidroksi- propil- celuloza | 4,0 | 16,0 | 16,0 | 16,0 | 16,0 | 16,0 | 16,0 |
| kalcijeva karboksi- metilceluloza | 5,6 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| magnezijev stearat | 0,4 | 3,5 | 3,5 | 3,5 | 16,00 | 16,0 | 16,0 |
| velikost | labor. | labor. | labor. | labor. | pilotno | industr. | industr. |
| šarže | merilo | merilo | merilo | merilo | merilo | merilo | merilo |
| vsebnost kandesartan cileksetila pri začetnem času | 103,9 % | 94,7 % | 97,8 % | 95,7 % | 103,0% | 93,3 % | 97,3 % |
Tabela 4: Porazdelitev velikosti delcev kandesartan cileksetila, uporabljenega v vzorcih, kot je opisano zgoraj (merjenje izvedemo z lasersko difrakcijsko metodo)
| porazdelitev velikosti delcev kandesartan cileksetila | |||
| šarža 1, uporabljena v vzorcih A,B,C,F, G | šarža 2, uporabljena v vzorcu D | šarža 3, uporabljena v vzorcu E | |
| povprečna velikost delcev | 4 pm | 36 pm | 41 pm |
| 10 % delcev manjših kot | 1,1 pm | 5,0 pm | 2,1 pm |
| 90 % delcev manjših kot | 6,8 pm | 81 pm | 40,1 pm |
Glavna razlika med vzorcem B in vzorcem C je, da smo v vzorcu B ferioksid mleli skupaj s koruznim škrobom, medtem ko smo v slednjem mleli ferioksid z laktozo monohidratom. Ferioksid smo tudi mleli s koruznim škrobom v vzorcu E, medtem ko smo v vzorcu F in G ferioksid mleli z laktozo monohidratom.
V vzorcu G smo kandesartan cileksetil dodali drugim ekscipientom pri nižji hitrosti pretoka zraka (200 m /h) in je bil izpostavljen največji hitrosti pretoka zraka 350 m /h.
V vzorcu F z isto sestavo formulacije kot v vzorcu G smo kandesartan cileksetil izpostavili naj večji hitrosti pretoka zraka 750 m /h.
Kot je razvidno iz rezultatov iz gornje tabele v proporcionalnem povečanju farmacevtskih sestavkov, opisanih zgoraj, nastopi problem vsebnosti kandesartan cileksetila. Gornji rezultati testiranja vsebnosti kandesartan cileksetila pri začetnem času, kjer granulat pripravimo z granulacijo v fluidni blazini, kažejo veliko variiranje od šarže do šarže. Ta negativen učinek je zlasti izražen v primeru kandesartan cileksetila z majhno povprečno velikostjo delcev.
Primer 2
Kandesartan cileksetil, laktozo monohidrat, ferioksidno rdeče in kalcijevo karboksimetilcelulozo mešamo v granulatoqu z visokim strigom. Makrogol 8000 in hidroksipropilcelulozo raztopimo v očiščeni vodi, da dobimo granulimo tekočino. Homogenizirano zmes granuliramo z granulimo tekočino. Maso granuliramo in sušimo, da dobimo granulat. Meqenje izgube pri sušenju (IPS) izvedemo na aparatu Mettler Toledo HR73 halogenski analizator vlage pri 85 °C v času 20 minut. Granulatu dodamo koruzni škrob in magnezijev stearat, da dobimo zmes za stiskanje. Zmes stisnemo v tablete s teoretično maso 480 mg. Merimo trdoto tablet in razpadni čas (očiščena voda, 37 °C) za vse formulacije.
| vzorec A | vzorec B | |
| kandesartan cileksetil | 32,0 mg | 32,0 mg |
| laktoza monohidrat | 336,5 mg | 324,5 mg |
| kalcijeva karboksimetil- celuloza | 20,0 mg | 20,0 mg |
| ferioksidno rdeče | 4,0 mg | 4,0 mg |
| makrogol 8000 | 12,0 mg | 24,0 mg |
| hidroksipropilceluloza | 16,0 mg | 16,0 mg |
| koruzni škrob | 56,0 mg | 56,0 mg |
| magnezijev stearat | 3,50 mg | 3,50 mg |
| velikost šarže | labor. merilo | industrijsko merilo |
| IPS granulata | 1,61 % | 1,43 % |
| IPS zmesi za stiskanje | 2,30 % | 2,35 % |
| trdota | 83-113 N | 92-108 N |
| razpadni čas | 13,5-14 minut | 12 minut |
| vsebnost kandesartan cileksetila pri začetnem času | 100,7% | 100,5 % |
Celotna vsebnost nečistot v obeh vzorcih A in B je bila <0,5 %, določeno s HPLC.
Iz gornje tabele je razvidno, da priprava farmacevtskih sestavkov, kjer granulacijo izvedemo v granulatoiju z visokim strigom, daje v različnih merilih podobne rezultate v laboratorijskem in industrijskem merilu, t.j. znotraj specifikacije za vsebnost kandesartan cileksetila (specifikacija: 95-105 %) (rezultat 100,7 % in 100,5 % za vzorca A in B) in znotraj specifikacije za nečistote (specifikacija: <0,5 %). Sušenje v sušilniku s fluidno blazino ni odvisno od velikosti delcev kandesartan cileksetila, tako da mokra zmes ne more izteči skozi filtrske vreče granulatoija s fluidno blazino, celo če uporabimo majhno velikost delcev kandesartan cileksetila.
Lahko zaključimo, da so problemi vsebnosti kandesartan cileksetila v farmacevtskem sestavku v veliki meri odvisni od uporabe granulacije v fluidni blazini in poleg tega od uporabljenega merila. Negativen učinek je zlasti izražen v primeru kandesartan cileksetila z majhno povprečno velikostjo delcev. Nadalje lahko na granulacijo farmacevtskih sestavkov v fluidni blazini, kot je opisano v primeru 1, vpliva velikost por filtrskih vreč v granulatoiju in procesni parametri, kot npr. hitrost pretoka zraka ipd. Te učinke obvladamo z uporabo postopka stabilizacije kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik s tem, da zagotovimo stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatorju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Primer 3
Hidroksipropilcelulozo in trietil citrat raztopimo v vodi ter kandesartan cileksetil, laktozo monohidrat in škrob granuliramo v granulatorju z visokim strigom. Po izvedbi granulacij ske stopnje dodamo granulam kalcijevo karboksimetilcelulozo in magnezijev stearat. Dobljeni sestavek nato v kalupih stisnemo v tablete.
| sestavina | količina (mg) |
| kandesartan cileksetil | 4,0 |
| laktoza monohidrat | 90,0 |
| škrob | 20,0 |
| trietil citrat | 6,0 |
| hidroksipropil celuloza | 4,0 |
| kalcijeva karboksimetil celuloza | 5,6 |
| magnezijev stearat | 0,4 |
Claims (26)
1. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik s tem, da zagotovimo stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule učinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
2. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 1, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno od farmacevtsko sprejemljivih sestavin, izbranih iz skupine, v kateri so eno ali več stabilizimih sredstev, eno ali več razredčil, eno ali več veziv, eno ali več razpadnih sredstev, eno ali več površinsko aktivnih sredstev, eno ali več maziv.
3. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več stabilizimih sredstev izberemo iz skupine, v kateri je polietilenglikol s povprečno molekulsko maso med 900 in 35000.
4. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več stabilizimih sredstev izberemo izmed citratnih estrov.
5. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več razredčil izberemo iz skupine, v kateri so mikrokristalna celuloza in laktoza.
6. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več veziv izberemo iz skupine, v kateri sta polivinilpirolidon in hidroksipropil celuloza.
7. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več razpadnih sredstev izberemo iz skupine, v kateri so premrežena CMC-Na, škrob in nizko substituirana hidroksipropil celuloza.
8. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več površinsko aktivnih sredstev izberemo iz skupine, v kateri so anionsko ali kationsko površinsko aktivno sredstvo, amfolitična površinsko aktivna sredstva in neionska površinsko aktivna sredstva.
9. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer eno ali več maziv izberemo iz skupine, v kateri so stearinska kislina, magnezijev stearat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje in smukec.
10. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan cileksetil, laktozo, koruzni škrob, polietilenglikol, hidroksipropilmetil celulozo, kalcijevo karboksimetil celulozo in magnezijev stearat.
11. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan cileksetil, laktozo, koruzni škrob, citratni ester, hidroksipropilmetil celulozo, kalcijevo karboksimetil celulozo in magnezijev stearat.
12. Postopek za stabilizacijo kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik po zahtevku 2, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan cileksetil, laktozo, mikrokristalno celulozo, citratni ester in magnezijev stearat.
13. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike, kjer granule nedispergiranega kandesartana ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih oblik in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v granulatoiju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike niso dispergirane v topilu.
14. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 13, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike in vsaj eno od farmacevtsko sprejemljivih sestavin, izbranih iz skupine, v kateri so eno ali več stabilizimih sredstev, eno ali več razredčil, eno ali več veziv, eno ali več razpadnih sredstev, eno ali več površinsko aktivnih sredstev, eno ali več maziv.
15. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več stabilizimih sredstev izberemo iz skupine, v kateri je polietilenglikol s povprečno molekulsko maso med 900 in 35000.
16. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več stabilizimih sredstev izberemo izmed citratnih estrov.
17. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več razredčil izberemo iz skupine, v kateri sta mikrokristalna celuloza in laktoza.
18. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več veziv izberemo iz skupine, v kateri sta povinilpirolidon in hidroksipropil celuloza.
19. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več razpadnih sredstev izberemo iz skupine, v kateri so premrežena CMC-Na, škrob in nizko substituirana hidroksipropil celuloza.
20. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več površinsko aktivnih sredstev izberemo iz skupine, v kateri so anionsko ali kationsko površinsko sredstvo, amfolitična površinsko aktivna sredstva in neionska površinsko aktivna sredstva.
21. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer eno ali več maziv izberemo iz skupine, v kateri so stearinska kislina, magnezijev stearat, hidrogenirano rastlinsko olje, hidrogenirano ricinovo olje in smukec.
22. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan cileksetil, laktozo, koruzni škrob, polietilenglikol, hidroksipropilmetil celulozo, kalcijevo karboksimetil celulozo in magnezijev stearat.
23. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan cileksetil, laktozo, koruzni škrob, citratni ester, hidroksipropilmetil celulozo, kalcijevo karboksimetil celulozo in magnezijev stearat.
24. Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevku 14, kjer stabilen trden farmacevtski sestavek obsega kandesartan cileksetil, laktozo, mikrokristalno celulozo, citratni ester in magnezijev stearat.
25. Postopek za pripravo stabilnega trdnega farmacevtskega sestavka, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike po zahtevkih 13 do 24, ki obsega stopnje:
granulacijski postopek priprave intragranulame faze, ki obsega naslednje stopnje:
o granuliranje zmesi posameznih komponent, to pomeni vsaj ene komponente, izbrane iz skupine ene ali več učinkovin in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov, ob uporabi granulime tekočine, o sušenje dobljene zmesi, o po želji sejanje, da dobimo granulat, priprava ekstragranulame faze, ki obsega dodatek vsaj ene komponente, izbrane iz skupine ene ali več učinkovin in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih ekscipientov, granulatu, da dobimo zmes za stiskanje, stiskanje zmesi za stiskanje, po želji nanašanje obloge.
26. Postopek za zdravljenje hipertenzije, srčnih bpležni, cerebralne apopleksije ali ledvičnih bolezni pri pacientu, ki tako zdravljenje potrebuje, z dajanjem stabilnega trdnega farmacevts^gg^ sestavka^J^obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike^^sr gramdbučinkovine in vsaj ene farmacevtsko sprejemljive sestavine pripravimo v-gjbnulatorju z visokim strigom in kjer kandesartan ali njegove farmacevtsko spjajemljive oblike niso dispergirane v topilu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700186A SI22571A (sl) | 2007-07-20 | 2007-07-20 | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200700186A SI22571A (sl) | 2007-07-20 | 2007-07-20 | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI22571A true SI22571A (sl) | 2009-02-28 |
Family
ID=40383453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200700186A SI22571A (sl) | 2007-07-20 | 2007-07-20 | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI22571A (sl) |
-
2007
- 2007-07-20 SI SI200700186A patent/SI22571A/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005324132B2 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
| JP5794650B2 (ja) | 難溶性薬物の溶解性改善製剤 | |
| US20030175348A1 (en) | Novel pharmaceutical formulation with controlled release of active substances | |
| JPH0122245B2 (sl) | ||
| EP3120871B1 (en) | Solid dispersion | |
| BRPI0414000B1 (pt) | composição farmacêutica sólida oral de liberação prolongada contendo tacrolimus na forma de uma dispersão sólida, forma de dosagem, e, uso da composição farmacêutica | |
| EP3086781A1 (en) | Pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitor in combination with metformin | |
| JP6895779B2 (ja) | アジルサルタン含有固形医薬組成物 | |
| BRPI0712865B1 (pt) | Composição farmacêutica estabilizada compreendendo fesoterodina, método para preparação da mesma e uso de uma substância | |
| EP2676660A1 (en) | Compositions preventing hypertension comprising soluplus | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US20100136119A1 (en) | Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof | |
| JP2009519943A (ja) | イラプラゾールの医薬組成物 | |
| EP2178510A2 (en) | Stable solid pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable forms thereof | |
| EP1981485B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising irbesartan hydrochloride | |
| WO2014125352A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising tadalafil | |
| IL161983A (en) | Compositions containing acid-unstable physiologically active compounds and process for producing the same | |
| EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| BR112013003158B1 (pt) | composições farmacêuticas de antagonistas do receptor glutamato metabotrópico 5 (mglu5) | |
| WO2022153330A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib | |
| EP2050440A1 (en) | Stable solid pharmaceutical composition comprising candesartan or pharmaceutically acceptable forms thereof | |
| SI22571A (sl) | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | |
| KR20190091005A (ko) | 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 고체상의 약제학적 조성물 | |
| SI22572A (sl) | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | |
| WO2022119543A1 (en) | A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20080905 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20170406 |