WO2019107859A1 - 두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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solubilized
dutasteride
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nanoporous material
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박영준
최숙
신혜원
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(주)아이엠디팜
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Definitions

  • the present invention relates to a nano-solubilized porous article improved in solubility of a poorly soluble drug, a pharmaceutical composition in the form of tablets containing the same, and a method for producing the same.
  • Dutasteride widely used for the treatment of male alopecia and benign prostatic hyperplasia, is a substance inhibiting the action of 5-alpha reductase, which converts dihydrootestosterone to 17 ⁇ -N- [2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl ] Carbamoyl-4-aza-5? -Androst-1-en-3-one (US Pat. No. 5,565,467).
  • ditastelide generally exhibits a solubility of 44 mg / mL in ethanol, 64 mg / mL in methanol and 3 mg / mL in polyethylene glycol 400, 0.038 ng / mL.
  • Doota Ste fluoride has a characteristic that is very soluble in the oil component it capric acid / mono caprylate-filled in soft capsules consisting of gelatin was dissolved in de-oil component of the glyceride components of ahbodateu (Avodart TM)
  • the product name is sold on the market.
  • the size of the soft capsules is likely to cause discomfort when taking into consideration that most of the patients taking the 6th rectangle are older patients.
  • Korean Patents 10-1590072, 10-1716878, and 10-167938 and Korean Patent Laid-Open No. 10-2017-0059961 have attempted to develop small-sized soft capsules, A formulation with improved convenience is on the market.
  • the soft capsules are often encapsulated during storage due to the sensitivity to heat and moisture in a high temperature or high moisture environment, and the quality of the capsules is deteriorated due to deformation of the capsule.
  • gelatin is crosslinked due to the interaction between the contents and the gelatin film and the disintegration of the capsule shell is delayed to cause problems in stability such as deterioration of elution. Therefore, in order to overcome the problems of Avodart ( TM ), which is a soft capsule formulation, studies have been actively conducted to develop solid preparations containing dutasteride, especially tablets.
  • TM Avodart
  • Korean Patent No. 10-0962447 discloses a solid preparation such as a tablet prepared by adding a solidified self-emulsifying drug delivery system of ditasteride and a diluent and a disintegrant to the solidified self-emulsifying emulsion composition.
  • the self-emulsifying emulsion composition comprises dutasteride, a water-soluble polymer, a surfactant, and an oil, and when dispersed in an aqueous phase, forms an emulsion.
  • 10-0962447 has a disadvantage in that it must contain a large amount of surfactant such as poloxamer and sucrose palmityl ester in order to form a volatilely dispersed emulsion, And gastrointestinal disorders may occur when taken.
  • surfactant such as poloxamer and sucrose palmityl ester
  • gastrointestinal disorders may occur when taken.
  • an excipient of 200 mg or more since it is necessary to use an excipient of 200 mg or more in order to adsorb excess oil and surfactant to solidify it, the tablet size becomes large, which is inconvenient for taking, and there is a possibility that an excessive amount of surfactant and oil component have.
  • Korean Patent No. 10-1055412 discloses a process for preparing a solid preparation of dutasteride, which comprises dissolving dutasteride, a surfactant, an oil and a stabilizer in an organic solvent, adding an adsorbent and an excipient, Coating the preparation with a primary coating solution comprising a mixture of a water-soluble polymer and a water-insoluble polymer; And coating the primary coated formulation with a secondary coating solution comprising a water-insoluble polymer, and a solidified formulation obtained therefrom.
  • a secondary coating solution comprising a water-insoluble polymer, and a solidified formulation obtained therefrom.
  • dutasteride, poloxamer as a surfactant, and propylene glycol monocaprylate as an oil-soluble solubilizer are all dissolved in ethanol, adsorbed on an adsorbent composed of microcrystalline cellulose and silicon dioxide and dried , A diluent, a lubricant, and the like to prepare tablets. Therefore, it is necessary to use a large amount of adsorbent for solidification. Therefore, in order to contain 0.5 mg of dutasteride per unit tablet, the total weight of the unit tablets becomes as large as about 500 mg. A tableting disorder such as sticking may occur during tablet formulation.
  • European Patent Laid-Open Publication No. 2468262 discloses that the adsorbate obtained by dissolving dutasteride in an oil-type solubilizing agent and adsorbing it on an adsorbent is purified by a wet granulation method using a binding liquid such as hydroxypropylcellulose have.
  • the amount of the adsorbent used for forming the adsorbent is increased, and in order to contain 0.5 mg of dutasteride, there is a problem that the weight of the unit tablet is increased to 300 mg or more. In preparing the tablets, And the like.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2016-0087658 discloses a process for producing a water-in-oil emulsion by suspending light anhydrous silicic acid in an oil phase and / or a separate water phase solution containing dutasteride and uniformly emulsifying these solutions, To a solid excipient such as a granulating agent, a diluent or the like, and then granulating the granules by a wet granulation method, followed by compression molding.
  • this method also requires a large amount of excipient to be used for granulation and has a disadvantage that the tablet size is large.
  • European Patent Publication No. 2050436 discloses a method of preparing tablets by using dry granules or wet granules without the use of solubilizing agents on oil.
  • the present inventors have conducted various studies to develop a pharmaceutical composition which improves the convenience of taking the elderly patient and improves the solubility of the insoluble drug, dutasteride.
  • the present inventors prepared a nano-solubilized porous article by enclosing a volatile organic solvent, a specific surfactant and a combination of an oil with the solubilized product of the dutasteride in the pores of the nanoporous material and removing the volatile organic solvent.
  • the present inventors have found that the nano-solubilized porous article thus obtained can minimize the amount of the nanoporous substance to be used when the solubilized substance of the dodecasteride is enclosed in the pores of the nano-porous article, thereby avoiding the tableting trouble such as sticking, And that the dissolution rate of dutasteride can be effectively improved.
  • a process for preparing a polymer comprising: (i) (ii) at least one surfactant selected from the group consisting of D-? -tocopherol polyethylene glycol succinate, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, and caprylocaproyl polyoxyl glyceride; And (iii) one or more oils selected from the group consisting of propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, glyceryl monocaprylate, glyceryl monocaprate, and glyceryl monocaprylate / caprate
  • a nano-solubilized porous article formed by enclosing a mixture in a pore of a nanoporous material containing a plurality of pores having a diameter of 100 nm or less is provided.
  • the surfactant may be present in the range of 5 to 40 parts by weight based on 1 part by weight of the ditrastamide, and the oil may be present in the range of 5 to 60 parts by weight relative to 1 part by weight of the ditrastamide Can exist.
  • the nanoporous material may include a plurality of pores having a diameter of preferably 2 to 100 nm, and may be present in a range of 10 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the dutasteride.
  • the material of the nanoporous material may be magnesium aluminum silicate, silica gel, or silica.
  • a pharmaceutical composition in the form of tablets comprising the nano-solubilized porous body and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the nano-solubilized porous body may be present in the range of 10 to 60% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of the unit tablet may be in the range of 100 to 200 mg.
  • a process for the preparation of (a) (i) a dutasteride; (ii) at least one surfactant selected from the group consisting of D-? -tocopherol polyethylene glycol succinate, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, and caprylocaproyl polyoxyl glyceride; And (iii) one or more oils selected from the group consisting of propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, glyceryl monocaprylate, glyceryl monocaprate, and glyceryl monocaprylate / caprate Dissolving the mixture in a volatile solvent to obtain a solution; (b) adding the solution obtained in step (a) to a nanoporous material comprising a plurality of pores having a diameter of 100 nm or less; And (c) drying the mixture obtained in step (b) to remove
  • the volatile solvent may be ethanol, isopropanol, or a mixture thereof.
  • the addition may be carried out at a rate of 100 ml / min or less, preferably 1 to 30 ml / min, per 100 g of the nanoporous material.
  • the surfactant may be used in an amount of 5 to 40 parts by weight based on 1 part by weight of ditrastamide, and the oil may be used in an amount of 5 to 60 parts by weight with respect to 1 part by weight of ditrastamide .
  • the nanoporous material may include a plurality of pores having a diameter of preferably 2 to 100 nm, and may be used in a range of 10 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the dutasteride.
  • the material of the nanoporous material may be magnesium aluminum silicate, silica gel, or silica.
  • the nano-solubilized porous article according to the present invention is formed by enclosing a volatile organic solvent, a specific surfactant, and a combination of oil in a pore of a nanoporous material and removing the volatile organic solvent.
  • the nano-solubilized porous article obtained according to the present invention contains a combination of a specific surfactant and an oil, thereby minimizing the amount of the solubilizing agent (surfactant and oil) used.
  • the nano-solubilized porous article obtained according to the present invention can minimize the use amount of the nanoporous material by allowing the solubilized substance of the dutasteride to be enclosed in the pores of the nanoporous material.
  • the tablet when the tablet is formulated into a tablet form, Can be avoided.
  • the nano-solubilized porous body obtained according to the present invention is formulated into a pharmaceutical composition in the form of a tablet, the total weight of the unit tablets containing, for example, 0.5 mg of dutasteride is remarkably increased (for example, 200 mg Or less), thereby increasing compliance of the elderly patient with the medication.
  • the pharmaceutical composition in tablets formulated using the nano-solubilized porous body obtained according to the present invention can effectively improve the dissolution rate of dutasteride, thereby improving the bioavailability.
  • FIG. 1 is a schematic view showing the structure of a nano-solubilized porous article in which dutasteride is filled according to the present invention.
  • Example 2 is a comparative dissolution test result of Abodart TM , which is a commercially available product, and Example 30.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (i) a dutasteride; (ii) at least one surfactant selected from the group consisting of D-? -tocopherol polyethylene glycol succinate, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, and caprylocaproyl polyoxyl glyceride; And (iii) one or more oils selected from the group consisting of propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, glyceryl monocaprylate, glyceryl monocaprate, and glyceryl monocaprylate / caprate Wherein the mixture is enclosed in a pore of a nanoporous material containing a plurality of pores having a diameter of 100 nm or less.
  • the nano-solubilized porous article according to the present invention is formed by embedding a solubilized dodecasteride obtained by using a combination of a specific surfactant and an oil in a pore of a nano-porous article.
  • the solubility in the dutasteride can be achieved in two ways at the same time, enabling the use of small amounts of solubilizing agents (surfactants and oils). That is, the dutasteride is improved in solubility by the solubilizing agent, and at the same time, it exists in the nano-size together with the solubilizing agent inside the nanoporous pore, and the solubility improvement effect can be obtained by increasing the surface area by the nanoparticle size.
  • the dutasteride can be used as a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical composition is formulated in a tablet form containing the nano-solubilized porous article of the present invention, the amount of the nano-solubilized porous article The amount of dutasteride contained in the solution can be controlled.
  • the surfactant and the oil are required to enable effective sealing of the nanoporous body pores by sufficiently solubilizing the dutasteride.
  • solubilizers i.e., surfactants and oils
  • solubility in the dutasteride preferably at least 1 mg / mL, more preferably at least 2 mg / mL, may be used.
  • Solubilisers with low solubility in the dutasteride should be used in relatively large amounts to achieve sufficient solubilization of the dutasteride.
  • the amount of the solubilizing agent required for exhibiting a sufficient solubilization effect is increased, thereby increasing the amount of the porous body for enclosing the solubles,
  • the amount of the nanoporous material may increase and the size of the tablet may increase.
  • Solubilizing agents having a solubility of 1 mg / g or more for ditrastiride examples of the surfactant include D-alpha-tocopherol polyethylene glycol succinate (also referred to as 'Vitamin E TPGS'), polyvinylcaprolactam - polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (PCL-PVAc-PEG) [for example, Soluplus ( TM ) etc.), caprylocaproyl polyoxy-glyceride (e.g., caprylocaproyl polyoxylglycerides [e.g., Labrasol ( TM ), etc.)], or mixtures thereof, and examples of oils are propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, glyceryl monocapryl acrylate, glyceryl mono caprate, glyceryl mono-caprylate / caprate (glyceryl capry
  • the surfactant may be present in the range of 5 to 40 parts by weight based on 1 part by weight of the ditrastamide, and the oil may be present in the range of 5 to 60 parts by weight relative to 1 part by weight of the ditrastamide Can exist.
  • the nanoporous material may be added in an amount of 10 to 100 parts by weight, preferably 15 to 60 parts by weight, more preferably 20 to 35 parts by weight, Preferably in the range of about 30 parts by weight.
  • the ratio of the nanoporous material to the dutasteride is too low, the dutasteride encapsulation efficiency is too low, so that the solubilized drug is adsorbed on the surface of the nanoporous material, causing sticking trouble such as sticking in the form of tablets There is a concern.
  • the nanoporous material is more than 100 parts by weight based on 1 part by weight of the dutasteride, the size of the tablet may become too large at the time of preparation into a tablet form.
  • the nanoporous material may include a plurality of pores having a diameter of 100 nm or less, preferably 2 to 100 nm. That is, regardless of the size of the nanoporous material, a material having a pore diameter (inner nanopore) of 100 nm or less is suitably used in the present invention. When the pore diameter exceeds 100 nm, Resulting in the same problem as that of the adsorbate.
  • the material of the nanoporous material may be, but is not limited to, magnesium aluminum silicate, silica gel, or silica. If the nano-porous magnesium aluminum silicate material, e.g., New syringe TM US2 (TM Neusilin US2, Fuji Chemical) can be preferably used. Nucillin TM US2 has an average particle size of 120 um to 240 um and includes a plurality of pores having a diameter of 12 nm to 19 nm.
  • TM Patek SLC500 Parteck TM SLC500, Merck
  • TM 244FP Syloid 244FP TM, Grace
  • PATTECH TM SLC500 has an average particle size of about 20 um and includes a plurality of pores having a diameter of about 6 nm.
  • Siloid TM 244FP has an average particle size of about 260 um and includes a plurality of pores having a diameter of about 18 nm.
  • aero pearl TM 300 TM Aeroperl 300, EVO Nic
  • aero pearl TM 300 TM Aeroperl 300, EVO Nic
  • Aeropar TM 300 has an average particle size of about 44 um and includes a plurality of pores having a diameter of about 37 nm. Aerosil 200, Aerosil 300, Aerosil R972 and the like, which are substances having no nanopore in the same silica material, can not be used in the present invention.
  • the present invention also provides a kit comprising (a) (i) a dutasteride; (ii) at least one surfactant selected from the group consisting of D-? -tocopherol polyethylene glycol succinate, polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, and caprylocaproyl polyoxyl glyceride; And (iii) one or more oils selected from the group consisting of propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, glyceryl monocaprylate, glyceryl monocaprate, and glyceryl monocaprylate / caprate Dissolving the mixture in a volatile solvent to obtain a solution; (b) adding the solution obtained in step (a) to a nanoporous material comprising a plurality of pores having a diameter of 100 nm or less; And (c) drying the mixture obtained in step (b) to remove the solvent.
  • the present invention also
  • the dutasteride, the surfactant, the oil, and the nanoporous material are as described above.
  • the volatile solvent may be ethanol, isopropanol, or a mixture thereof.
  • the amount of the volatile solvent to be used may be adjusted so that the solution obtained in step (a) is not more than about 100 cps.
  • the addition of step (b) can be carried out by a small amount by drop. That is, the addition may be carried out at a rate of 100 ml / min or less, preferably 1 to 30 ml / min, per 100 g of the nanoporous material. If necessary, the addition can be carried out using a syringe pump or a metering pump.
  • the drying in step (c) may be carried out by a conventional method such as vacuum drying, hot air drying and the like.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition in the form of tablets comprising said nano-solubilized porous body and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the nano-solubilized porous body may be present in the range of 10 to 60% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, and the weight of the unit tablet may be in the range of 100 to 200 mg. Therefore, the pharmaceutical composition in tablet form obtained according to the present invention can effectively improve the compliance of patients, especially elderly patients, with medicines.
  • the pharmaceutically acceptable additives include diluents (or excipients), disintegrants, binders, antioxidants, lubricants and the like.
  • diluents include microcrystalline cellulose, powdered cellulose, starch, lactose and lactose, mannitol, isomalt, dextrose, glucose, sugar, sorbitol, formalin, casein, low substituted hydroxypropylcellulose (L- , Chitin, chitosan, polymerized agar, acrylamide, cross-linked carboxymethyl guar and modified tapioca starch, alginic acid or alginate, polacrilin potassium, starch, carboxymethyl starch, gellan gum and the like.
  • disintegrants examples include crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium and the like.
  • binders include polyvinylpyrrolidone (povidone), copovidone, gelatin, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and the like.
  • the lubricant examples include calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, talc, zeaxanthin, kaolin, petroleum jelly, sodium stearate, cacao butter, sodium salicylate, magnesium salicylate, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, Soybean oil, aluminum stearate, zinc stearate, sodium lauryl sulfate, magnesium oxide, macrogol, synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, higher fatty acids, higher alcohols, silicone oil, paraffin oil, polyethylene glycol fatty acid ether, starch, sodium chloride, sodium acetate, oleic acid Sodium, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable additives may include antioxidants such as butylated hydroxytoluene, sodium sulfite, ascorbic acid, and the like.
  • the pharmaceutical composition in tablet form according to the present invention can be prepared, for example, by a direct tableting method or a dry granule tableting method using the nano-solubilized porous article and a pharmaceutically acceptable additive.
  • a direct tableting method or a dry granule tableting method using the nano-solubilized porous article and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the above-mentioned nano-solubilized porous article can be mixed with a pharmaceutically acceptable additive such as a diluent, a disintegrant, a binder, an antioxidant, a lubricant, etc., and compressed to a predetermined size.
  • the above-mentioned nano-solubilized porous article is mixed with a pharmaceutically acceptable additive such as a diluent, an antioxidant, a disintegrant, a binder or a lubricant, and the resulting mixture is applied to a dry granulator
  • a pharmaceutically acceptable additive such as a diluent, an antioxidant, a disintegrant, a binder or a lubricant
  • a roller compact may be used to pressurize and granulate, then apple to a certain size, mix with a disintegrant or glidant, and then compress to form tablets.
  • Nano-solubilized porous bodies were prepared by the ingredients and the contents shown in Table 1 below. That is, 30 mL of anhydrous ethanol was placed in a 100 mL beaker, and the solution containing the dutasteride, the surfactant, and the oil was stirred and dissolved to obtain a dutasteride-containing solution.
  • the magnesium aluminosilicate nanoporous material (Neusilin TM US2) was placed in a 500 ml beaker and the dutasteride-containing solution was dropped at a rate of 3 ml / min using a syringe pump while stirring with a mechanical stirrer. The resulting mixture was dried in a hot-air drier at 70 ° C so that the LOD (90 ° C, 15 minutes) was 1.5% or less, thereby preparing a nano-solubilized porous article.
  • Example 2 3 4 5 6 7 8 Dutta Stride 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g Soluplus ( TM ) 5g 20g Labrasol ( TM ) 5g Vitamin E TPGS 20g 1g 20g 40g Glyceryl monocaprylate / caprate 10g 20g Propylene glycol monocaprylate 10g 20g 5g 60g 50g Magnesium aluminum silicate (Neusilin TM US2) 30g 30g 30g 30g 30g 30g 60g 60g
  • a nano-solubilized porous article was prepared by the ingredients and contents shown in Table 2 below. That is, 25 mL of anhydrous ethanol was placed in a 100 mL beaker, and the dutasteride, the surfactant, and the oil were added and dissolved by stirring to obtain a dutasteride-containing solution. While stirring the silica gel, nano-porous body (Parteck SLC500 TM) with the mechanical stirrer containing a 500ml beaker, the Doota Ste fluoride using a syringe pump-containing solution was added dropwise at a rate of 2 ml / min. The resulting mixture was dried in a reduced pressure dryer at 50 DEG C so that the LOD (90 DEG C, 15 minutes) was 1.5% or less, thereby preparing a nano-solubilized porous article.
  • Table 2 A nano-solubilized porous article was prepared by the ingredients and contents shown in Table 2 below. That is, 25 mL of anhydrous
  • Example 9 10 11 12 13 14 15 Dutta Stride 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g Soluplus ( TM ) 10g 20g Labrasol ( TM ) 10g Vitamin E TPGS 10g 20g 20g Glyceryl monocaprylate / caprate 10g 10g 20g 20g Propylene glycol monocaprylate 10g 20g Parteck TM SLC500 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g
  • the nano-solubilized porous article was prepared from the ingredients and the contents shown in Table 3 below. That is, 25 mL of anhydrous ethanol was placed in a 100 mL beaker, and the dutasteride, the surfactant, and the oil were added and dissolved by stirring to obtain a dutasteride-containing solution.
  • the silica gel nano porous body (Syloid TM 244FP) was placed in a 500 ml beaker, and the above dutasteride-containing solution was dropped at a rate of 5 ml / min using a syringe pump while stirring with a mechanical stirrer. The resulting mixture was dried in a hot-air drier at 70 ° C so that the LOD (90 ° C, 15 minutes) was 1.5% or less, thereby preparing a nano-solubilized porous article.
  • Example 16 17 18 19 20 21 22
  • Nano-solubilized porous bodies were prepared from the ingredients and the contents shown in Table 4 below. That is, 25 mL of anhydrous ethanol was placed in a 100 mL beaker, and the dutasteride, the surfactant, and the oil were added and dissolved by stirring to obtain a dutasteride-containing solution.
  • the silica nanoporous material (Aeroperl TM 300) was placed in a 500 ml beaker, and the dutasteride-containing solution was dropped at a rate of 5 ml / min using a syringe pump while stirring with a mechanical stirrer. The resulting mixture was dried in a reduced pressure dryer at 50 DEG C so that the LOD (90 DEG C, 15 minutes) was 1.5% or less, thereby preparing a nano-solubilized porous article.
  • Example 23 24 25 26 27 28 29 Dutta Stride 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g Soluplus ( TM ) 10g 20g Labrasol ( TM ) 10g Vitamin E TPGS 10g 20g 30g Glyceryl monocaprylate / caprate 10g 10g 20g 20g 30g Propylene glycol monocaprylate 10g 20g Aeroperl TM 300 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g
  • 102 g of the nano-solubilized porous article prepared in Example 1 was placed in a polyethylene bag, and then 20 g of croscarmellose sodium, 102 g of low substituted hydroxypropylcellulose (LHPC LH11), 80 g of microcrystalline cellulose, and sprayed mannitol (Pearlitol SD) And the mixture was mixed at a speed of about 60 rpm for 5 minutes. 6 g of sodium stearyl fumarate in an amount of 40 mesh was added thereto and mixed at a speed of about 60 rpm for 3 minutes. Tablet (total 4000 tablets) was prepared by tableting the mixture so that the total weight per one tablet was 107.5 mg and the hardness was 4 to 8 kp.
  • a nano-solubilized porous article was prepared by the ingredients and contents shown in Table 5 below. That is, the nano-solubilized porous article was placed in a polyethylene bag, and then croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose (LHPC LH11), microcrystalline cellulose, and sprayed mannitol (Pearlitol SD) For 5 minutes. To this was added 40 ml of apple stearyl fumarate in 40 mesh and mixed at a speed of about 60 rpm for 3 minutes. The tablets were prepared by kneading the mixture so as to have a hardness of 4 to 8 kp, corresponding to the total weight per tablet shown in Table 5.
  • Example 31 Example 32
  • Example 33 Example 34
  • Example 4 142g
  • Example 13 142g
  • Example 19 142g
  • Example 23 102g Cross Carmelo Ossusium 20g 20g 20g 10g Low substituted hydroxypropylcellulose (LHPC LH11) 102g 62g 102g Microcrystalline cellulose 80g 80g 80g 60g Spray mannitol 20g 20g 20g Sodium stearyl fumarate 6g 6g 6g 6g Manufacturing unit 2,000 tablets 2,000 tablets 2,000 tablets 2,000 tablets 2,000 tablets Gross weight per unit 185 mg 155 mg 134 mg 150 mg
  • Example 30 The tablets prepared in Example 30 and comparative dissolution tests on Abodart ( TM ), a marketed formulation, were performed.
  • the dissolution test conditions were as follows: paddle rotation speed 5 rpm, temperature 37.0 ⁇ 0.5 ° C, eluant 900 ml of pH 1.2 solution containing 0.15% SLS (sodium lauryl sulfate). 5 ml of each sample was taken at 5, 10, 15, 30, and 45 minutes while performing the dissolution test under the dissolution test conditions, and the amount of dutasteride was analyzed by HPLC under the following conditions.

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Abstract

본 발명은 두타스테라이드; 특정 계면활성제; 및 특정 오일의 혼합물이 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체의 포어에 봉입되어 형성된 나노 가용화 다공체를 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 나노 가용화 다공체를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 상기 나노 가용화 다공체의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 나노 가용화 다공체는 난용성 약물인 두타스테라이드의 용해성을 현저히 향상시킬 수 있고, 나노다공체의 사용량을 최소화할 수 있어 복약 순응도가 우수한 약학 조성물로 제제화될 수 있으며, 정제 형태로의 제제화시에 스티킹 등의 타정 장애를 회피할 수 있으며, 두타스테라이드의 용출률을 효과적으로 개선할 수 있다.

Description

두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 난용성 약물인 두타스테라이드의 용해성을 개선한 나노 가용화 다공체, 이를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
남성형 탈모증 및 양성 전립선비대증 치료에 널리 사용되는 두타스테라이드는 디하이드로테스토스테론으로 변환시키는 5-알파 환원효소의 작용을 억제하는 물질로서 17β-N-[2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일-4-아자-5α-안드로스트-1-엔-3-온의 화학명을 가지고 있다(미국 특허 제5565467호). FDA clinical pharmacology biopharmaceutics review에 언급된 바와 같이, 일반적으로 두타스테라이드는 에탄올에 44 ㎎/mL, 메탄올에 64 ㎎/mL, 폴리에틸렌글리콜 400에 3 ㎎/mL의 용해도를 보이며, 물에서의 용해도가 약 0.038 ng/mL인 수난용성 약물이다. 반면, 두타스테라이드는 오일성분에 잘 용해되는 특성을 가지고 있어 카프르산/카프릴산의 모노-디글리세라이드 성분의 오일성분에 용해 후 젤라틴으로 구성된 연질캡슐에 충전하여 아보다트(AvodartTM)라는 제품명으로 시중에 판매되고 있다. 연질캡슐의 크기는 6호 장방형으로 복용환자의 대부분이 고령환자임을 감안할 때 복용에 불편함을 초래하기 쉽다.
복용의 편리함을 주기 위해 대한민국 특허 제10-1590072호, 제10-1716878호, 및 제10-167938호, 대한민국 특허공개 제10-2017-0059961호는 적은 크기의 연질 캡슐을 개발하는 시도가 이루어져 시중에 편리성을 개선한 제형이 시판되고 있다. 그러나, 연질 캡슐은 주성분인 젤라틴이 온도가 높거나 수분이 높은 환경에서는 열과 수분에 대한 민감성 때문에 보관 중에 쉽게 피막이 연화되어 성상에 변형으로 품질에 문제를 일으키는 경우가 많고, 캡슐 간의 부착 현상과 피막의 파괴가 일어나 제품에 문제가 발생하는 경우가 많으며, 내용물과 젤라틴 피막과의 상호작용에 의해 젤라틴이 가교현상이 일어나고 캡슐 피막의 붕해가 지연되어 용출 저하 등 안정성에 문제를 야기하는 경향이 있다. 따라서, 이와 같은 연질캡슐 제형인 아보다트 (AvodartTM)가 가지고 있는 문제점을 극복하기 위해 두타스테라이드 함유한 고형 제제, 그 중에서도 정제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되어 왔다.
대한민국 특허 제10-0962447호는 두타스테라이드의 고형화된 자가유화 에멀젼(solidified self-emusifying drug delivery system) 및 상기 고형화된 자가유화 에멀젼 조성물에 희석제와 붕해제를 가하여 제조된 정제 등의 고형제제를 개시하고 있다. 상기 자가유화 에멀젼 조성물은 두타스테라이드, 수용성 고분자, 계면활성제, 및 오일을 포함하며, 수상에 분산시키면 에멀젼을 형성한다. 그러나, 대한민국 특허 제10-0962447호에 개시된 제제는 자발적으로 분산되는 유제를 형성하게 하기 위하여 폴록사머, 수크로오스 팔미친산에스테르 등의 계면활성제를 다량 함유해야만 하는 단점이 있고, 과량의 계면활성제는 점막에 대한 자극성이 있어 복용 시 위장장애 등이 나타날 수 있다. 또한, 과량의 오일과 계면활성제를 흡착하여 고형화하기 위해 200 mg 이상의 부형제를 사용하여야 하므로, 정제크기가 커져 복용에 불편함을 가져오고 제조 시 과량의 계면활성제 및 오일 성분으로 인한 타정 장애가 발생할 우려가 있다.
또한, 대한민국 특허 제10-1055412호는 두타스테라이드, 계면활성제, 오일, 안정화제를 유기용매에 녹인 후 흡착제 및 부형제를 넣고 혼합하여 두타스테라이드의 고형화된 제제를 제조하는 단계; 상기 제제를 수용성 고분자 및 수불용성 고분자의 혼합물을 포함하는 1차 코팅액으로 코팅하는 단계; 및 상기 1차 코팅된 제제를 수불용성 고분자를 포함하는 2차 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는 두타스테라이드의 고형화된 제제의 제조방법 및 이로부터 얻어진 고형화된 제제를 개시하고 있다. 그러나, 상기 고형화된 제제를 얻기 위해서는 2차에 걸친 코팅 공정을 수행하여야 하므로, 생산현장에서 적용하기 곤란하다. 또한, 상기 제조방법은 두타스테라이드, 계면활성제인 폴록사머, 및 유성의 가용화제인 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트를 모두 에탄올에 용해한 후, 이를 규화 미결정 셀룰로오스와 이산화규소로 구성된 흡착제에 흡착 및 건조시킨 후, 희석제, 활택제 등의 첨가제와 혼합하여 정제를 제조하는 것을 포함한다. 따라서, 고형화를 위해 다량의 흡착제 사용을 필요로 하므로, 단위 정제당 0.5 mg 두타스테라이드를 함유하기 위해서는 단위 정제의 총 중량이 500 mg 정도로 커지는 문제점이 있다. 정제 형태로의 제제화시에 스티킹 등의 타정 장애를 발생시킬 수 있다.
유럽 특허공개 제EP2468262호는 두타스테라이드를 오일 형태의 가용화제에 용해시킨 후 흡착제에 흡착시켜 얻어진 흡착물을 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 결합액을 이용하여 습식과립법으로 정제를 제조하는 것을 개시하고 있다. 그러나, 상기 제제화 방법도 흡착물 형성을 위하여 사용되는 흡착제의 사용량이 많아져 0.5 mg 두타스테라이드를 함유하기 위해서는 단위 정제 중량이 300 mg 이상으로 커지는 문제점이 있고, 정제 형태로의 제제화시에 스티킹 등의 타정 장애를 발생시킬 수 있다.
또한, 대한민국 특허공개 제10-2016-0087658호는 두타스테라이드를 포함하는 유상 및/또는 별도의 수상 용액에 경질무수규산을 현탁시키고 이들 용액을 균질하게 유화시켜 얻어진 유화액(emulsion)을 붕해제, 희석제 등과 같은 고형의 부형제에 가하여 습식과립법으로 과립을 제조 후, 압축성형하는 것을 포함하는 정제의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 방법 역시 과립화를 위해 사용되는 부형제의 양이 많이 필요하고, 정제크기가 크다는 단점을 가지고 있다. 기타, 유럽 특허공개 제2050436호에서는 오일상의 가용화제 사용을 배제하고 건식과립 또는 습식과립을 적용하여 정제를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
본 발명자들은 고령환자의 복용편리성을 개선하고, 난용성 약물인 두타스테라이드의 용해성을 개선한 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 휘발성 유기용매 및 특정 계면활성제 및 오일의 조합을 사용하여 얻어진 두타스테라이드의 가용화물을 나노다공체의 포어에 봉입시킨 후, 상기 휘발성 유기용매를 제거함으로써 나노 가용화 다공체를 제조하였다. 본 발명자들은 이와 같이 얻어진 나노 가용화 다공체는 두타스테라이드의 가용화물이 나노다공체의 포어에 봉입됨으로써, 나노다공체의 사용량을 최소화할 수 있고, 정제 형태로의 제제화시에 스티킹 등의 타정 장애를 회피할 수 있으며, 또한 두타스테라이드의 용출률을 효과적으로 개선할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 두타스테라이드의 가용화물을 나노다공체의 포어에 봉입시켜 형성된 나노 가용화 다공체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 나노 가용화 다공체를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 나노 가용화 다공체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (i) 두타스테라이드; (ii) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제; 및 (iii) 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일의 혼합물이, 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체의 포어에 봉입되어 형성된 나노 가용화 다공체가 제공된다.
본 발명의 나노 가용화 다공체에 있어서, 상기 계면활성제는 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 존재할 수 있으며, 상기 오일은 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 범위로 존재할 수 있다. 또한, 상기 나노다공체는 바람직하게는 2 ∼ 100 nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함할 수 있으며, 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 나노다공체의 재질은 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카 겔, 또는 실리카일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 나노 가용화 다공체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 나노 가용화 다공체는, 약학 조성물 총 중량에 대하여, 10 내지 60 중량%의 범위로 존재할 수 있으며, 단위정제의 중량은 100 ∼ 200 mg의 범위일 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (a) (i) 두타스테라이드; (ii) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제; 및 (iii) 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일의 혼합물을 휘발성 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; (b) 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체에 단계(a)에서 얻어진 용액을 첨가하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 혼합물을 건조하여 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 나노 가용화 다공체의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 휘발성 용매는 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 또한, 상기 첨가는 상기 나노다공체 100 g에 대하여 100 ml/min 이하의 속도, 바람직하게는 1 내지 30 ml/min의 속도로 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 계면활성제는 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 사용될 수 있으며, 상기 오일은 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 또한, 상기 나노다공체는 바람직하게는 2 ∼ 100 nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함할 수 있으며, 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 나노다공체의 재질은 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카 겔, 또는 실리카일 수 있다.
본 발명에 따른 나노 가용화 다공체는 휘발성 유기용매 및 특정 계면활성제 및 오일의 조합을 사용하여 얻어진 두타스테라이드의 가용화물을 나노다공체의 포어에 봉입시킨 후, 상기 휘발성 유기용매를 제거함으로써 형성된다. 본 발명에 따라 얻어진 상기 나노 가용화 다공체는 특정 계면활성제 및 오일의 조합을 함유함으로써, 가용화제(계면활성제 및 오일)의 사용량을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 얻어진 상기 나노 가용화 다공체는 두타스테라이드의 가용화물이 나노다공체의 포어에 봉입됨으로써, 나노다공체의 사용량을 최소화할 수 있으며 정제 형태로의 제제화시에 스티킹 등의 타정 장애를 회피할 수 있다. 특히, 본 발명에 따라 얻어진 나노 가용화 다공체를 사용하여 정제 형태의 약학 조성물로 제제화할 경우, 예를 들어 0.5 mg의 두타스테라이드를 함유하는 단위 정제의 총 중량을 현저하게(예를 들어, 200 mg 이하로) 감소시킬 수 있으며, 따라서 고령 환자의 복약순응도를 높일 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 얻어진 나노 가용화 다공체를 사용하여 제제화된 정제 형태의 약학 조성물은 두타스테라이드의 용출률을 효과적으로 개선할 수 있으며, 따라서 생체이용율을 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명에 의한 두타스테라이드가 봉입된 나노 가용화 다공체의 구조를 나타내는 모식도이다.
도 2는 시판제제인 아보다트(AbodartTM)와 실시예 30과의 비교 용출 시험 결과이다.
본 발명은 (i) 두타스테라이드; (ii) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제; 및 (iii) 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일의 혼합물이, 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체의 포어에 봉입되어 형성된 나노 가용화 다공체를 제공한다.
본 발명에 따른 나노 가용화 다공체는 특정 계면활성제 및 오일의 조합을 사용하여 얻어진 두타스테라이드의 가용화물을 나노다공체의 포어에 봉입시킴(embedding)으로써 형성된다. 따라서, 두타스테라이드에 대한 용해도를 2가지 방법으로 동시에 이룰 수 있어 적은 양의 가용화제(계면활성제 및 오일) 사용을 가능하게 한다. 즉, 두타스테라이드는 가용화제 의해 용해도가 개선됨과 동시에 나노다공체 포어의 내부에 가용화제와 함께 나노 크기로 존재하고 있어 나노입자크기에 의한 표면적 증가에 의한 용해도 개선효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 나노 가용화 다공체에 있어서, 상기 두타스테라이드는 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amounts)로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 나노 가용화 다공체를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물로 제제화할 경우, 단위 정제당 두타스테라이드가 0.2 mg 내지 1 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 1 mg이 얻어지도록, 나노 가용화 다공체에 함유되는 두타스테라이드의 양을 조절할 수 있다.
본 발명의 나노 가용화 다공체에 있어서, 상기 계면활성제 및 오일은 두타스테라이드를 충분히 가용화시킴으로써 나노다공체 포어로의 효과적인 봉입을 가능하게 할 것이 요구된다. 따라서, 두타스테라이드에 대한 용해도가 바람직하게는 1 mg/mL 이상, 더욱 바람직하게는 2 mg/mL 이상인 가용화제(즉, 계면활성제 및 오일)가 사용될 수 있다. 두타스테라이드에 대한 용해도가 낮은 가용화제는 두타스테라이드의 충분한 가용화 효과를 거두기 위해 상대적으로 많은 양이 사용되어야 한다. 따라서, 용해도가 1mg/mL 미만인 물질의 경우에는, 충분한 가용화 효과를 나타내기 위한 필요로 하는 가용화제의 사용량이 많아지고 이로 인하여 가용화물을 봉입하기 위한 다공체의 양이 증가하고, 정제 1정당 함유해야 하는 나노다공체의 양이 증가하여 정제의 크기가 커질 수 있다. 두타스테라이드에 대한 용해도가 1 mg/g 이상인 가용화제서, 계면활성제의 예는 D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트('비타민 E TPGS(Vitamin E TPGS)'로도 지칭된다), 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer, PCL-PVAc-PEG)[예를 들어, 솔루플러스(SoluplusTM) 등], 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglycerides)[예를 들어, 라브라솔(LabrasolTM) 등)], 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 오일의 예는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트(glyceryl caprylate/caprate)[예를 들어, 카프뮬(CapmulTM), Abitec 등], 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 나노 가용화 다공체에 있어서, 상기 계면활성제는 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 존재할 수 있으며, 상기 오일은 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 나노 가용화 다공체에 있어서, 상기 나노다공체는 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위, 바람직하게는 15 내지 60 중량부의 범위, 더욱 바람직하게는 20 내지 35 중량부의 범위, 가장 바람직하게는 약 30 중량부의 범위로 존재할 수 있다. 두타스테라이드 대비 나노다공체의 비율이 너무 낮은 경우에는 두타스테라이드의 봉입효율이 너무 낮아 가용화된 약물이 나노다공체의 표면에 흡착되어, 정제 형태로의 제제화시에 스티킹 등의 타정 장애를 발생시킬 우려가 있다. 또한, 나노다공체가 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 100 중량부를 초과할 경우에는 정제 형태로의 제제화시에 정제의 크기가 너무 커질 수 있다.
상기 나노다공체는 100 nm 이하, 바람직하게는 2 ∼ 100 nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함할 수 있다. 즉, 상기 나노다공체는 입자의 크기는 상관없이 포어(내부의 나노 포어) 직경이 100 nm 이하인 물질이 본 발명에 적합하게 사용될 있으며, 포어 직경이 100 nm를 초과할 경우, 봉입된 약물이 다시 새어나올 수 있어 흡착물과 동일한 문제점을 야기할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 나노다공체의 재질은 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카 겔, 또는 실리카일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 나노다공체가 마그네슘 알루미늄 실리케이트 재질일 경우, 예를 들어, 뉴실린TM US2(NeusilinTM US2, 후지케미칼)이 바람직하게 사용될 수 있다. 뉴실린TM US2는 120um ∼ 240um의 평균입자경을 가지며, 12nm ∼ 19nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함한다. 나노다공체가 실리카 겔 재질일 경우, 예를 들어, 파텍TM SLC500(ParteckTM SLC500, 머크) 및/또는 실로이드TM 244FP(SyloidTM 244FP, Grace)가 바람직하게 사용될 수 있다. 파텍TM SLC500은 약 20um의 평균입자경을 가지며, 약 6nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함한다. 실로이드TM 244FP는 약 260um의 평균입자경을 가지며, 약 18nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함한다. 나노다공체가 실리카 재질일 경우, 예를 들어, 에어로펄TM 300(AeroperlTM 300, 에보닉)이 바람직하게 사용될 수 있다. 에어로펄TM 300은 약 44um의 평균입자경을 가지며, 약 37nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함한다. 동일한 실리카 재질의 물질이라도 내부에 나노포어가 없는 물질인 Aerosil 200, Aerosil 300, Aerosil R972 등은 본 발명에 사용될 수 없다.
본 발명은 또한 (a) (i) 두타스테라이드; (ii) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제; 및 (iii) 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일의 혼합물을 휘발성 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계; (b) 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체에 단계(a)에서 얻어진 용액을 첨가하는 단계; 및 (c) 단계(b)에서 얻어진 혼합물을 건조하여 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 나노 가용화 다공체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 두타스테라이드, 계면활성제, 오일, 및 나노다공체는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 휘발성 용매는 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 상기 휘발성 용매의 사용량은 단계(a)에서 얻어지는 용액이 약 100 cps 이하가 얻어지도록 조절될 수 있다. 또한, 단계(b)의 상기 첨가는 소량씩 점적함으로써 수행될 수 있다. 즉, 상기 첨가는 상기 나노다공체 100 g에 대하여 100 ml/min 이하의 속도, 바람직하게는 1 내지 30 ml/min의 속도로 수행될 수 있다. 필요할 경우, 상기 첨가는 시린지 펌프나 정량 펌프를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 단계(c)의 상기 건조는 감압건조, 열풍건조 등의 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 나노 가용화 다공체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 나노 가용화 다공체는, 약학 조성물 총 중량에 대하여, 10 내지 60 중량%의 범위로 존재할 수 있으며, 단위정제의 중량은 100 ∼ 200 mg의 범위일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 얻어지는 정제 형태의 약학 조성물은 환자, 특히 고령환자의 복약순응도를 효과적으로 개선할 수 있다.
본 발명에 따른 정제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 희석제(혹은 부형제), 붕해제, 결합제, 항산화제, 활택제 등을 포함한다. 상기 희석제의 예는 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 호화 전분, 무수 유당 및 유당 수화물, 만니톨, 이소말트, 덱스트로스, 포도당, 설탕, 솔비톨, 포르말린, 카세인, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 키틴, 키토산, 중합된 한천, 아크릴아마이드, 가교 카복시메틸 구아 및 변성 타피오카 전분, 알긴산 또는 알긴산염, 폴라크릴린 칼륨, 전분, 카복시메틸 전분, 젤란 검 등을 포함한다. 상기 붕해제의 예는 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 소디움, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소디움 등을 포함한다. 상기 결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 코포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등을 포함한다. 상기 활택제의 예는 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화 식물유, 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜 4000, 폴리에칠렌글리콜 6000, 유동파라핀, 수소첨가 대두유, 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골, 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜 지방산 에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨 등을 포함한다. 또한, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 소디움 설파이트, 아스코르빈산 등과 같은 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 정제 형태의 약학 조성물은, 상기 나노 가용화 다공체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여, 예를 들어 직접 타정법 또는 건식 과립 타정법에 따라 제조될 수 있다. 직접 타정법을 사용할 경우, 상기한 나노 가용화 다공체를 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 항산화제, 또는 활택제 등과 혼합하고 일정크기 압축하여 정제를 제조할 수 있다. 또한, 건식 과립 타정법을 사용할 경우, 상기한 나노 가용화 다공체를 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 희석제, 항산화제, 붕해제, 결합제, 또는 활택제 등과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 건식과립기(예로, 롤러컴팩트)에서 압착하여 과립화한 다음, 일정 크기로 사과하고, 붕해제 또는 활택제 등과 혼합한 다음, 압축하여 정제를 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1.
250ml 비이커에 무수 에탄올 60mL를 넣고, 두타스테라이드 2g, 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트(카프뮬(CapmulTM)) 20g, 비타민 E TPGS 20g을 넣고, 교반하여 용해하여 두타스테라이드-함유 용액을 얻었다. 마그네슘 알루미늄 실리케이트 나노다공체(NeusilinTM US2) 60g을 1,000ml 비커에 담고 미케니컬 교반기로 교반하면서, 시린지 펌프를 이용하여 상기 두타스테라이드-함유 용액을 2 ml/min의 속도로 점적하였다. 얻어진 혼합물을 열풍건조기에서 60℃에서 L.O.D (90℃, 15분)가 1.5% 이하가 되도록 건조하여 나노 가용화 다공체를 제조하였다.
실시예 2 내지 8
하기 표 1에 따른 성분 및 함량으로 나노 가용화 다공체를 제조하였다. 즉, 100ml 비커에 무수 에탄올 30mL를 넣고, 두타스테라이드, 계면활성제, 및 오일을 넣고, 교반하여 용해하여 두타스테라이드-함유 용액을 얻었다. 마그네슘 알루미늄 실리케이트 나노다공체(NeusilinTM US2)을 500ml 비커에 담고 미케니컬 교반기로 교반하면서, 시린지 펌프를 이용하여 상기 두타스테라이드-함유 용액을 3 ml/min의 속도로 점적하였다. 얻어진 혼합물을 열풍건조기에서 70℃에서 L.O.D (90℃, 15분)가 1.5% 이하가 되도록 건조하여 나노 가용화 다공체를 제조하였다.
실시예
2 3 4 5 6 7 8
두타스테라이드 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g
솔루프러스(SoluplusTM) 5g 20g
라브라솔(LabrasolTM) 5g
비타민 E TPGS 20g 1g 20g 40g
글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트 10g 20g
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 10g 20g 5g 60g 50g
마그네슘 알루미늄 실리케이트(NeusilinTM US2) 30g 30g 30g 30g 30g 60g 60g
실시예 9 내지 15
하기 표 2에 따른 성분 및 함량으로 나노 가용화 다공체를 제조하였다. 즉, 100ml 비커에 무수 에탄올 25mL를 넣고, 두타스테라이드, 계면활성제, 및 오일을 넣고, 교반하여 용해하여 두타스테라이드-함유 용액을 얻었다. 실리카겔 나노다공체(ParteckTM SLC500)을 500ml 비커에 담고 미케니컬 교반기로 교반하면서, 시린지 펌프를 이용하여 상기 두타스테라이드-함유 용액을 2 ml/min의 속도로 점적하였다. 얻어진 혼합물을 감압건조기에서 50℃에서 L.O.D (90℃, 15분)가 1.5% 이하가 되도록 건조하여 나노 가용화 다공체를 제조하였다.
실시예
9 10 11 12 13 14 15
두타스테라이드 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g
솔루프러스(SoluplusTM) 10g 20g
라브라솔(LabrasolTM) 10g
비타민 E TPGS 10g 20g 20g
글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트 10g 10g 20g 20g
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 10g 20g
ParteckTM SLC500 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g
실시예 16 내지 22
하기 표 3에 따른 성분 및 함량으로 나노 가용화 다공체를 제조하였다. 즉, 100ml 비커에 무수 에탄올 25mL를 넣고, 두타스테라이드, 계면활성제, 및 오일을 넣고, 교반하여 용해하여 두타스테라이드-함유 용액을 얻었다. 실리카겔 나노다공체(SyloidTM 244FP)을 500ml 비커에 담고 미케니컬 교반기로 교반하면서, 시린지 펌프를 이용하여 상기 두타스테라이드-함유 용액을 5 ml/min의 속도로 점적하였다. 얻어진 혼합물을 열풍건조기에서 70℃에서 L.O.D (90℃, 15분)가 1.5% 이하가 되도록 건조하여 나노 가용화 다공체를 제조하였다.
실시예
16 17 18 19 20 21 22
두타스테라이드 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g
솔루프러스(SoluplusTM) 10g 20g
라브라솔(LabrasolTM) 10g
비타민 E TPGS 10g 20g 40g
글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트 10g 10g 20g 30g
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 10g 20g
SyloidTM 244FP 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g
실시예 23 내지 29
하기 표 4에 따른 성분 및 함량으로 나노 가용화 다공체를 제조하였다. 즉, 100ml 비커에 무수 에탄올 25mL를 넣고, 두타스테라이드, 계면활성제, 및 오일을 넣고, 교반하여 용해하여 두타스테라이드-함유 용액을 얻었다. 실리카 나노다공체(AeroperlTM 300)을 500ml 비커에 담고 미케니컬 교반기로 교반하면서, 시린지 펌프를 이용하여 상기 두타스테라이드-함유 용액을 5 ml/min의 속도로 점적하였다. 얻어진 혼합물을 감압건조기에서 50℃에서 L.O.D (90℃, 15분)가 1.5% 이하가 되도록 건조하여 나노 가용화 다공체를 제조하였다.
실시예
23 24 25 26 27 28 29
두타스테라이드 1g 1g 1g 1g 1g 1g 1g
솔루프러스(SoluplusTM) 10g 20g
라브라솔(LabrasolTM) 10g
비타민 E TPGS 10g 20g 30g
글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트 10g 10g 20g 20g 30g
프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 10g 20g
AeroperlTM 300 30g 30g 30g 30g 30g 30g 30g
실시예 30
실시예 1에서 제조한 나노 가용화 다공체 102g을 폴리에틸렌 백(PE bag)에 넣은 후, 크로스카멜로오스 소디움 20g, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(LHPC LH11) 102g, 미결정 셀룰로오스 80g, 및 분무 만니톨(Pearlitol SD) 120g을 넣고, 약 60 rpm의 속도로 5분간 혼합하였다. 여기에 40 메쉬로 사과한 스테아릴 푸마르산 나트륨 6g을 넣고 약 60 rpm의 속도로 3분간 혼합하였다. 혼합물을 1정당 총 중량이 107.5mg, 경도 4~8 kp가 되도록 타정하여 정제(총 4000정)를 제조하였다.
실시예 31 내지 34
하기 표 5의 성분 및 함량으로 나노 가용화 다공체를 제조하였다. 즉, 나노 가용화 다공체를 폴리에틸렌 백(PE bag)에 넣은 후, 크로스카멜로오스 소디움, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(LHPC LH11), 미결정 셀룰로오스, 및 분무 만니톨(Pearlitol SD)을 넣고, 약 60 rpm의 속도로 5분간 혼합하였다. 여기에 40 메쉬로 사과한 스테아릴 푸마르산 나트륨을 넣고 약 60 rpm의 속도로 3분간 혼합하였다. 혼합물을 표 5에 나타낸 1정당 총 중량에 해당량으로, 경도 4~8 kp가 되도록 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 31 실시예 32 실시예 33 실시예 34
실시예 4 142g
실시예 13 142g
실시예 19 142g
실시예 23 102g
크로스카멜로오스 소디움 20g 20g 20g 10g
저치환 히드록시프로필셀룰로오스(LHPC LH11) 102g 62g 102g
미결정 셀룰로오스 80g 80g 80g 60g
분무 만니톨 20g 20g 20g
스테아릴 푸마르산 나트륨 6g 6g 6g 6g
제조단위 2,000정 2,000정 2,000정 2,000정
1정당 총중량 185mg 155mg 134mg 150mg
시험예 1.
실시예 30에서 제조된 정제 및 시판제제인 아보다트(AbodartTM)에 대한 비교용출시험을 실시하였다. 용출 시험 조건은 다음과 같다: 패들 회전속도 5 rpm, 온도 37.0±0.5 ℃, 용출매 0.15% SLS(소듐 라우릴 설페이트)를 함유한 pH 1.2액 900 ml. 상기 용출 시험 조건에서 용출시험을 수행하면서, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분에 샘플을 각각 5 ml씩 채취하여, 두타스테라이드의 양을 하기 조건하에서 HPLC로 분석하였다.
<HPLC 조건>
컬럼: Zobax phenyl-SB (150x4.6mm, 5㎛)
이동상: 아세토니트릴:정제수의 혼합액 = 70:30 (v/v)
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 210nm)
컬럼온도: 40℃
유속: 1.2 mL/min
주입량: 100 μL
상기와 같이 비교용출시험을 수행한 결과는 도 2와 같다. 도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 정제는 개선된 용출률을 나타낸다.

Claims (18)

  1. (i) 두타스테라이드; (ii) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제; 및 (iii) 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일의 혼합물이, 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체의 포어에 봉입되어 형성된 나노 가용화 다공체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노 가용화 다공체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 오일이 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노 가용화 다공체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 나노다공체가 2 ∼ 100 nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노 가용화 다공체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 나노다공체가 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 나노 가용화 다공체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 나노다공체의 재질이 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카 겔, 또는 실리카인 것을 특징으로 하는 나노 가용화 다공체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 나노 가용화 다공체 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 정제 형태의 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 나노 가용화 다공체가, 약학 조성물 총 중량에 대하여, 10 내지 60 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 단위정제의 중량이 100 ∼ 200 mg의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. (a) (i) 두타스테라이드; (ii) D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 및 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제; 및 (iii) 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 및 글리세릴 모노카프릴레이트/카프레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일의 혼합물을 휘발성 용매에 용해시켜 용액을 얻는 단계;
    (b) 100 nm 이하의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 나노다공체에 단계(a)에서 얻어진 용액을 첨가하는 단계; 및
    (c) 단계(b)에서 얻어진 혼합물을 건조하여 용매를 제거하는 단계
    를 포함하는, 나노 가용화 다공체의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 휘발성 용매가 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 첨가가 상기 나노다공체 100 g에 대하여 100 ml/min 이하의 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 첨가가 상기 나노다공체 100 g에 대하여 1 내지 30 ml/min의 속도로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 40 중량부의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일이 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 5 내지 60 중량부의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노다공체가 2 ∼ 100 nm의 직경을 갖는 복수의 포어를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노다공체가 두타스테라이드 1 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노다공체의 재질이 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카 겔, 또는 실리카인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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